Anastrozole 1mg filmtabletta
Farmakoterápiás csoport: enzimgátlók, ATC kód: L02b G03
hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások
az Anastrozol hatékony és erősen szelektív nem szteroid aromatáz inhibitor. A posztmenopauzális nőknél az ösztradiolt elsősorban az androsztenedion ösztronná történő átalakításából állítják elő a perifériás szövetekben az aromatáz enzimkomplexen keresztül. Az ösztront ezt követően ösztradiolná alakítják át., Kimutatták, hogy a keringő ösztradiolszint csökkentése kedvező hatást gyakorol az emlőrákos nőkre. Posztmenopauzás nőknél az anasztrozol 1 mg-os napi adagban 80% – nál nagyobb ösztradiol-szuppressziót eredményezett egy nagyon érzékeny vizsgálat alkalmazásával.
az Anastrozol nem rendelkezik progesztogén, androgén vagy ösztrogén aktivitással.
Napi adag Anasztrozol legfeljebb 10 mg, nem kell semmilyen hatással kortizol vagy aldoszteron váladék, mért előtt vagy után standard adrenocorticotrophic hormon (ACTH) kihívás vizsgálat. Ezért nincs szükség kortikoid kiegészítőkre.,
a Klinikai hatékonyság, valamint a biztonsági
Előrehaladott emlőrák
Első vonalbeli terápia a posztmenopauzában lévő nők előrehaladott emlőrákban,
Két kettős-vak, kontrollált klinikai vizsgálatok hasonló design (Tanulmány 1033IL/0030 Tanulni 1033IL/0027) voltak végzett, hogy felmérje a hatékonysági Anasztrozol képest tamoxifen, mint első vonalbeli terápia a hormon-receptor-pozitív vagy hormon-receptor-ismeretlen lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban szenvedő, posztmenopauzában lévő nők., Összesen 1021 beteget randomizáltak, akik naponta egyszer 1 mg anasztrozolt vagy naponta egyszer 20 mg tamoxifent kaptak. Mindkét vizsgálat elsődleges végpontjai a tumor progressziójáig eltelt idő, az objektív tumor válaszarány és a biztonságosság voltak.
az elsődleges végpontok, Tanulmány 1033IL/0030 azt mutatta, hogy az Anasztrozol volt statisztikailag jelentős előnyt tamoxifen az idő, hogy a tumor progresszió (kockázati arány (HR) 1.42, 95% – os Konfidencia-Intervallum (CI) , a Medián progresszióig eltelt idő 11.1 pedig 5.6 hónap Anasztrozol s tamoxifen, illetve p=0.,006); az objektív tumorválasz aránya hasonló volt az anasztrozol és a tamoxifen esetében. Az 1033il/0027 vizsgálat kimutatta, hogy az anasztrozol és a tamoxifen hasonló objektív tumorválasz-arányokkal és a tumor progressziójáig eltelt idővel rendelkezett. A másodlagos végpontok eredményei támogatták az elsődleges hatásossági végpontok eredményeit. Túl kevés haláleset történt mindkét vizsgálat kezelési csoportjaiban ahhoz, hogy következtetéseket lehessen levonni az általános túlélési különbségekről.,
Második vonalbeli terápia a posztmenopauzában lévő nők előrehaladott emlőrákban,
Anasztrozol vizsgálták a két kontrollált klinikai vizsgálatokban (Tanulmány 0004 Tanulni 0005) a posztmenopauzában lévő nők előrehaladott emlőrákban, aki a betegség progresszióját következő tamoxifen kezelés vagy speciális vagy korai emlőrák. Összesen 764 beteget randomizáltak napi egyszeri 1 mg vagy 10 mg anasztrozol vagy 40 mg megestrol-acetát napi négy alkalommal történő adagolására. A progresszióig eltelt idő és az objektív válaszarányok voltak az elsődleges hatásossági változók., Kiszámították az elhúzódó (több mint 24 hetes) stabil betegség, a progresszió és a túlélés arányát is. Mindkét vizsgálatban nem volt szignifikáns különbség a kezelési karok között a hatásossági paraméterek bármelyikével kapcsolatban.
Adjuváns kezelés korai invazív emlőrák a hormon-receptor-pozitív betegek
A nagy, fázis III vizsgálat során a 9,366 posztmenopauzában lévő nők működőképes mellrák kezelt 5 évig (lásd alább), Anasztrozol kimutatták, hogy a statisztikailag szignifikánsan nagyobb tamoxifen a betegség-mentes túlélés., A prospektíven meghatározott hormonreceptor-pozitív populációban az Anastrozol és a tamoxifen javára a betegségmentes túlélés tekintetében nagyobb mértékű előny volt megfigyelhető.
3. Táblázat az ATAC végpont összefoglaló: az 5 éves kezelés befejezése elemzés
a Betegség-mentes túlélés tartalmazza az összes ismétlődés események határozzák meg, mint az első esemény a helyi-regionális megismétlődik, ellenoldali új mellrák, távoli kiújulás vagy halál (bármilyen okból).
b a távoli betegségmentes túlélés a távoli kiújulás vagy halál első előfordulása (bármilyen okból).,
a kiújulásig eltelt idő a loko-regionális kiújulás, az új mellrák, a távoli kiújulás vagy a mellrák okozta halál első előfordulása.
d a távoli ismétlődésig eltelt idő a mellrák okozta távoli kiújulás vagy halál első előfordulása.
az elhunyt betegek e száma ( % ).
az Anastrozol és a tamoxifen kombinációja nem mutatott semmilyen hatásossági előnyt a tamoxifennel összehasonlítva minden betegnél, valamint a hormonreceptor-pozitív populációban. Ez a kezelési kar megszűnt a vizsgálatból.,
a medián 10 éves követés során az anasztrozol tamoxifenhez viszonyított kezelési hatásainak hosszú távú összehasonlításáról kimutatták, hogy összhangban van a korábbi elemzésekkel.,
Adjuváns kezelés korai invazív emlőrák a hormon-receptor-pozitív betegek kezelt adjuváns tamoxifen
A fázis III vizsgálatban (Osztrák Mell, Colorectalis Rák tanulócsoport 8) végzett 2,579 posztmenopauzában lévő nők hormon receptor-pozitív, korai emlőrákban, aki megkapta a műtét vagy a sugárkezelés nélkül nincs kemoterápia (lásd alább), váltás Anasztrozol 2 év után adjuváns tamoxifen kezelés statisztikailag jobb volt, mint a betegség-mentes túlélés, ha összehasonlítjuk a többi a tamoxifen, miután medián utánkövetési 24 hónap.,
4. táblázat ABCG 8 vizsgálati végpont és az eredmények összefoglalása
két további hasonló vizsgálat (GABG/ARNO 95 és ITA), amelyek közül az egyikben a betegek műtétet és kemoterápiát kaptak, valamint az ABCSG 8 és a GABG/ARNO 95 kombinált analízise támogatta ezeket az eredményeket.
ebben a 3 vizsgálatban az Anastrozol biztonságossági profilja összhangban volt a hormonreceptor-pozitív korai emlőrákban szenvedő posztmenopauzás nőknél megállapított ismert biztonságossági profillal.,
csont ásványianyag-sűrűség (BMD)
a III/IV fázisú vizsgálatban (anasztrozol és biszfoszfonát-risedronát vizsgálata) 234, hormonreceptor-pozitív korai emlőrákban szenvedő, anasztrozol napi 1 mg-os kezelésére tervezett posztmenopauzális nőt rétegeztek alacsony, közepes és magas kockázatú csoportokba a törékenység meglévő kockázatának megfelelően. Az elsődleges hatékonysági paraméter az ágyéki gerinc csontsűrűségének elemzése volt DEXA szkenneléssel. Minden beteg D-vitaminnal és kalciummal kezelt., A betegek az alacsony kockázati csoportba kapott Anasztrozol egyedül (N=42), a közepes csoportba randomizálták Anasztrozol plusz risedronate 35 mg hetente egyszer (N=77) vagy Anastrozole plusz placebo (N=77), azok pedig, akik a magas kockázati csoportba kapott Anasztrozol plusz risedronate 35 mg hetente egyszer (N=38). Az elsődleges végpont a lumbális gerinc csontsűrűségének a kiindulási értékhez viszonyított változása volt a 12.hónapban.,
A 12 hónapos fő elemzés kimutatta, hogy a betegek már a közepes vagy magas a kockázata annak, törékeny törés nem mutatott csökken a csont tömege sűrűség (értékelte ágyéki gerinc csontsűrűség segítségével DEXA szkennelés), amikor sikerült használatával Anasztrozol 1 mg/nap kombinálva risedronate 35 mg hetente egyszer. Ezen túlmenően a BMD statisztikailag nem szignifikáns csökkenését figyelték meg az 1 mg/nap Anasztrozollal kezelt, alacsony kockázatú csoportban. Ezeket a megállapításokat tükrözték a kiindulási értékhez viszonyított változás másodlagos hatásossági változójában, a teljes csípő BMD-ben 12 hónap alatt.,
Ez a vizsgálat bizonyítékot szolgáltat arra vonatkozóan, hogy a biszfoszfonátok alkalmazása megfontolandó lehet az Anasztrozollal kezelendő korai emlőrákban szenvedő posztmenopauzás nők csontos ásványvesztésének kezelésében.
gyermekpopuláció
az Anastrozol nem javallt gyermekek és serdülők számára. A hatásosságot nem igazolták a vizsgált gyermekpopulációkban (lásd alább). A kezelt gyermekek száma túlságosan korlátozott volt ahhoz, hogy megbízható következtetéseket lehessen levonni a biztonságról., Nem állnak rendelkezésre adatok az Anastrozol-kezelés lehetséges hosszú távú hatásairól gyermekeknél és serdülőknél (Lásd még 5.3 pont).
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekpopuláció egy vagy több alcsoportjában, a növekedési hormon hiány (GHD), a testotoxicosis, a gynaecomastia és a McCune-Albright szindróma miatt lemondott az Anastrozol vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségéről (lásd 4.2 pont).,
rövid termet növekedési hormonhiány miatt
egy randomizált, kettős-vak, multicentrikus vizsgálatban 52 pubertás fiút (11-16 éves kor között) vizsgáltak GHD-vel, akiket 12-36 hónapig kezeltek napi 1 mg Anastrozollal vagy placebóval növekedési hormonnal kombinálva. Az anasztrozolban csak 14 beteg fejezte be a 36 hónapot.
nem figyeltek meg statisztikailag szignifikáns különbséget a placebóhoz képest az előre jelzett felnőttkori magasság, magasság, magasság SDS (szórási pontszám) és magasságsebesség növekedési paraméterei tekintetében. Végső magasság adatok nem álltak rendelkezésre., Míg a gyermekek száma kezelt túl korlátozott, hogy dolgozzon bármilyen megbízható következtetéseket biztonsági, ott volt egy nagyobb törés mértéke a tendencia, hogy csökken a csontsűrűség az anastrozole-csoportban, míg a placebo-csoportban.
Testotoxicosis
egy nyílt, Nem összehasonlító, multicentrikus vizsgálatban 14, családias, koraérett pubertáskorú (2-9 éves) férfit vizsgáltak, más néven testotoxikózist, akiket Anastrozol és bikalutamid kombinációval kezeltek. Az elsődleges cél az volt, hogy értékeljük ennek a kombinációs kezelésnek a hatásosságát és biztonságosságát 12 hónap alatt., A 14 bevont beteg közül tizenhárom 12 hónapos kombinált kezelést végzett (egy beteget elvesztettek a követés miatt). A növekedési ütem 12 hónapos kezelés után nem volt szignifikáns különbség a növekedési ütem tekintetében a vizsgálatba való belépést megelőző 6 hónapban.
Gynaecomastia tanulmányok
a Tárgyalás 0006 volt egy randomizált, kettős-vak, multicentrikus tanulmány 82 pubertás fiúk (éves 11-18 év között) a gynaecomastia nagyobb, mint 12 hónap időtartamú kezelt Anasztrozol 1 mg/nap vagy placebo napi maximum 6 hónap., Nem figyeltek meg szignifikáns különbséget azon betegek számában, akiknél a teljes melltérfogat 50% – kal vagy annál nagyobb mértékben csökkent 6 hónapos kezelés után az Anastrozol 1 mg-mal kezelt csoport és a placebo csoport között.
A 0001-es vizsgálat nyílt, többadagos, napi 1 mg Anastrozol farmakokinetikai vizsgálat volt 36, 12 hónapnál rövidebb gynaecomastia-val rendelkező pubertás fiúban., A másodlagos célok értékelése a betegek aránya csökkentése a kiindulási értékhez képest a számított mennyisége gynaecomastia mindkét mellét kombinált legalább 50% között napi 1, majd 6 hónap után a tanulmány kezelés, valamint a beteg állóképesség érdekében. A teljes melltérfogat legalább 50% – os csökkenését a fiúk 56% – ánál (20/36) figyelték meg 6 hónap elteltével.
A McCune-Albright-szindróma vizsgálata
A 0046-os vizsgálat egy nemzetközi, multicentrikus, nyílt, feltáró vizsgálat volt az Anastrozolról 28 (2- ≤ 10 éves) lánynál, McCune-Albright-szindrómával (MAS)., Az elsődleges cél az volt, hogy értékeljék az 1 mg/nap Anastrozol biztonságosságát és hatásosságát MAS-ban szenvedő betegeknél. A vizsgálati kezelés hatékonysága azon betegek arányán alapult, akik megfelelnek a hüvelyi vérzésre, a csont életkorára és a növekedési sebességre vonatkozó meghatározott kritériumoknak. Nem figyeltek meg statisztikailag szignifikáns változást a hüvelyi vérzéses napok gyakoriságában a kezelés során. Nem volt klinikailag jelentős változás a Tanner staging-ban, az átlagos petefészek térfogatban vagy az átlagos méh térfogatban., A kezelés során nem figyeltek meg statisztikailag szignifikáns változást a csontkor emelkedésének arányában a kiindulási értékhez képest. Növekedési sebesség (cm/év) szignifikánsan csökkent (p<0.05) a kezelés előtti keresztül hónap 0 hónap 12, illetve a kezelés előtti, a második 6 hónapban (hónap 7 hónap 12).