antibiotikumok: az őskortól a mai napig
absztrakt
Az antimikrobiális szereket több ezer éve használják különböző formátumokban. Ebben a cikkben nyomon követem, hogyan költöztünk a környezetben rendelkezésre álló szerek zseniális felhasználásától a kémiailag megtervezett ágensekig.,
Bevezetés
a széles körben elérhető antibiotikumok korában nevelkedett generációban könnyű feltételezni, hogy a bevezetésük előtti napokban bárki, akinek fertőzése volt, végül megadta magát a hatásainak.
Ez nyilvánvalóan nem így van, mivel a veleszületett immunválasz hatékonyságának köszönhetően mindig is túlélték a leghalálosabb fertőzéseket, például a bubópestist, a diftériát és a TB-t. Igazságos azonban azt mondani, hogy a halálozási arány egyszer sokkal magasabb volt, mint ma.,
Ancient history
jó történelmi bizonyíték van arra is, hogy az ősi civilizációk számos természetesen rendelkezésre álló fertőzést alkalmaztak, például gyógynövényeket, mézet, sőt állati ürüléket is.1 az egyik sikeresebb kezelés a penészes kenyér helyi alkalmazása volt, számos utalással az ókori Egyiptom, Kína, Szerbia, Görögország és Róma jótékony hatásaira. Ez a téma a javára formák folytatódott az évek során, hivatkozásokkal John Parkinson (1567-1640) (ábra 1) könyvében Theatrum Botanicum, megjelent 1640.
John Parkinson (1567-1650). Az első személy, aki dokumentálja a penészgombák használatát a fertőzések kezelésére.
John Parkinson (1567-1650). Az első személy, aki dokumentálja a penészgombák használatát a fertőzések kezelésére.
még néhány modern antibiotikum is rendelkezésre állhatott az ókorban. Tetraciklinek nyomait fedezték fel Núbiában és Egyiptom római megszállása alatt feltárt emberi csontvázakban.2 a tetraciklin eredete rejtély marad.,
Reneszánsz, majd a felvilágosodás
A discovery kis élőlény vagy ‘kerekesférgek’ által Antonie van Leeuwenhoek3 (1632-1723) 1676-ban—mikroszkóp alatt ő tervezte—kezdte a tanulmány a bakteriológia, miután ő közölte a megállapítások 1665-ben Robert Hooke (1635-1703), alapító tagja a Royal Society. Az 1800-as évek végén Robert Koch (1843-1910) és Louis Pasteur (1822-1895) a mesterséges közegeken és állatokon történő szaporítás révén képesek voltak kapcsolatot teremteni az egyes baktériumfajok és betegségek között.,
a gonorrhoea és a syphilis4 terjedése további kísérletezést váltott ki a lehetséges kezelésekkel, különösen a felső osztályok körében. A nehézfémeket, mint például az arzént, bizmutot és higanyt mind kipróbálták; ezeket rendszeresen vagy helyileg, speciálisan tervezett fecskendők segítségével adták be. Bár a tünetek javultak, az alkalmazás és a mellékhatások gyakran rosszabbnak bizonyultak, mint a betegség.
A modern kor hajnala
valószínűleg a Pyocianáz volt az első antibiotikum, amelyet humán fertőzések kezelésére alkalmaztak., Rudolf Emmerich (1856-1914) és Oscar Löw (1844-1941) felfedezték, hogy a sérült betegektől izolált zöld baktériumok” gátolják más mikrobák növekedését”.5 tételekben növesztették a szervezetet (Pseudomonas aeruginosa), és vegyes sikerrel alkalmazták a felülúszót gyógyszerként.
csak Paul Ehrlich (1854-1915) (2.ábra) kezdett dolgozni a festékek antibakteriális hatásain, hogy az antimikrobiális kemoterápia modern kora valóban megkezdődött., Ehrlich korai érdeke volt a fejlődő foltok szövettani vizsgálata szövetek, különösen az alapja a Ziehl-Neelson folt TB és a Gram folt. Megjegyezte, hogy egyes foltok mérgezőek voltak a baktériumok számára, és elkezdték keresni a német folklór “mágikus golyóját” (eredetileg a vérfarkasok megölésére tervezték).6 Salvarsan, az Ehrlich és csapata által 1909-ben felfedezett arzén alapú vegyi anyag hatékonynak bizonyult a szifilisz kezelésében, és valószínűleg az első igazán modern antimikrobiális szer volt, bár nem volt antibiotikum a szó szigorú értelmében.,
Paul Ehrlich (1854-1915). Az antimikrobiális kemoterápia apja.
Paul Ehrlich (1854-1915). Az antimikrobiális kemoterápia apja.
Ehrlich nem korlátozódott a vegyi anyagokra. Nagyon érdekelte az immunológia is, dolgozott Robert Koch (1843-1910) és Emil von Behring (1854-1917) a diftéria antitoxin javítása érdekében. Az antitoxinok ezután az antibakteriális terápia alapjává váltak., William Osler (1849-1919) leírta az “anti-streptococcus szérum” alkalmazását endocarditis kezelésére, amelynek során a vérkultúrákból izolált baktériumokat lovakba injektálták, majd a lószérumot a betegeknek adták.7
Penicillin
mindenki ismeri azt a történetet, hogy Alexander Fleming (1881-1955) felfedezte a penicillint 1928,8-ban, de mások valószínűleg ott voltak előtte. 1870-ben Sir John Scott Burdon-Sanderson (1828-1905) leírta, hogy a penészben lévő tenyészfolyadék hogyan gátolja a baktériumok növekedését., A következő évben Joseph Lister (1827-1912) kísérletezett a “Penicillium glaucium” – val (sic), bizonyítva, hogy antibakteriális hatása van az emberi szövetekre, 1875-ben Dr. John Tyndall (1820-1893) bemutatta kísérleteit a Penicillium notatummal a Királyi Társaságnak. Végül 1897-ben Ernest Duchesne (1874-1912) megfigyelte az Arab stabil fiúkat, akik nyeregfekélyeket kezeltek a nyergükön szaporított penészekkel. Ezt a Penicillium notatum néven megerősített Penicillium Penicillium Penicillium Penicillium nevű penészt szedte, és tengerimalacokban sikeresen kezelte az indukált tífuszt.,3
Fleming rájött, hogy nagy potenciál van a penicillinben, de jelentős kihívások voltak abban, hogy a laboratóriumban bizonyítható gyógyszert széles körben elérhetővé lehessen tenni. Több éven keresztül próbálta felkelteni a vegyészek érdeklődését, de végül 1940-ben feladta, hogy más érdekeket folytasson. Szerencsére Howard Florey (1898-1968), farmakológus és patológus, valamint Ernst Chain (1906-1979), Oxfordban dolgozó biokémikus ugyanabban az évben kiadott egy tanulmányt, amely egy tisztítási technikát ír le., Ez az áttörés végül ahhoz vezetett, hogy a penicillin korlátozott használatra elérhetővé vált 1945.9-ben, kétségtelenül életmentő, a penicillinnek még mindig problémái voltak. Nagyon rövid volt a t1 / 2 és gyenge a biohasznosulása, ami ma is fennáll.
miközben Fleming a penicillint próbálta megtisztítani, Németországban a Bayer tudósai az Ehrlich-féle ólmot követték,és a festékek antibakteriális hatásait vizsgálták. A szulfanilamidot 1908-ban szintetizálták, és festékkel való kombinálásával 1931-ben Prontosilt állítottak elő; ez a kombináció hatékonynak bizonyult az egerek streptococcus fertőzéseinek kezelésében., 1933-ban a staphylococcus szeptikémiában haldokló fiú csodálatos sikerrel kapta a gyógyszert. 1935-ben a kutatók rájöttek, hogy a festékkomponens felesleges, mivel a Prontosil szulfanilamiddá metabolizálódott,így megkezdődött a szulfonamid10 korszak. A szulfonamidok állítólag Winston Churchill és Franklin D. Roosevelt fia életét mentették meg.
az Aranykor
a kick-start után a következő 20 év az antibiotikum-felfedezés “aranykora” lett., Kezdetben az új szerek legjobb forrása más természetben előforduló mikroorganizmusokból származott, és miután a streptomycin11-et 1944-ben izolálták a Streptomyces griseusból (a talajban található organizmusból), megkezdődött a világméretű keresés. Minden erőfeszítést megtettünk, hogy elérjük a világ minden sarkát, de az erőforrások korlátozottak voltak. Eli Lilly volt a fényes ötlet kérve keresztény misszionáriusok, hogy küldjön vissza egy talajmintát minden egzotikus helyre, hogy meglátogatták. Az 1952-ben elküldött Borneo-ból származó minta Streptomyces orientalis-t termesztett, amelyből a vankomicint végül kivonták; a vankomicin 1958-ban elérhetővé vált a betegek számára.,12
ekkorra az antibiotikumokkal szembeni rezisztencia nyilvánvalóvá vált, és a tudósok új módszereket vizsgáltak a meglévő szerek javítására az akadály leküzdésére. Beecham kifejlesztett meticillin 1959-ben, mint az első penicillináz-rezisztens β-laktám antibiotikum, és penicillin spektruma aktivitás és farmakokinetika javultak bevezetésével ampicillin 1961-ben.,
Cefalosporinok kezdett kialakulni az 1960-as években a fejlődés osztotta, a három generáció szerint a spektrum, a tevékenység, a antipseudomonal harmadik generációs ügynök ceftazidime megjelenése az 1970-es években. Serendipitously, 1975-ben, az első kiadás ez a Lap tartalmazza a papír leírja az antimikrobiális aktivitás cefamandole.13
bakteriális β-laktamáz gátlók14 először 1976-ban azonosították a Streptomyces clavuligerus tenyészetek melléktermékeként., Ezekből származik a klavulánsav, amelyet amoxicillinnel kombináltak, hogy co-amoxiclavá váljanak, valamint a tienamicin, amely a karbapenemek prekurzorává vált.
A Tienamicin imipenem-ként fejlődött ki, ami nagyon hatékony volt in vitro és állati modellekben, de sajnos nagyon rövid T1/2 volt humán vizsgálatokban. További vizsgálatok új enzimet azonosítottak az emberi vesében, a dihidropepidáz I-ben, amely gyorsan metabolizálta az imipenemet. A cilasztatin imipenem-hez való hozzáadásával a t1/2-t növelték, és ezt a kombinációt az 1980-as évek végén az Egyesült Királyságban elérhetővé tették., A Meropenem-et 1995-ben engedélyezték, hasonló aktivitási spektrummal rendelkezett, de kevesebb káros hatással járt.15
két β-laktamáz inhibitort, a tazobaktámot és a szulbaktámot kombinálták más szerekkel, hogy növeljék hatástartományukat.14 Piperacillin/tazobaktám első engedéllyel az USA-ban 1993-ban volt a tárgya egy kiegészítő ebben a folyóiratban ugyanebben az évben. A kombinációt ma már széles körben használják az Egyesült Királyságban Clostridiumdifficile – megtakarító pótlásként a cefalosporinok számára, amelyek korábban az empirikus terápia népszerű választása volt.,
mivel számos rendelkezésre álló széles spektrumú antibiotikum elérhetővé vált, a rezisztens baktériumok által okozott fertőzések előfordulási gyakorisága a szelekciós nyomással nőtt. Az 1980-as évek elejéig a pszeudomonális fertőzések kezelése intravénás antibiotikumok alkalmazását és kórházba való bejutást igényelt.
a nalidixinsav klinikai alkalmazásra 1967,16-ban állt rendelkezésre, bár alkalmazása a nem szövődményes húgyúti fertőzések kezelésére korlátozódott., A fluorokinolonok fejlődése visszavitte ezt az antibiotikum-csoportot a premier league-be, különösen mivel mind orálisan rendelkezésre álltak. A Ciprofloxacin az 1980-as évek közepén került bevezetésre, amikor gyakornokként mikrobiológus voltam, és az évek során követtem ennek az ágensnek a szerencséjét. Sok más új kinolonok sem vált klinikailag elérhető, vagy visszavonták miatt káros hatások elindítása után., Érdekes ezt átgondolni: sok korábbi antibiotikum, mint például a makrolidok és a tetraciklinek, hasonló (vagy még rosszabb) káros hatásokat okoznak, de még mindig széles körben használják.
ahogy az idő haladt, a rezisztens Gram-pozitív fertőzések, mint például az MRSA és az enterococcusok egyre nagyobb kihívást jelentettek a klinikusok számára, így az antibiotikum-fejlődés a figyelmet ezekre a baktériumokra fordította.
a vankomicint még mindig alkalmazták első vonalbeli szerként ezekre a fertőzésekre, de nem volt könnyű beadni, gyengén baktericid volt, és az enterococcusok esetében rezisztencia alakult ki., Az Actinoplanes teichomyceticus-ból izolált Teicoplanin volt az első az új glikopeptidek közül, és Európában az 1990-es években vált elérhetővé.17 bár könnyebb volt beadni, a staphylococcusok elleni aktivitása csalódást okozott, és a glikopeptid-rezisztens enterococcusok (GRE) korlátozására való alkalmazása. Ennek ellenére ma is széles körben használják.
a glikopeptidek használata járóbeteg-környezetben hosszabb hatású szerek kereséséhez vezetett., A Dalbavancin először 2007-ben végzett klinikai vizsgálatokat, de csak 2014-ben vált elérhetővé, körülbelül ugyanabban az időben, mint az oritavancin, amelyet az USA-ban engedélyeztek a bőr-és lágyszöveti fertőzések egyszeri kezelésére.
az Oxazolidinonokat eredetileg növényi betegségek esetén vizsgálták. Az első antibiotikum ebben az osztályban a ciklozerin volt, amelyet először 1956-ban használtak a TB kezelésére. A linezolidot 2000-ben hagyták jóvá, és a GRE-vel szembeni jó orális rendelkezésre állása és aktivitása miatt a glikopeptidek hasznos alternatívájának bizonyult., Ez a használat annak ellenére, hogy a társulás egy sor káros hatások és gyógyszerkölcsönhatások.18 a kezdetektől visszhangozva a linezolid hasznos szernek bizonyul a gyógyszerrezisztens mycobacteriumok kezelésében is. Az ugyanabba az osztályba tartozó újabb antibiotikumok, mint például a tedizolid, a közelmúltban váltak elérhetővé, és eddig a klinikai vizsgálatokból származó adatok biztatóak a nemkívánatos események tekintetében.
daptomicin, 19 mint sok más antibiotikum ebben a felülvizsgálatban leírt, származik a talaj organizmus, Streptomyces roseosporus, amely nyert Mount Ararat Törökországban., A daptomicint először az 1980-as évek végén értékelték; a vizsgálatokat azonban a káros mozgásszervi hatások miatt leállították, de az anyagot újraélesztették, és 2003-ban indították el az USA-ban.
az Aranykor vége
eközben, felismerve, hogy a fertőzés elleni védekezési intézkedések bevezetése csökkentheti az MRSA és a GRE előfordulását, a figyelem visszatért a gram-negatív baktériumok rezisztenciájának problémájára., A pán-rezisztens Acinetobacter, Enterobacteriaceae és Pseudomonas által okozott fertőzések kezelése kihívást jelentett a klinikusok számára, különösen az intenzív osztályon. A régebbi gyógyszereket, például a kolisztint, a kloramfenikolt, a minociklint és a foszfomicint újraértékelték, akár önmagában, akár újabb szerekkel kombinálva.
A tetraciklin 20 a-származékát tartalmazó tigeciklin 2005-ben került bevezetésre,és ez volt az első széles spektrumú szer, amelyet 2000-ben engedélyeztek a moxifloxacin óta.,
a tigeciklin után a 2010-es években ceftobiprole és ceftarolin, cefalosporinok léptek fel az MRSA ellen. Újabban cefalosporin / β-laktamáz kombinációkat fejlesztettek ki, mint például a ceftolozán/tazobaktám, ceftazidim/avibaktám és ceftazidim / sulbactam21, a Pseudomonas és karbapenemáz-termelő Enterobacteriaceae rezisztens törzseivel szemben.
következtetések
Az antimikrobiális kemoterápia folyóirata szerepet játszott az antibiotikumok történetében, kutatásokat, vezető cikkeket és kiegészítőket publikált (1.táblázat).
példák a folyóirat kiegészítőire, amelyek bizonyos antibakteriális gyógyszerekre összpontosítanak
| antibakteriális . | kiegészítés .,0; 45 Suppl 3: 1–107 |
|---|---|
| Miscellaneous | |
| vancomycin | 1984; 14: 1–109 |
| teicoplanin | 1988; 21: 1–172 |
| teicoplanin | 1991; 27: 1–73 |
| linezolid | 2003; 51 Suppl 2: 1–53 |
| dalbavancin | 2005; 55 Suppl 2: 1–35 |
| tigecycline | 2013; 68 Suppl 2: 1–55 |
| Antibacterial ., | kiegészítés .,td> |
|---|---|
| gemifloxacin | 2000; 45 Suppl 3: 1–107 |
| Miscellaneous | |
| vancomycin | 1984; 14: 1–109 |
| teicoplanin | 1988; 21: 1–172 |
| teicoplanin | 1991; 27: 1–73 |
| linezolid | 2003; 51 Suppl 2: 1–53 |
| dalbavancin | 2005; 55 Suppl 2: 1–35 |
| tigecycline | 2013; 68 Suppl 2: 1–55 |
példák a folyóirat kiegészítőire, amelyek bizonyos antibakteriális gyógyszerekre összpontosítanak
| antibakteriális . | kiegészítés .,0; 45 Suppl 3: 1–107 |
|---|---|
| Miscellaneous | |
| vancomycin | 1984; 14: 1–109 |
| teicoplanin | 1988; 21: 1–172 |
| teicoplanin | 1991; 27: 1–73 |
| linezolid | 2003; 51 Suppl 2: 1–53 |
| dalbavancin | 2005; 55 Suppl 2: 1–35 |
| tigecycline | 2013; 68 Suppl 2: 1–55 |
| Antibacterial ., | kiegészítés .,84; 14: 1–109 |
|---|---|
| teicoplanin | 1988; 21: 1–172 |
| teicoplanin | 1991; 27: 1–73 |
| linezolid | 2003; 51 Suppl 2: 1–53 |
| dalbavancin | 2005; 55 Suppl 2: 1–35 |
| tigecycline | 2013; 68 Suppl 2: 1–55 |
Although science is trying to keep pace with the emergence of more and more resistant bacteria, extra efforts are needed to conserve our existing antibiotics and develop new ones., Az antibiotikum-kombinációk szélesebb körű alkalmazása segíthet áthidalni a szakadékot, de bár in vitro adatok állnak rendelkezésre, az érvényesítéshez több klinikai eredményre van szükség.
a felülvizsgálat egyik visszatérő témája az, hogy az antibiotikumok felfedezésének számos nagy előrelépése az új környezeti baktériumok izolálásának eredménye volt. Ez a munka időigényes. Sok törzset meg kell vizsgálni termékeikre, mielőtt még egy potenciális ágens is azonosítható lenne., A WGS-hez kapcsolódó új bakteriális célpontok kutatása végül megkönnyítheti ezt a munkát, de időközben a természetes élőhelyeket, ahol ezeket a mikroorganizmusokat megtalálják, az erdőirtás és a globális felmelegedés rontja. Lehet, hogy nem sok idő van hátra!
átláthatósági nyilatkozatok
nincs bejelenteni.
K
k
,
,
.
., In:
,
, eds.
.
:
,
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.,
.
.
:
,
.
.
.
:
,
.
.
.,
:
,
.
.
.
;
:
–
.
.
.
;
:
–
.,
.
izolálásában történő alkalmazásra .
;
:
–
.
.
.,
;
:
–
.
.
.
;
:
–
.
,
.
.,
;
:
–
.
.
.
;
:
–
.
.
.
;
:
–
.,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.,
;
:
–
.
,
.
.
;
:
–
.
.
.,
;
;
:
–
.
.
.
;
:
–
.
,
,
.,
.
;
:
–
.
.
.
;
:
–
.,
,
et al. .
.
;
:
–
.