az emelkedett szérum ceruloplazmin szint magasabb impulzivitással jár a Parkinson-kórban szenvedő betegeknél
absztrakt
háttér. Fokozott impulzivitásról számoltak be a Parkinson-kórban (PWP) szenvedő emberek egy részhalmazában, és az impulzuskontroll rendellenességek (ICDs) kialakulásának kockázati tényezőjeként tartják számon. Jelenleg azonban nincsenek elismert biokémiai markerek a fokozott impulzivitásra. Célok. Annak megállapításához, hogy a ceruloplazmin, a vas és a réz homeosztázis szabályozásában részt vevő szérum marker összefügg-e a PwP tulajdonság impulzivitásával. Módszerek., A vizsgálatban a szérum ceruloplazmint és impulzivitást a Barratt Impulzivitási skála (bis-11) segítségével mérték egy 214 PwP-os Ausztrál kohorszban. Többváltozós általános lineáris modelleket (GLMs) alkalmaztak annak megállapítására, hogy a magasabb szérum ceruloplazminszint (>75th percentilis) szignifikánsan prediktív-E A BIS-11 pontszámokra. Eredmények. A szérum ceruloplazmin magasabb volt a PD-vel () rendelkező nőknél, és MDS-UPDRS III, Hoehn és Yahr, valamint ACE-R pontszámokkal () társult., Amikor kijavítása a covariates, magasabb szérum ismert koncentrációban voltak társítva a 2. megrendelés nonplanning impulzivitás, valamint az 1. megrendelés önkontroll, valamint a kognitív komplexitás impulzivitás tartományok. Következtetések. A magasabb szérum ceruloplazmin szintek önállóan kapcsolódnak a PWP fokozott nem tervezési impulzivitásához. Így a szérum ceruloplazmin szintnek klinikai hasznossága lehet A PD fokozott impulzivitásának markereként.
1., Bevezetés
a Parkinson-kórban (PD) szenvedő emberek impulzív viselkedése egyre nagyobb elismerést vonzott a PD megterhelő neuropszichiátriai megnyilvánulásaként. Impulzivitás ismert, hogy egy többdimenziós konstrukció a természet, valószínűleg összetettsége miatt a személyiség konstrukciók . Korábban bebizonyosodott , hogy a PwP impulzív magatartást mutat, amelyet néha fokozott impulzivitásnak neveznek. A PwP-ről azt is megállapították , hogy rosszul teljesít a válaszgátlás számos intézkedésén, amely az impulzivitás szerves eleme., A PwP egy részhalmazában azonosított fokozott impulzivitás kockázati tényezőt jelent a különböző impulzuskontroll rendellenességek (ICDs) szempontjából . Számos ICD-t úgy gondolják, hogy elsősorban a PD motoros hiányának enyhítésére alkalmazott dopaminerg terápiák, például a dopamin agonisták (das) eredménye . Az impulzivitás és az ICD-k közötti erős összefüggés ellenére a PwP fokozott impulzivitást mutathat még ICD hiányában is . Ezek a megfigyelések impulzivitást mutatnak a PwP-ben egy súlyossági spektrumban, és a betegség lefolyásán keresztül egy lehetséges romlás tényezőjét vezetik be., A PwP gyakran enyhe kognitív és motoros diszinhibíció tüneteit mutatja, amelyek idővel patológiai ICD-ként nyilvánulnak meg .
míg számos tanulmány az impulzivitás és az ICDs kialakulásának demográfiai kockázati tényezőinek azonosítására összpontosított a PD-ben, eddig egyik sem vizsgálta a szérum markereket prediktív vagy kapcsolódó impulzivitási tényezőként a PD-ben., Korábbi kutatások azt javasolta közötti kapcsolat, a PD pedig szérum ismert, egy multicopper ferroxidase enzim szükséges a mobil efflux a vas, a központi idegrendszer (CNS) , de még nem vizsgálták a kapcsolatot impulzivitás. Egy vizsgálatban a mágneses rezonancia fogékonyság-súlyozott fázis képalkotó, szoros összefüggést mutat találták között nigral vastartalma, valamint a szérum ismert szinten, a RENDŐRSÉG, akiknél a csökkent szérum ismert szinten, hogy jelentősen magasabb vastartalma, mint a normál ismert szinten, egészséges kontrollok ., Így az alacsony ceruloplazmin szint a PD-ben fokozott agyi vaslerakódással járhat, bár nem világos, hogy ez szerepet játszik-e a neurodegeneratív folyamat súlyosbításában. Éppen ellenkezőleg, az emelkedett ceruloplazmin szint számos pszichiátriai rendellenességgel, például skizofréniával és obszesszív-kompulzív rendellenességgel (OCD) társult, amelyekben impulzív viselkedés is előfordulhat ., Továbbá, egyes esetekben aceruloplazminémiával is beszámoltak pszichózis és skizofrénia-szerű viselkedés tüneteiről, amelyet a funkcionális ceruloplazmin teljes hiánya jellemez . Bár továbbra sem világos, hogy van-e ok-okozati összefüggés a ceruloplazmin szintje és a pszichiátriai zavarok között, a ceruloplazmin diszfunkció úgy gondolják, hogy megzavarja a réz homeosztázisát . Ez a zavar hozzájárulhat a dopamin diszregulációjához, amely ezen pszichiátriai rendellenességek és impulzív viselkedések egyik kiemelkedő jellemzője ., Nem ismert, hogy a ceruloplazmin szintje befolyásolja-e a kognitív károsodás progresszióját.
a ceruloplazmin, a PD és a dopamin diszregulációval kapcsolatos pszichiátriai rendellenességek közötti összefüggés fényében a jelen vizsgálat célja annak meghatározása volt, hogy összefüggés van-e a szérum ceruloplazminszint és az impulzivitás között. Az impulzivitást és az impulzív viselkedést a PD-ben széles körben használt és validált 11-es Barratt Impulzivitási skálán (bis-11) alkalmazták .
2. Módszerek
2.1., A résztvevők
összesen 214 idiopátiás PD-vel (IPD) rendelkező embert sorozatosan toboroztak három ausztráliai mozgási rendellenesség-klinikáról, az Ausztrál Parkinson-kór nyilvántartásának (APDR) részeként. Mindannyian ambulánsak és függetlenek voltak a mindennapi élet tevékenységétől, és egyikről sem volt ismert, hogy bármilyen más neurológiai vagy pszichiátriai rendellenessége lenne. Továbbá, az aktív gyulladásos állapotú egyéneket standard vérvizsgálatokkal lehetett meghatározni, és ki lehetett zárni., A résztvevők megvizsgálták, majd érzelmeket értékeli a mozgás zavar neurológus előtt felvétele a tanulmány ellenőrzése a diagnózis összhangban az egyesült KIRÁLYSÁG Agy Bank kritériumai IPD . A tanulmányt a Sir Charles Gairdner Hospital Human Research and Ethics Committee (Jóváhagyási szám 2006/073) hagyta jóvá, és az ausztrál Nemzeti Egészségügyi és Orvosi Kutatási Tanács iránymutatásainak megfelelően minden résztvevőtől írásbeli tájékozott beleegyezést kapott.
2.2., Klinikai értékelés
a motoros tüneteket és a betegség súlyosságát “ON” állapotban értékelték az MDS-Unified Parkinson ‘ s Disease Rating Scale (MDS-UPDRS) III .rész, valamint a Hoehn és Yahr skála alkalmazásával. Ezenkívül minden résztvevőt klinikai pszichológus értékelt, és egy sor neuropszichológiai értékelést végzett. A megismerést az Addenbrooke felülvizsgált kognitív vizsgálata (ACE-R) segítségével értékeltük, amint azt korábban leírtuk , a megismerés érzékeny tesztje, amely hatékonyan alkalmazható klinikai vagy kutatási környezetben ., Megfigyelték, hogy a betegek levodopát és/vagy dopamin agonistákat szedtek-e. A PD-gyógyszerek (karbidopa, Madopar, Sinemet, Stalevo, entakapon, szelegilin és razagilin) csoportját és az adagolást feljegyezték; az összes PD-gyógyszert ezután teljes levodopa-egyenértékű napi dózisra (LEDD) alakították át. A D2 dopamin agonistákat (pramipexol, rotigotin vagy apomorfin) szedő résztvevőket az ICD-kockázattal való ismert összefüggésük miatt kovariánsnak tekintették.
2.3., Az impulzivitás értékelése
A BIS-11-et validált önjelentési kérdőívként alkalmazták az impulzivitás szűrésére . A BIS-11 30 kérdésből áll, amelyeket négypontos skálán pontoztak, mindegyik tétel megfelel a három BIS-11 2. rendelési tartomány egyikének. Összességében A BIS-11 pontszámokat e 30 pontszám összegeként számították ki (összesen 120 pontot eredményezve), magasabb pontszámokkal, amelyek nagyobb impulzivitást jeleznek. A résztvevők BIS-11 2.rendű tartománypontszámainak kiszámításához a 2. rendű BIS-11 figyelési, motoros és nem tervezési tartományok összegét használtuk fel., A BIS-11 2.sorrendű pontszámokat maximum 32-ből, a motor és a nemrendező pontszámokat pedig maximum 44-ből szerezték.
2.4. Vérvétel és szérum analízis
éhgyomri vérmintákat gyűjtöttek a résztvevőktől a klinikai vizsgálatok előtt. A vérvételhez 10 ml teljes vért vettünk medián cubital véna vénapunkcióval, és egy standard BD EDTA vacutainer® – ben (Becton Dickinson and Company, Franklin Lakes, N. J.) tároltuk., A szérum ceruloplazmin-koncentrációkat az állami patológiai szolgálatok szabványosított immunoturbidimetriás determinációs vizsgálataival számszerűsítették, amelyek mindegyikét az orvosi vizsgálatokhoz a vizsgáló hatóságok Országos Szövetsége (NATA) nyilvántartásba vette.
2, 5. Adatelemzés
az összegyűjtött adatokat az IBM-SPSS (V.26, IBM Corporation) segítségével elemeztük. Minden statisztikai vizsgálat esetében jelentős, ≤0,05 névértéket alkalmaztak. A változókat átlag és szórás (zárójelben, SD), illetve adott esetben frekvencia és százalék (zárójelben,%) alkalmazásával írtuk le., A normalitást a Shapiro-Wilk-teszttel értékeltük, a későbbi klinikai jellemzőket pedig független T-teszt, Mann–Whitney U vagy chi-square mintákkal elemeztük, adott esetben. A ceruloplazmin vérszintjét normál (0–75th percentilis) és magas (>75th percentilis) csoportokba osztották. Összesen, 2. sorrend, 1. sorrend BIS-11 pontszámokat használtak résztvevő eredménymérésekként. Adott esetben univariate analízist vagy Mann-Whitney U-tesztet végeztek a ceruloplazmin csoportok közötti különbségek azonosítására., Cohen d ESs számítják ki a különbségek, egy ES 0,20 kicsinek, 0.50 közepes, illetve 0.80 nagy. Generalizált lineáris modelleket (GLMs) végeztek a szérum ceruloplazmin és az impulzivitás közötti összefüggés elemzésére, korrigált modellekkel, amelyek zavaró változókat szabályoztak. A BIS-11 és A BIS-11 1.és a 2. sorrendű tartományok összesített pontszámait külön eredménymérésnek tekintették. A maradék parcellákat minden modell esetében megvizsgálták, nem észleltek jogsértéseket.
3. Eredmények
3.1., A PD kohorsz szérum Ceruloplazminszintje és klinikai jellemzői
klinikai értékelések, demográfiai információk, gyógyszerek, motoros és kognitív funkciók az 1.táblázatban találhatók. A kohortot a férfiak dominálták, az átlagéletkor 64,4 év, a betegség időtartama 8,9 év volt. Az értékelés időpontjában az egyének 46,3% – a szedte a DAs-t, és átlagosan 884,93 mg/nap LEDD-je volt. Összességében a kohorsz 19, 81 (±14, 03) átlagos teljes motor-pontszámot (MDS-UPDRS III) mutatott, átlagosan 1, 69 (±0.,96) a H& Y skálán, és az átlagos ACE-R 88,55 (±10,57) (1.táblázat). A szérum ceruloplazminszint 0,10 g/L és 0,49 g/L között mozgott; a nőstények nagyobb eloszlási variabilitást mutattak, mint a hímek. Ezenkívül az átlagos szintek szignifikánsan magasabbak voltak a nőknél (0, 29 ± 0, 07), mint a férfiaknál (0, 24 ± 0, 05; ). A későbbi analízis során a ceruloplazmin szintjeit normál (0–75th percentilis) és magas (>75th percentilis) csoportokba osztották.
3.2., A nem tervezhető impulzivitás összefügg a magas Ceruloplazminszinttel
a ceruloplazmin szintek és az impulzivitás közötti kapcsolatok elemzésével, következésképpen a 3.táblázatban azonosított kovariánsokkal. A magas ceruloplazminnal rendelkező betegeknél szignifikánsan magasabb volt a nem tervezéssel összefüggő 2. rendű impulzivitás () és a kapcsolódó 1.rendű önkontroll (), valamint a bis-11 kognitív komplexitás () elemei (3. táblázat). A kovariánsokat korrigáló modellekben jelentős különbségek maradtak fenn a 2.rendű nonplanning (), az 1. rendű kognitív komplexitás () és az 1. rendű önkontrollban ()., Így ezek a különbségek függetlenek voltak a nemtől és más zavaró változóktól. A ceruloplazmin szintek és a figyelem-vagy motorimpulzivitási tartományok között nem volt szignifikáns összefüggés (3. táblázat). A teljes BIS-11 pontszám magasabb volt a magas ceruloplazmin csoportban, de nem érte el a statisztikai szignifikanciát.
4. Vita
Impulzív viselkedés jól ismerni egy része Beteg, illetve úgy gondolják, hogy alapjául a fejlesztés több átható ICDs , ami nyilvánvaló, mint a kóros szerencsejáték, hypersexual, illetve más magatartások ., Míg az ICD-k azonosítására és diagnosztizálására klinikai iránymutatásokat és skálákat dolgoztak ki, a PwP szubklinikai impulzivitása sokkal kevésbé jól definiált és nehezen azonosítható és kategorizálható. Továbbá, a fokozott impulzivitás azonosítása nagymértékben az önjelentésen alapul, a betegek gyakran vonakodnak beszámolni impulzív viselkedésről a zavar miatt, és gyakran nem ismerik létezésüket., Mint ilyen, a szérum marker azonosítása hasznos klinikai eszközként szolgálna az ICD-k kialakulásának nagyobb kockázatának kitett személyek objektív azonosításában, különösen azok, akiket DA-Val kezelnek. Itt megmutatjuk, hogy a magas szérum ismert szintje jelentősen kapcsolódó emelkedett nonplanning impulzivitás a Beteg, ami arra utal, hogy a szérum ismert szolgálhat egy kényelmes marker, az impulzivitás, a PD.,
a májban szintetizált ceruloplazmin részt vesz a plazma réz transzportjában, és ferroxidáz enzimnek is tekintik, amely erősen mérgező vasat metabolizál nem toxikus vas formájában . A központi idegrendszeren belül a ceruloplazmin az asztrociták felszínén expresszálódik, és szerves része a vas mobilizálásában és effluxusában normál, egészséges állapotban, megakadályozva a mérgező vas vas vas felhalmozódását az agyban . Beszámoltak arról, hogy a szérum ceruloplazmin csökkent a PwP-ben az egészséges kontroll alanyokkal összehasonlítva, bár a bizonyítékok kissé ellentmondásosak., A ceruloplazmin ezen csökkenése tükrözheti a ceruloplazmin ferroxidáz aktivitásának károsodását, amelyet a PWP substantia nigra-ban a toxikus vas felhalmozódásának elősegítésére posztulálnak, és viszont felgyorsítja a neurodegeneratív folyamatot . Más vizsgálatok azonban arról számoltak be, hogy az emelkedett ceruloplazmin általában gyulladásos állapotokkal és alacsony fokú krónikus gyulladással jár, szintézisét gyulladásos citokinek és lipopoliszacharid indukálja ., Az ilyen irodalom összhangban van az egyre inkább elfogadott elképzeléssel, miszerint a krónikus neuroinflammáció központi szerepet játszik a PD patofiziológiájában .
emelkedett szérum ceruloplazmint jelentettek pszichiátriai betegségben szenvedő betegeknél, különösen skizofréniában és OCD-ben . Ezeknek a neuropszichiátriai rendellenességeknek a közös bemutatása az impulzivitás . Számos tanulmány kimutatta, hogy a betegek skizofrénia jelentés magasabb szintű impulzivitás , mint értékelte a BIS-11 a stop-jel, valamint késedelem leszámítolás feladatokat ., Bár az OCD alapjául szolgáló impulzivitás megállapításai ellentmondásosak, egyes tanulmányok arról számoltak be, hogy az OCD-betegek magasabb pontszámot kapnak az impulzivitás önjelentési intézkedésein, beleértve a BIS-11-et is . Ezért nem meglepő, hogy a megnövekedett ceruloplazmin magasabb impulzivitással társult a jelenlegi PD kohorszban.
Ha a különböző tartományokban, impulzivitás elemezték a társulás jött szinten, GLM elemzések során jelentős közötti kapcsolat szérum ismert szinten BIS-11 1. 2. megrendelés domain kapcsolatos nonplanning impulzivitás., A nem tervezési impulzivitás a jövőbeli tervezés hiányára és az alternatív választásokhoz kapcsolódó hosszú távú következmények megfontolására utal, és tükröződik a jelenlegi orientáció iránti elfogultságban . Általánosságban elmondható, hogy az emelkedett nem tervezési impulzivitás összefügg a tompa jutalom várakozással és a késleltetett jutalmak csökkent toleranciájával (“fokozott késleltetés diszkontálás”). A nem tervezhető impulzivitást mutató alanyok előnyben részesíthetik az azonnali, gyakran pénzbeli jutalmakat, és mint ilyen, a nem tervezési impulzivitás a problémás szerencsejátékokhoz kapcsolódik ., Hasonló tendencia figyelhető meg a PWP-ben a kóros szerencsejátékokkal, akik szintén magasabb pontszámot kapnak a nem tervezhető impulzivitás intézkedésein, mint a PwP patológiás szerencsejáték nélkül . Ezért a szérum ismert szolgálhat egy adott marker nonplanning impulzivitás, a Beteg pedig lehet, támogatás azonosítását viselkedés társul aberrált jutalom feldolgozás. Fontos, hogy ezért megjelölheti a káros viselkedéseket, például a kóros szerencsejátékokat, amely az ICD egyik legelterjedtebb formája a PwP-ben .,
további kutatásokra van szükség egy olyan lehetséges mechanizmus tisztázásához, amely alátámaszthatja a ceruloplazmin és a PD impulzivitása közötti kapcsolatot. Ugyanakkor azt feltételezzük, hogy a ceruloplazmin zavarhatja a fiziológiás dopamin szabályozást, hasonlóan a skizofrén betegeknél megfigyelthez, ami hiperdopaminerg állapot kialakulásához vezet. Valójában úgy tűnik, hogy a dopamin diszfunkció központi szerepet játszik a PD impulzivitásának kialakulásában ., Például a PwP egy részhalmazában végzett PET-vizsgálatok, amelyek impulzív-kényszeres viselkedést mutatnak, kimutatták, hogy a mezolimbikus területeken dopamin-túlérzékenység van, amit a dopamin receptor sűrűségének növekedése kísér . Meg kell azonban jegyezni, hogy ezek a neuroadaptációk másodlagosak lehetnek a dopaminerg gyógyszerek, például a DAs és a levodopa hosszú távú alkalmazásakor . Mindazonáltal a LEDD nem társult impulzivitási intézkedésekkel a jelenlegi kohorszban, jelezve, hogy a ceruloplazmin impulzivitással járhat a dopaminerg gyógyszerek hatásaitól függetlenül.
5., Korlátozások
a jelenlegi tanulmány számos korlátozását meg kell jegyezni. Először is, mivel az impulzivitás konstrukciójának validált mércéje, a BIS-11 önjelentése bizonyos fokú elfogultságot eredményezhet az összegyűjtött válaszokban, mivel a betegek hajlamosak arra, hogy szociálisan kívánatosabb válaszokat adjanak, és kevésbé hajlamosak elismerni az impulzív viselkedéseket., Ezen túlmenően, bár a neuropszichológiai vizsgálatok egészséges kontrollcsoportjának hiánya korlátozásnak tekinthető, nem csökkenti a vizsgálat elsődleges célját és eredményét, amelynek célja annak meghatározása volt, hogy van-e összefüggés a szérum ceruloplazmin szintje és az impulzivitás mérései között egy gondosan tanulmányozott PD kohorszban. Végül az emelkedett ceruloplazmin fertőző és gyulladásos állapotok következménye lehet; azonban az ilyen információkat ebben a retrospektív kohorszban nem gyűjtötték össze, mivel azt a célok körén kívülinek tekintették., Míg a korlátozás, az összefüggés között fokozott impulzivitás szérum ceruloplasmin továbbra is, függetlenül attól, hogy az oka a megemelkedett szérum ceruloplazmin szint.
6. Következtetés
a mai napig ez az első tanulmány, amely a szérum ceruloplazminszint és a PWP impulzivitása közötti kapcsolatot vizsgálja. A megállapítások ebben a PD kohorsz kimutatták, hogy a résztvevők magas ismert szint magasabb volt impulzivitás pontszámok mérve a BIS-11 skála, kifejezetten kapcsolatban nonplanning impulzivitás, nem pedig a motor vagy figyelmi impulzivitás tartományok., Bár a nők magasabb szinten ismert volt jellemző a magas ismert csoport, az egyesület a impulzivitás volt független a nemtől. Ennek a társulásnak a jellege továbbra sem tisztázott, de azt javasolják, hogy a bazális ganglionokban és limbikus rendszerben a vas-és réz homeosztázis, valamint a dopamin szabályozás változásai is szerepet játszhassanak. E megállapítások fényében A BIS-11-es skálát alkalmazó más PD-kohorszokban további vizsgálat, valamint az impulzivitás és a válasz gátlásának objektív mérései indokoltak.,
rendelkezésre álló adatok
a tanulmány eredményeit alátámasztó adatok ésszerű kérésre a megfelelő szerzőtől érhetők el.
összeférhetetlenség
a szerzők kijelentik, hogy nincs összeférhetetlenség a cikk közzétételével kapcsolatban.
a tanulmányt a Federal Cooperative Research Centre for Mental Health, a Perron Institute for Neurological and Translational Science, valamint a University of Notre Dame Australia támogatásával finanszírozták., Ez a kutatás akkor történt, amikor az MCB Richard Walter Gibbon Orvosi Kutatási Ösztöndíjat és ausztrál kormányzati kutatási képzési program ösztöndíjat kapott a nyugat-ausztráliai Egyetemen.