Betapace (Magyar)
klinikai farmakológia
hatásmechanizmus
a Sotalol mindkét gyógyszerben blokkoló (Vaughan Williams II.osztály) és szívműködéspotenciális időtartam megnyúlása (Vaughan Williams III. osztály) antiarrhythmicproperties. A sotalol két izomerje hasonló III. osztályú antiarrhythmiás hatást fejt ki, míg az l-izomer felelős gyakorlatilag az összes abéta-blokkoló aktivitásért., A sotalol béta-blokkoló hatása nem cardioselective, feleakkora, körülbelül 80 mg/nap, maximális dózisok320 és 640 mg/nap között. A sotalolnak nincs részleges agonista vagy membránstabilizáló aktivitása. Bár jelentős béta-blokád fordul elő orális dózisokonak25 mg-nál alacsony, a III. osztályú hatások csak napi 160 mg-os vagy annál magasabb dózisoknál jelentkeznek.
gyermekeknél a 210 mg/m2 testfelület (BSA) napi dózisaiban III.osztályú elektrofiziológiai hatás érhető el., Gyermekeknél a szotalol béta-blokkoló hatása miatt a szívfrekvencia csökkenése figyelhető meg ≥ 90 mg/m2 napi adagban.
farmakodinamika
szívelektrofiziológiai hatások
A szotalol-hidroklorid meghosszabbítja a Cardiac hatáspotenciál fennsíkfázisát az izolált myocyta-ban, valamint a kamrai vagy pitvari izom izolált szöveteiben (III.osztályú aktivitás). Intaktanimálokban lassítja a pulzusszámot, csökkenti az AV csomó vezetőképességét, és növeli a pitvari és kamrai izom-és ingerületvezetési szövetek refrakter periódusait.,
A férfi, a Class II (béta-blokád) electrophysiologicaleffects a sotalol megmutatkoznak a megnövekedett sinus ciklus hossza (lelassult szívverés), csökkent AV csomóponti vezetés, illetve a megnövekedett AV csomóponti refractoriness. TheClass III az ember elektrofiziológiai hatásai közé tartozik a színházi és kamrai monofázisos akciós potenciál megnyúlása, valamint a pitvari izom, a kamrai izom és az atrioventricularis kiegészítő útvonalak (ahol jelen vannak) hatékony refraktoridőszakos meghosszabbítása mind az anterográd, mind a retrogradedirectionekben., 160-640 mg/nap orális adagok esetén a felszíni EKG 40-100 msec-os átlagos növekedést mutat QT-ben és 10-40 msec-os QTc-ben . A QRS intervallumban nem figyeltek meg jelentős változást.
egy kis vizsgálatban (n=25) a betapace-szel egyidejűleg kezelt beültetettdefibrillátorokkal kezelt betegeknél az átlagos defibrillátorérték 6 Joule (2-15 Joule tartomány) volt, szemben az elsősorban amiodaront kapó 16 Joule fora nonrandomizált összehasonlító csoport átlagával.,
huszonöt, SZVT-vel és/vagy kamrai tachyarrhythmiával kezelt, 3 nap és 12 év közötti(többnyire újszülött és csecsemő) gyermeknél emelkedett titrálási sémát kapott napi 30, 90 és 210 mg/m2 adaggal, összesen 9dózis esetén 8 óránként adagolva. Egyensúlyi állapotban a QTc-intervallum kiindulási értékéhez viszonyított átlagos növekedés 2, 14 és 29 msec volt a 3 dózisszintnél. A QTc-intervallum kiindulási értékéhez képest a respectivemean maximális emelkedése 23, 36 és 55msec volt a 3 dózisszintnél., Az rrinterval egyensúlyi százalékos növekedése 3, 9 és 12 százalék volt. A legkisebb gyermekek számára (BSA < 0.33 m2) mutatott atendency nagyobb Osztály III hatások (ΔQTc), illetve egy nagyobb gyakorisággal ofprolongations a QTc képest nagyobb gyermekek (BSA ≥ 0.33 m2). A béta-blokkoló hatások általában nagyobb voltakkisebb gyermekeknél (BSA < 0,33 m2). A sotalol III. és béta-blokkoló hatása lineárisan kapcsolódott a plazmakoncentrációhoz.,
Hemodynamics
A tanulmány a szisztémás hemodinamikai funkció measuredinvasively 12 betegekben LV ejekciós frakció 37%, a kamrai tachycardia (9 tartós, 3 nem tartós), egy átlagos adagja 160mg naponta kétszer a Betapace előállított 28% – kal csökken a pulzusszám, illetve 24% – os csökkenése a szív index 2 óra adagolás után egyensúlyi állapotban. Ezzel párhuzamosan a szisztémás vaszkuláris rezisztencia és a stroke volumen nem szignifikáns, 25% – os, illetve 8% – os növekedést mutatott. Egy beteget a pangásos szívelégtelenség súlyosbodása miatt leállítottak., A pulmonalis kapilláris éknyomás növekedettjelentősen 6,4 Hgmm-ről 11,8 Hgmm-re a 11 betegnél, akik befejeztékvizsgálatot. Az átlagos artériás nyomás, az átlagos pulmonalis artériás nyomás és a stroke workindex nem változott jelentősen. A testmozgás és az izoproterenol által kiváltott tachycardia a Betapace által antagonizált, a teljes perifériás ellenállás pedig kis mértékben növekszik.
hipertóniás betegekben a sotalol szignifikáns csökkenést eredményez mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomásban., Bár a sotaloláltalában jól tolerálható hemodinamikailag, a szív teljesítményének romlásaa marginális szívkompenzációban szenvedő betegeknél fordulhat elő .
farmakokinetika
az ofszotalol D és L enantiomerjeinek farmakokinetikája lényegében azonos.
felszívódás
egészséges egyéneknél a sotalolis orális biohasznosulása 90-100%. Orális adagolás után a plazma csúcskoncentráció 2,5-4 órán belül alakul ki, és az egyensúlyi plazmakoncentráció 2–3 napon belül alakul ki (azaz 5-6 adag után, ha naponta kétszer adják be)., A 160-640 mg/nap dózistartományban a sotalol dózisarányosságot mutat a plazmakoncentrációk tekintetében. Normál étkezés esetén a szotalol felszívódása körülbelül 20% – kal csökkent az éhomi állapothoz képest.
Eloszlás
a szotalol nem kötődik a plazmafehérjékhez. Az eloszlás egy központi (plazma) és egy perifériás rekeszbe történik. Sotalol keresztezi a vér agy gát rosszul.
metabolizmus
a Sotalol nem metabolizálódik, és nem várható, hogy inhibitorok indukálják a CYP450 enzimeket.,
Excretion
a sotalol kiválasztása túlnyomórészt a vesén keresztül történik változatlan formában, ezért alacsonyabb dózisokra van szükség károsodott veseműködés esetén . Az átlagos eliminációa sotalol felezési ideje 12 óra. A 12 óránként történő adagolás troughplasma koncentrációt eredményez, amely a csúcsértékek körülbelül fele.
specifikus populációk
gyermekgyógyászati: az egyadagos vizsgálat és egy 59, 3 nap és 12 év közötti gyermek bevonásával végzett, többadagos vizsgálat kombinált elemzése azt mutatta, hogy a sotalol farmakokinetikája elsőrendű., Az egyszeri dózissal végzett vizsgálatban 30 mg/m2 sotalol napi adagot alkalmaztak, a többadagos vizsgálatban pedig 8 óránként 30, 90 és 210 mg/m2 napi adagokat adtak be.A gyors felszívódás után a csúcsértékek átlagosan 2-3 óra között következtek beaz alkalmazás után a sotalol 9,5 órás átlagos felezési idővel megszűnt. Az egyensúlyi állapotot 1-2 nap elteltével érték el. Az átlagos csúcs a troughkoncentrációs arány 2 volt. A sotalol farmakokinetikájának szempontjából a BSA volt a legfontosabb kovariáns és az életkornál nagyobb mértékű eltérés. A legkisebb gyermekek (BSA < 0.,33m2) nagyobb kábítószer-expozíciót mutatott (+59%), mint a nagyobbgyermekek, akik egységes gyógyszerkoncentrációs profilt mutattak. Az orális clearance interszubjektvariációja 22% volt.
geriátria: az életkor nem változtatja meg jelentősen a Betapace / Betapace Af gyógyszerkombinációját, de a károsodott vesefunkciójú ingeriatric betegek növelhetik a terminális eliminációs felezési időt, ami fokozott gyógyszer akkumulációt eredményez.
vesekárosodás: a Sotalol elsősorban glomeruláris filtrációval, kis mértékben tubularszekrécióval választódik ki a vesékből., Közvetlen összefüggés van a vesefunkció, a szérum kreatinin-vagy kreatinin-clearance és az aszotalol eliminációs aránya között. A sotalol felezési ideje meghosszabbodik (legfeljebb 69 óra) anurikábanbetegek. Az adagokat vagy az adagolási intervallumokat kreatinin-megjelenés alapján kell beállítani .
májkárosodás: májkárosodásban szenvedő betegeknél a sotalol clearance-e nem változott.,
Gyógyszerkölcsönhatások
antacidok: az orális szotalol adagolása antacidok 2 órán belül a Cmax és az AUC 26% – os,illetve 20% – os csökkenését eredményezheti, következésképpen a bradycardiás atrest hatás 25% – os csökkenését. Az antacid két órával az orális szotalol beadása után nem befolyásolja a sotalol farmakokinetikáját vagy farmakodinamikáját.
nem figyeltek meg farmakokinetikai interakciókat a hidroklorotiaziddal vagy a warfarinnal.,
klinikai vizsgálatokban
kamrai arrhythmiák
Betapace (sotalol-hidroklorid) az életet veszélyeztető és kevésbé súlyos aritmiákat vizsgálták. Frekventált kamrai komplexek (VPC) esetén a Betapace (sotalol-hidroklorid) szignifikánsan jobb volt a placebónál a VPC-K, párosított VPC-K ésnem tartós kamrai tachycardia (NSVT) csökkentésében; a válasz dózisfüggő volt640 mg/nap, a betegek 80-85% – ánál legalább 75% – kal csökkentették a VPC-ket., A Betapace az értékelt dózisoknál a propranololhoz (40–80mg TID) és a kinidinhez (200-400 mg QID) hasonlóan a VPC-k csökkentésében is jobb volt. Életveszélyes arrhythmiákban szenvedő betegeknél a Betapace-t akut és akut válaszreakciókban krónikusan vizsgálták.
az intravénásan adott Betapace ésprokainamid kettős-vak, randomizált összehasonlításában (összesen 2 mg/kg Betapace vs. 19 mg / kg ofprokainamid 90 perc alatt) a Betapace a betegek 30% – ában elnyomta a PES indukciót, szemben a prokainamid 20% – ával (p=0, 2).,
egy randomizált klinikai vizsgálat hasonlította össze választás ofantiarrhythmic terápia PES elnyomás vs Holter monitor kiválasztása (a eachcase követi futópad terheléses teszt) a betegeknél, akiknek kórtörténetében ofsustained VT/VF, aki szintén által gerjesztett PES, hatékonyságát akut andchronically a Betapace volt, ahhoz képest, hogy 6 egyéb gyógyszerek (prokainamid,kinidin, mexiletine, propafenon, imipramin, valamint pirmenol). A teljes válasz, az első randomizált gyógyszerre korlátozva, a Betapace esetében 39%, az összevont egyéb gyógyszerek esetében pedig 30% volt., Az első randomizált gyógyszer akut válaszaránya az indukció szuppressziójával 36% volt a Betapace esetében, míg a többi gyógyszer esetében átlagosan 13%. A Holter monitoring végpont használata (a tartós VT teljes elnyomása, az NSVT 90% – os szuppressziója, a VPC Párok 80% – os szuppressziója és a VPC-k legalább 70% – os elnyomása), a Betapace 41% – os választ adott, szemben a többi gyógyszerrel együttvéve 45% – kal.A hosszú távú kezelésre reagálók között, akiket akut módon hatékonynak(PES vagy Holter által) azonosítottak, a Betapace, összehasonlítva más gyógyszerek csoportjával, a legalacsonyabb kétéves mortalitással rendelkezett (13% vs., 22%), a legalacsonyabb kétéves VTrecurrence arány (30% vs. 60%), valamint a legalacsonyabb elvonási arány (38% vs.kb75–80%). A Betapace leggyakrabban alkalmazott dózisa ebben a vizsgálatban 320– 480 mg/nap volt (a betegek 66% – a), 16% – uk 240 mg/nap vagy annál kevesebb, 18% – uk pedig 640 mg vagy annál nagyobb adagot kapott.
nem határozható meg azonban a betapace vs. no farmakológiai kezelés akontrollált összehasonlítása hiányában (például beültetett defibrillátorokkal rendelkező betegeknél), hogy a Betapace-válasz okozza-e a túlélést, vagy egy jó prognózisú populációt azonosít.,
a betapace nem bizonyította, hogy fokozza a kamrai ritmuszavarokkal járó betegek túlélését.
Supra-ventricularis arrhythmiákkal végzett klinikai vizsgálatokat
Af Betapace-t symptomaticAFIB/AFL-ben szenvedő betegeknél két fő vizsgálatban tanulmányozták, az egyik elsősorban paroxysmalAFIB/AFL-ben szenvedő betegeknél, a másik elsősorban krónikus AFIB-ben szenvedő betegeknél.
egy vizsgálatban, egy USA-ban., multicentrikus, randomizált, placebo-kontrollos, kettős-vak, dózisválaszos, elsősorban paroxizmális AFIB/AFL-ben szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatban a BetapaceAF három fix dózisszintjét (80 mg, 120 mg és 160 mg) naponta kétszer, a placebót pedig 253 betegnél hasonlították össze. Azoknál a betegeknél, akiknél csökkent a kreatinin-clearance (40-60 mL / perc), ugyanazokat a dózisokat adták naponta egyszer.,ecfc338″> 450 ms; kreatinin clearance < 40 mL/min; intolerancia tobeta-blokkolók; bradycardia-tachycardia szindróma hiányában a beültetett szívritmus-szabályozótól; AFIB/AFL volt tünetmentes, vagy társult syncope, emboliás CVA vagy TIA; akut miokardiális infarktus keretében az elmúlt 2 hónap;pangásos szívelégtelenség; bronchiális asztma vagy egyéb ellenjavallatok tobeta-blokkoló terápia; fogadó kálium elvesztése diuretikumok nélkül potassiumreplacement vagy anélkül egyidejű használata ACE-gátlók; nem javított a hypokalaemia (szérum kálium < 3.,5 meq/L), vagy hypomagnesaemia (szérum magnézium < 1.5 meq/L); a kapott krónikus orális amiodaron terápia > 1 hónap withinprevious 12 hét; veleszületett vagy szerzett hosszú QT-szindróma; történelem Torsadede Pointes más antiarrhythmiás szerek, amelyek növelik az időtartam ofventricular repolarization; sinus arány < 50 bpm ébrenléti órákban; instabil angina pectoris; kezelés más gyógyszerekkel, hogy meghosszabbítja a QTinterval; valamint AFIB/AFL társul a Wolff-Parkinson-White (WPW -) szindróma., Ha a QT-intervallum ≥ 520 msec-re nőtt (vagy jt ≥ 430msec, ha QRS > 100 msec), a gyógyszer szedését abba kellett hagyni. Ebben a vizsgálatban a betegek 64% – a volt férfi, az átlagéletkor 62 év volt. A betegek 43% – ánál nem volt szerkezeti szívbetegség. Az adagokat naponta egyszer adtáka betegek 20% – ában a csökkent kreatinin-clearance miatt.
kimutatták, hogy a Betapace Af meghosszabbítja az AFIB / AFL első szimptomatikus, EKG-dokumentált megismétlődésének idejét, valamint csökkenti az ilyen ismétlődés kockázatát mind a 6, mind a 12 hónapban., A 120 mg-os adag több volthatékony, mint 80 mg, de úgy tűnt, hogy a 160 mg-nak nincs további előnye. Megjegyzéshogy ezeket az adagokat a vesefunkciótól függően naponta kétszer vagy egyszer adták.Az eredményeket a 2. ábra, a 7. táblázat és a 8.táblázat mutatja.,
b Efficacy endpoint of Study 1; study treatment stopped.,
vegye figyelembe, hogy az oszlopok legfeljebb 100% – ot adnakfolytatások (D/C) “egyéb” okok miatt.
8. Táblázat: a Tanulmány 1 – MedianTime, hogy Megismétlődik a Tüneti AFIB/AFL, a Relatív Kockázat (vs Placebo) at12 Hónap
Megszakítását, mert ofadverse események dózisfüggő.
A második multicentrikus,randomizált, placebo-kontrollált, kettős-vak tanulmány, 6 hónap időtartam, a 232patients a krónikus AFIB, Betapace AF volt beállítani, mint egy adag tartomány 80 mg/nap 320 mg/nap., A vizsgálat betegpopulációja 70% – ban 65 éves amean korú férfi volt. Strukturális szívbetegség volt jelen a betegek 49% – ában. Minden beteg krónikus AFIB-je volt > 2 hét alatt, de < 1 év a belépéskor, átlagos időtartama 4,1 hónap volt.,ey hadsignificant elektrolit-egyensúly, QTc > 460 msec, QRS > 140 msec, anydegree az AV-blokk, vagy működő pacemaker, kompenzált szívelégtelenség,asztma, jelentős vese betegség (becsült kreatinin clearance < 50 ml/min), pulzusszám < 50 bpm, szívinfarktus vagy a nyitott szívműtét az elmúlt 2 hónapban, instabil angina, infective endocarditis, aktív szívburokgyulladás, vagy szívizomgyulladás, ≥ 3 DC cardioversionsin a múltban, hogy a gyógyszerek hosszan tartó QT intervallum előző amiodaronetreatment., A sikeres kardioverzió után a betegeket randomizálták, hogy megkapjákplacebo (n=114) vagy Betapace Af (n=118), 80 mg-os kezdő dózisban kétszernaponta. Ha a kezdő adagot nem tolerálták, akkor egyszer 80 mg-ra csökkenteninaponta, de ha tolerálták, napi kétszer 160 mg-ra emelték. A fenntartó időszak alatt a kezelt betegek 67% – a kétszer 160 mg-os adagot kapott, a fennmaradó rész pedig naponta egyszer 80 mg-ot (17%) és 80 mg-ot (16%).
A 9.és 10. táblázat mutatja a vizsgálat eredményeit., A placebóhoz képest hosszabb idő telt el az EKG által dokumentált kiújulás és a kiújulás kockázatának csökkentése érdekében a 6. hónapban.,ths
| Placebo n=114 |
Betapace AF n=118 |
|
| On treatment in NSR at 6 months without recurrencea | 29% | 45% |
| Recurrenceab | 67% | 49% |
| D/C for AEs | 3% | 6% |
| Death | 1% | |
| a Symptomatic or asymptomatic AFIB/AFL b Efficacy endpoint of Study 2; study treatment stopped., |
||
Table 10: Study 2 – Median Time to Recurrence ofSymptomatic AFIB/AFL/Death and Relative Risk (vs.,A halál SinceRandomization
Klinikai Vizsgálatok során A Betegek Miokardiális Infarktus
A második kis vizsgálatban (n=17randomized, hogy Betapace), ahol Betapace alkalmazták, nagy dózisban (például 320 mg naponta kétszer), hogy a magas kockázatú post-infarktus betegek (ejectionfraction < 40% vagy > 10 VPC/óra vagy VT a Holter), ott voltak 4fatalities 3 komoly hemodinamikai/elektromos nemkívánatos események belül két weeksof kezdeményező Betapace.,