COX-2 inhibitor (Magyar)
Kutatástörténetszerkesztés
a COX-2 enzimet Daniel Simmons, a Brigham Young Egyetem kutatója fedezte fel 1988-ban. Az egér COX-2 génjét Harvey Herschman, az UCLA tudós klónozta, egy 1991-ben közzétett megállapítás.
a COX-2 inhibitorok felfedezéséhez vezető alapkutatás legalább két per tárgyát képezte., Brigham Young University beperelte Pfizer, állítva szerződésszegés kapcsolatok BYU volt a cég idején Simmons munkája. 2012 áprilisában sikerült megállapodni arról, hogy a Pfizer 450 millió dollárt fizet. A másik peres eljárás alapja az Egyesült Államok Pat. 6,048,850 tulajdonosa a University of Rochester, amely azt állította, egy módszer a fájdalom kezelésére anélkül gyomor-bélrendszeri distressz szelektíven gátolja a COX-2. Amikor a szabadalom kiadott, az egyetem beperelte Searle (később Pfizer) az úgynevezett, University of Rochester v. G. D. Searle & Co., 358 F.,3D 916 (Fed. Cir. 2004). A bíróság 2004-ben a Searle javára döntött, lényegében azt állítva, hogy az egyetem olyan módszert igényelt, amely azonban nem adott írásos leírást egy olyan vegyületről, amely gátolhatja a COX-2-t, ezért a szabadalom érvénytelen volt.,
a tanfolyam a keresés egy adott gátló negatív hatása a prosztaglandinok, hogy megkímélte a pozitív hatások, kiderült, hogy a prosztaglandinok valóban meg lehet elválasztani a két általános osztályokat is lazán tekinthető “jó prosztaglandinok”, illetve “rossz prosztaglandinok” szerint a szerkezet egy adott enzim vesz részt a bioszintézis, ciklooxigenáz.,
Prosztaglandinok, akinek a szintézis magában foglalja a ciklooxigenáz-én enzim, vagy COX-1, vagy a felelős a karbantartás, illetve a védelem, a gyomor-bél traktus, míg a prosztaglandinok, akinek a szintézis magában foglalja a ciklooxigenáz-II enzim, vagy COX-2, vagy a felelős, gyulladás, fájdalom.
A meglévő nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (Nsaid-ok) különböznek a relatív sajátosságai a COX-2 COX-1; míg az aszpirin, ibuprofen, gátolja a COX-2 COX-1 enzim, más nem szteroid gyulladáscsökkentők, úgy tűnik, részleges COX-2 sajátossága, különösen, meloxicam (Mobic)., Az aszpirin ≈170-szer hatásosabb a COX-1 gátlásában, mint a COX-2. Tanulmányok a meloxicam 7.5 mg / nap 23 nap talál egy szinten a gyomor sérülése hasonló a placebo, a meloxicam 15 mg / nap a kár szintje alacsonyabb, mint a többi Nsaid-ok; a klinikai gyakorlatban azonban a meloxicam még okozhat némi fekély szövődmények.,
Valdekoxib, valamint rofecoxib volt, körülbelül 300-szor hatásosabb, gátolja a COX-2, mint a COX-1, de túl mérgező a szív, ami arra utal, hogy a lehetőségét, hogy enyhülést a fájdalom, illetve gyulladás nélkül gyomor-bélrendszeri irritációt, s azt ígérve, hogy egy áldás azoknak, akik korábban tapasztalt káros hatások vagy velejáró ez ahhoz vezethet, hogy az ilyen szövődmények. A celekoxib körülbelül 30-szor hatásosabb a COX-2 gátlására, mint a COX-1, az etorikoxib pedig 106-szor erősebb.,
kutatási csalásszerkesztés
1996 és 2009 között Scott Reuben állítólag klinikai kutatást végzett a COX-2 inhibitorok, gyakran gabapentinnel vagy pregabalinnal kombinációban történő alkalmazásával kapcsolatban a műtét utáni fájdalom megelőzésére és kezelésére, amelyet 2009-ben hamisnak találtak. Reuben bűnösnek vallotta magát, pénzbírságot fizetett, hat hónapot töltött börtönben, és elvesztette az orvosi engedélyét., A bizonyítékokon alapuló orvoslásban használt meta-cikkek 2009-es felülvizsgálata megállapította, hogy bár egyes felülvizsgálatok már nem voltak érvényesek a Reuben-vizsgálatok eltávolításakor, a következtetések többségükben változatlanok maradtak., A felülvizsgálat megállapította, hogy a legfontosabb Reuben azt állítja, hogy újra meg kell vizsgálni volt “a hiánya káros hatása coxibs csontgyógyulás után gerincműtét, a jótékony hosszú távú eredmény után megelőző beadása coxibs beleértve egy állítólag csökkent előfordulási krónikus fájdalom műtét után, és a fájdalomcsillapító hatásosságát ketorolak vagy klonidin, ha hozzáadjuk a helyi érzéstelenítők intravénás regionális érzéstelenítés.,”
korai COX-2-gátló gyógyszerekszerkesztés
Celebrex (és más márkanevek celekoxib) vezették be 1999-ben, és gyorsan vált a leggyakrabban felírt új gyógyszer az Egyesült Államokban. 2000 októberére az amerikai értékesítés meghaladta a 100 millió receptet évente 3 milliárd dollárért, és még mindig emelkedett. A Celebrex értékesítése önmagában elérte a 3, 1 milliárd dollárt 2001-ben. Egy spanyol tanulmány megállapította, hogy 2000 januárja és 2001 júniusa között az NSAID-előírások 7% – A és az NSAID-kiadások 29% – a COX-2 inhibitorokra vonatkozott. A vizsgálat időtartama alatt a COX-2 inhibitorok 10-ről emelkedtek.,A szakorvosok által felírt összes NSAID-ok 03% – át 29,79% – ra, a nem szteroid gyulladáscsökkentők 1,52% – át 10,78% – ra, az alapellátásban dolgozó orvosok által előírt NSAID-ok 1,52% – át (az NSAID-ok 98,23% – át és a COX-2-gátlók 94,61% – át az alapellátásban dolgozó orvosok írták fel). A különleges orvosok, rofecoxib, valamint celekoxib volt a harmadik, illetve ötödik leggyakrabban felírt Nsaid-ok, de az első, a második, a költség -, illetve; elsődleges-orvosok voltak kilencedik, tizenkettedik leggyakrabban felírt Nsaid-ok, valamint az első, majd a negyedik a költség.,
a Celebrex és a Vioxx orvosok általi gyors széles körű elfogadásának oka két nagy vizsgálat, a celekoxib hosszú távú Arthritis biztonságossági vizsgálat (osztály) közzététele volt JAMA-ban, valamint a Vioxx gastrointestinalis eredmények kutatása (VIGOR). Később bebizonyosodott, hogy a VIGOR-próba hibás adatokon alapult, és a Vioxx-et végül kivonták a piacról.,
VIGOR study and publishing controversyEdit
the VIGOR (Vioxx gastrointestinalis Outcomes Research) trial, “which was the making of Merck”s drug rofecoxib (Vioxx),” was at the center of a dispute about the ethics of medical journals. VIGOR trial, 1 egy olyan vizsgálat volt, amelyben több mint 8000 beteget randomizáltak naproxen vagy rofecoxib (Vioxx), egy Cox-2 inhibitor kezelésére, amely Merck remélte, hogy kevesebb gastrointestinalis mellékhatása lesz.”Mindkét publikáció arra a következtetésre jutott, hogy a COX-2 specifikus NSAID-ok szignifikánsan kevesebb káros gasztrointesztinális hatással járnak., Az OSZTÁLYBAN vizsgálat hasonlította össze Celebrex 800 mg/nap, hogy az ibuprofen 2400 mg/nap diclofenac 150 mg/nap osteoarthritis, vagy rheumatoid arthritis hat hónapig, Celebrex társult jelentősen kevesebb felső emésztőrendszeri szövődmények (0.44%, ill. 1.27%, p = 0.04), nincs jelentős különbség az előfordulási gyakorisága a kardiovaszkuláris események nem szedő betegek aszpirint a kardiovaszkuláris profilaxis.,
Az ÉLETERŐ vizsgálati eredmények jelentek meg, 2000-ben a New England Journal of Medicine Bombardier a kutatócsoport azt állította, hogy “egy növeli a szívinfarktus, a betegek adott rofecoxib (0.4%), mint azok, tekintettel arra, naproxen (0.1%)”, valamint a “beteg az adott egészségügyi tapasztalt 121 mellékhatások képest 56 szedő betegeknél rofecoxib,” a “csodálatos eredmény Merck”, amely “hozzájárult ahhoz, hogy hatalmas értékesítése rofecoxib., A “Merck” tudósai helytelenül értelmezték a megállapítást naproxen védőhatásaként, mondván Az FDA – nak, hogy a szívrohamok különbsége elsősorban “ennek a védőhatásnak” köszönhető. 2001 szeptemberében, az Egyesült Államok Food and Drug Administration (FDA) küldött egy figyelmeztető levelet, hogy a VEZÉRIGAZGATÓ a Merck, amely kimondja, hogy “A promóciós kampány kedvezmények az a tény, hogy a MEREVEDÉSI vizsgálatban a betegek vioxx-ért figyelték meg, hogy egy négy-öt szeres myocardialis infarctus (MIs) azokhoz képest, akik az összehasonlító nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszer (NSAID), Naprosyn (görcsök).,”Ez vezetett ahhoz, hogy 2002 áprilisában bevezették a Vioxx címkézésére vonatkozó figyelmeztetéseket a cardiovascularis események (szívroham és stroke) fokozott kockázatára vonatkozóan. 2005-re a New England Journal of Medicine szerkesztőségi cikket tett közzé, amelyben a Bombardier et al. az adatok szándékos visszatartása.,
Claire Bombardier, a University of Toronto reumatológus, azt állította, hogy az ÉLETERŐ tárgyalás vizsgálat eredményeként a vioxx-ért 50 mg/nap, szemben a naproxen rheumatoid arthritis, vioxx-ért csökken a kockázata a tüneti fekélyek, valamint klinikai felső gastrointestinalis események (perforáció, akadályok, vérzés) 54% – kal, 1,4% – tól 3% – os, a kockázatot, bonyolult felső gastrointestinalis események (bonyolult perforáció, akadályok, illetve vérzés a felső gasztrointesztinális traktus) 57% – kal, a vérzés kockázatát, bárhol a gyomor-bél traktus 62% – kal., Hatalmas marketing erőfeszítés kihasználta ezeket a kiadványokat; a Vioxx 2000-ben volt a leginkább reklámozott vényköteles gyógyszer, a Celebrex pedig a hetedik, az IMS Health szerint.
NeuroblastomasEdit
a szimpatikus idegrendszer kis daganatai (neuroblastoma) úgy tűnik, hogy a COX-2 abnormális szintje expresszálódik. Ezek a vizsgálatok azt mutatják, hogy a COX-2 enzim túlzott expressziója káros hatással van a tumorszuppresszorra, a p53-ra. a p53 egy apoptózis transzkripciós faktor, amely általában a citozolban található., Ha a sejtek DNS-e javításon túl sérült, a p53-at a magba szállítják, ahol elősegíti a p53 által közvetített apoptózist. A COX-2 két metabolitja, a prosztaglandin A2 (PGA2) és az A1 (PGA1) nagy mennyiségben jelen lévő metabolitjai kötődnek a citozolban a p53-hoz, és gátolják a sejtmagba való átjutási képességét. Ez lényegében a p53-at szekvenálja a citoszolban, és megakadályozza az apoptózist. A coxibok, mint például a Celebrex (celekoxib), a túlzott COX-2 szelektív gátlásával lehetővé teszik a p53 megfelelő működését., A funkcionális p53 lehetővé teszi a DNS-sérült neuroblasztóma sejtek öngyilkosságát apoptózis útján, megállítva a tumor növekedését.
COX-2 Up-szabályozás is kapcsolódik a foszforiláció és aktiválása az E3 ubiquitin ligáz HDM2, egy fehérje, amely közvetíti a p53 ligáció és címkézett pusztulás, ubiquitination. A neuroblastoma HDM2 hiperaktivitás mechanizmusa nem ismert. Tanulmányok kimutatták, hogy a COX-2 inhibitorok blokkolják a hdm2 foszforilációját, megakadályozva annak aktiválódását. In vitro a COX-2 inhibitorok alkalmazása csökkenti a neuroblasztóma sejtekben található aktív HDM2 szintjét., Nem ismert, hogy a COX-2 inhibitorok hogyan blokkolják a HDM2 foszforilációt, de ez az aktív HDM2 koncentrációs szint mediált csökkenése visszaállítja a celluláris p53 szinteket. A COX-2 inhibitorral végzett kezelés után a helyreállított p53 funkció lehetővé teszi a DNS-sérült neuroblasztóma sejtek öngyilkosságát apoptózis révén, csökkentve a tumor növekedésének méretét.