Mentelmi
23.6.3 Védettséggel Összefüggő gtp-áz (IRG) Családi
A védettséggel összefüggő GTPases (IRGs) egy család a fehérjék által kiváltott IFNy fontos az ellenállás ellen sokféle intravacuolar bakteriális, élősködő kórokozók, beleértve a T. gondii (Taylor et al., 2004, 2007; Zhao et al., 2009b). Az IFNy által megnövelt több száz gén közül az IRG gének a leggyakoribbak., Ezeket a fehérjéket, amelyeket korábban p47 Gtpázoknak hívtak, először az 1990-es években írták le, az elmúlt évtizedben számos tanulmány megállapította az IRG fehérjék szerepét a Toxoplasma rezisztenciájában (Hunn et al., 2011; Zhao et al., 2009b). A munka nagy része a következő hét IRG tagot érintette: Irgm1 (LRG-47), Irgm2 (GTPI), Irgm3 (IGTP), Irga6 (IIGPI), Irgb6 (TGTP), Irgd (IRG-47) és Irgb10. A legtöbb ilyen IRG-fehérjét a T gátlásával hozták összefüggésbe., gondii in vitro, valamint a négy IRG gén közül, amelyeket kiütöttek (Irgm1, Irgm3, Irga6 és Irgd), mind azt találták, hogy jelentősen növelik a T. gondii fertőzésre való érzékenységet, ezáltal meghatározva az IRG fehérjék szerepét a T. gondii-val szembeni rezisztenciában egerekben.
az IRG fehérjék 46-47 kDa Gtpázok, amelyek Ras-szerű GTP-kötő domént (G1) tartalmaznak. Az IRG fehérjecsalád két alcsaládból áll, amelyek a G1 GTP-kötő domén nukleotidkötő doménjén alapulnak, az egyik alcsalád GMS-aminosavmotívummal rendelkezik, a másik alcsalád pedig GKS-motívummal rendelkezik., A GMS alcsalád három tagja: az Irgm1, az Irgm2 és az Irgm3, míg az IRG tagjai, az Irga6, az Irgb6, az Irgd és az Irg10 a GKS alcsaládba tartoznak. A GMS IRG fehérjék a GKS IRG fehérjékhez kötődő GKS fehérjék szabályozói, amelyek inaktivált állapotban tartják őket GDP-függő kölcsönhatáson keresztül (Hunn et al., 2008). Az IRG gének a gerinces phyla egész területén jelen vannak, jelen vannak a cephalochordatesben, a kétéltűekben, a halakban, a hüllőkben és az emlősökben. Az egérben az IRG család változatos, körülbelül 23 gént kódol, amelyek közül 21 kódolja a fehérjéket (Bekpen et al., 2005)., Az IRG család azonban úgy tűnik, hogy az evolúció során többször is elveszett, mivel a rendelkezésre álló madár genomokban nincs IRG gén, és az IRG gének száma az emberekben drámaian csökken, csak két IRG gén, az IRGC és az IRGM jelen van (Bekpen et al., 2009, 2010).,
A IFNy ösztönözte a fogadó sejt fertőzött Toxoplazma több IRG fehérjék lokalizálni, hogy a Toxoplazma parasitophorous zárvány membrán belül perc invázió, a parasitophorous vacuolar membrán ezt követően egyre vesiculated végül megzavarta, így a kiadás a parazita a cytosol, lebontási a parazita (Martens et al., 2005; Ling et al., 2006; Melzer et al., 2008). A toxoplazmával fertőzött makrofágokban a T., a gondii-t a parazita autofagoszómákba való felvétele, majd a lizoszómákba történő autofagomális szállítás (Ling et al., 2006; Butcher et al., 2005). IRG-mediált vakuoláris zavar is előfordul IFNy-stimulált fibroblasztok és asztrociták, de az autofágia útvonal nem találtak részt (Melzer et al., 2008; Zhao et al., 2009b; Martens et al., 2005). Azonban az autofág szabályozóban, az atg5-ben hiányos egerek nem képesek ellenőrizni a T. gondii replikációt, jelezve, hogy az autofág útvonal valamilyen módon részt vesz (Konen-Waisman and Howard, 2007)., Úgy találták, hogy az Atg5 szükséges az IRG fehérjék PV-be történő szállításához, bár úgy tűnik, hogy ez a normál autofági útvonaltól független mechanizmussal működik (Zhao et al., 2008). Végül, a IFNy-stimulált fibroblasztok IRG-mediált PV zavar eredmények a fogadó sejt nekrózis, következő kiadás a parazita a fogadó citoplazma, jelezve, megsemmisítése a fogadó sejt része lehet a IRG mechanizmus bizonyos típusú sejtek (Zhao et al., 2009b).,
az IRG mechanizmus magában foglalja az IRG gtpázok összehangolt terhelését a Toxoplasma vakuolra, legalább hat IRG fehérjével (Irgm2, Irgm3, Irga6, Irgb6, Irgd és Irg10), amelyek lokalizálják a Toxoplasma vacuole-t (Khaminets et al., 2010). Az IRG fehérjék PV-re történő bevonása az inváziótól számított egy órán belül megtörténik, és hierarchikus az Irgb6 és az Irgb10 betöltésével. T. gondii fertőzés esetén a GKS fehérjék elveszítik kölcsönhatásukat a GMS fehérjékkel, és aktív GTP-hez kötött állapotban felhalmozódnak a PV membránon (PVM), ami a PV (Hunn et al.,, 2008; Papic et al., 2008). Annak ellenére, hogy a T. gondii IRG által közvetített gátlásának molekuláris és biokémiai aspektusairól ma már sok információ van, a vesikulációban részt vevő mechanizmusok, amelyek PV-zavarhoz vezetnek, még mindig nem ismertek. IRG fehérjék kapcsolódnak a dinamin típusú Gtpázok ismert, hogy közvetíti a hólyagképződés és deformáció a membránok, és azt javasolták IRG fehérje jár analóg módon közvetíti vesiculation a PVM, bár ez nem bizonyított (Hunn et al., 2011).,
az I. típusú törzsek ellenállnak az IRG-mediált IFNy gátlásnak (Steinfeldt et al., 2010; Howard et al., 2011). Ez az IFNy által közvetített kontroll hiánya az IRG fehérjék PVM-en történő felhalmozódásának kudarcával jár (Zhao et al., 2009a). Ez nagyrészt a polimorf rhopry kináznak, a ROP18-nak köszönhető, amely I. típusú törzsekben foszforilálja a GKS IRG fehérjéket Irga6, Irgb6 és Irgb10, ami az IRG disszociációját okozza a vacuolból és gátolja a PV-zavarokat (Zhao et al., 2009a; Steinfeldt et al., 2010; Fentress et al., 2010)., Egy másik rhoptry fehérjéről, a ROP5-ről kiderült, hogy közvetlenül kölcsönhatásba lép az IRG fehérjékkel, csökkenti az IRG bevonatot és inaktiválja az IRG fehérjéket (Fleckenstein et al., 2012; Niedelman et al., 2012). A ROP5 a ROP18 hiányában kölcsönhatásba léphet az Irg-kkel. Azonban a rhoptry fehérjék, a ROP5 és a ROP18, miközben gátlást közvetítenek az IFNy-aktivált murinsejtekben, nem befolyásolják a túlélést az IFNy aktivált emberi sejtekben (Niedelman et al., 2012)., Ezek az eredmények arra utalnak, hogy míg a ROP5 és a ROP18 az Irg-K blokkolására fejlődhetett, előfordulhat, hogy nem befolyásolják a paraziták túlélését olyan fajokban, amelyek nem rendelkeznek az IRG rendszerrel, például az emberekkel. Még nem világos, hogy az IRGs miért olyan nagy fehérjecsalád a Murin genomban, és miért csökkent az emberekben, vagy ha az emberekben létezik funkcionális megfelelő(ek).