PMC (Magyar)

Vita

primer mucosalis melanoma nagyon ritka. Az intraorális melanoma gyakori helyei a szájpadlás és a maxilláris gingiva, amelyek az esetek 80-90% – át teszik ki, de bármely nyálkahártya-terület érintett lehet. A többi bejelentett hely a labiális és bukkális nyálkahártya, a nyelv és a szájpadló. Chaudhary et al., , 105 esetben végzett vizsgálatukban azt találták, hogy az orális melanoma 80% – a (93 pts) A maxillából származik, 51 % (38 pts) A kemény szájpadra korlátozódik, 26 % (20 pts) az alveoláris gerincre, 8 % (5 pts) A lágy szájpadra, 15 % (12 pts) pedig egynél több helyre tartozott. Lourenco Martin Sangueza et al. a közelmúltban 35 orális nyálkahártya-melanoma esetet jelentettek a Latin-amerikai populáción belül. A legtöbb esetet (71,42 %) a kemény szájpadlásban és a felső alveoláris gerincen találták . Másodlagos vagy metasztatikus elváltozás lehet a nyelv, a parotis, a mandulák ., A fent említett irodalmakkal ellentétben a páciensünk a felső ajak bal oldalán melanómát mutatott be.

a melanomával kapcsolatos legtöbb vizsgálat magasabb incidenciát mutat az idősebb férfiaknál, 2:1 M:F arányban; azonban Pour et al. az orális melanoma nagyobb előfordulási gyakoriságáról számoltak be a nők körében . Az előfordulás átlagos életkora az ötödik és a hetedik évtized között van. Gyakran megtalálható a 40 év felettiek körében, és ritkán fordul elő a 20 év alattiak körében. Az átlagéletkor férfiaknál 51-60 év, nőknél 61-70 év ., Szóbeli melanoma merül fel egyre gyakrabban a Kaukázusiak, valamint az Ázsiaiak, a legmagasabb előfordulási gyakorisága a Japán . A nem kaukázusi betegek kevésbé valószínű, hogy Bőr melanomával (például afrikaiakkal, a melanin nagyobb szintje miatt, mint a kaukázusiak) jelentkeznek, de acral lentiginos melanoma vagy nyálkahártya melanoma jelenhet meg. A nyálkahártya melanomái a fehérekben a melanómák 1,3% – át, a feketékben az összes melanoma 11,8% – át teszik ki ., Esetünkben az előfordulási életkor 32 volt, ami nem egyezik meg a többi bejelentett esettel, azonban a kor 20 év feletti volt, mivel a rosszindulatú melanoma nem gyakori a 20 év alatti betegeknél.

az ultraibolya (UV) sugárzás létfontosságú szerepet játszik a bőr melanómák fiziopatológiájában; a szájnyálkahártya melanomái általában az UV sugárzástól védett területeken jelennek meg. A nyálkahártya melanómák kialakulásához kapcsolódó kockázati tényezők ismeretlenek. Nyilvánvalóan nincs összefüggés a kémiai, termikus vagy fizikai eseményekkel, valamint a Dr., Manuel Gea Gonzalez Kórház (Aguilar et al.) nem találtak összefüggést a nyálkahártya melanoma és a humán papilloma vírus (HPV) fertőzések között . A betegünkben a nyálkahártya-melanoma etiológiájához kapcsolódó kockázati tényezők hiánya összhangban volt a jelenlegi meggyőződéssel, hogy a legtöbb orális melanoma kialakul de novo.

a szájnyálkahártya melanoma (OMM) elszíneződött és tünetmentes, amíg az állapot rosszabbodik. A legtöbb ember nem vizsgálja meg megfelelően a szájnyálkahártyáját, amíg duzzanat, fogászati mobilitás vagy vérzés nem következik be., A korai elváltozások változó méretű pigmentált makulákként jelennek meg, míg a tartós elváltozások lehetnek csomós vagy kocsányosak, a pigmentek sötétbarnától kékig, szürke lila vagy fekete színűek. Mindazonáltal gyakori, hogy fehér vagy vörös makulákat találnak, különösen duzzadt elváltozások esetén.

ugyanakkor világosabb és közel normális szöveti szín (amelanotikus) fordulhat elő, és a szájnyálkahártya melanómáinak legfeljebb egyharmada lehet amelanotikus . A páciensünk először különböző méretű fekete papulákkal mutatta be a bal oldali vermilionot, valamint a bőr barnás elszíneződését a vermilion felett., A beteg 4 év óta tisztában volt az ajak változásaival, de ilyen későn számolt be. A lézió progressziója nagyon lassú; ez egy nagyon késői bemutató, amikor a daganat már lehetővé tette, hogy lassan és helyileg hosszú ideig. Ha a beteget korábban bemutatták volna, ilyen agresszív kivágásra nem lett volna szükség. Ez azt mutatja, hogy a beteg viselkedése hogyan segített a melanoma progressziójában. A beteget figyelmeztették a helyi kiújulás esélyeire, és azt tanácsolták, hogy folytassák a rendszeres nyomon követést. A beteg tünetmentes viselkedése miatt figyelmen kívül hagyta a nyomon követést., A beteg pigmentált makulákat és fibrotikus masszát mutatott be a felső ajakon a kiújulás idején.

mivel az orális melanoma klinikai megnyilvánulása egyenetlen alakú makulaként, plakkként vagy tömegként változik, jól körülhatárolt vagy diffúz, és az orális melanoma nem különbözik egymástól, a differenciáldiagnózis kiterjedt. Ide tartoznak az Addison-kór, a kék nevus, a lentigines, a Kaposi–szarkóma, az orális nevus, az amalgám tetoválás, a nyálkahártya melanotikus makula, a Peutz-Jeghers-szindróma, a dohányos melanózisa és a fiziológiai pigmentáció ., Az orális amelanotikus melanómák ritkák, és a prognózis rosszabb, mint a pigmentált melanómáké, mivel a helyes diagnózis felállítása és a kezelés megkezdése késik. Az amelanotikus melanoma differenciáldiagnózisában rosszul differenciált karcinóma és lymphoma szerepel .

kezdetben az orális melanómák jellemzően tünetmentesek, azonban növekedésük és terjeszkedésük miatt fájdalmassá válhatnak. A fekélyesedés, vérzés, paresztézia és rosszul illeszkedő protézisek a késői stádiumú betegségben szenvedő betegek gyakori panaszai .,

a határozott diagnózist kórszövettani vizsgálattal kell elvégezni. A legfontosabb kórszövettani lelet egy epithelioid vagy fusiform (sarcomatose) vagy neurális, melanocitikus proliferáció aszimmetrikus alakú fészektömbökben. A dermális epidermisz csomópontban túlsúlyban vannak az egyes sejtek, amelyek bőséges eozinofil, tiszta citoplazmával, melanin granulátumokkal rendelkeznek. Nagy nukleolusuk lehet, kiemelkedő eozinofil nukleolokkal, valamint nukleáris pszeudo-zárványok találhatók a nukleáris membrán szabálytalanságai miatt. A nekrózis és a fekélyek nem szokatlanok., A betegünk epithelioid melanoma sejtjei behatoltak a lamina propria – ba. Epithelioid melanocyták voltak elrendezve lapok alkotó szigetek tartalmazó nagy prominens nukleolusok és melanin (ábra. 3). A kiújulást követő szövettani vizsgálat intraepithelialis hyperkeratosist mutatott, a lamina propria invázióját epithelioid melanocyták által, amelyek fészket vagy csomókat képeztek (ábra. 4). A kórszövettani differenciáldiagnózis kiterjedt, ezért bizonyos esetekben immunfestésre van szükség., A sejtek pozitívak az S-100, HMB-45, Melan-A, tirozináz és microphthalmic-asszociált transzkripciós faktor (MITF) esetében . Amelanotikus kinövések nem rendelkeznek melanin-pigmentált tumorsejtek, amelyek élénken mutatják hematoxilin, eozin festés, mely esetekben immunhisztokémia alapvető megállapításakor a végső diagnózis .,

Greene et al. javasolt három hasznos kritérium az elsődleges orális melanoma diagnózisában., Ez magában foglalja:

klinikai és mikroszkopikus tumor jelenlétét a szájnyálkahártyában.

a csomóponti aktivitás jelenléte.

képtelenség bármely más elsődleges webhely bemutatására.

Ez a beteg az elsődleges orális melanoma diagnózisának három kritériumát teljesítette, és kizárta egy másik primer melanoma metasztázisának lehetőségét.

tekintettel arra, hogy a nyálkahártya melanoma hajlamos a metasztatikus melanoma terjesztésére és kizárására a bőr elsődleges részéből, fontolóra kell venni egy alapvető metasztatikus kezelést., Ez a vizsgálat magában foglalja a szérum laktát-dehidrogenázt, a mellkasröntgent és a kombinált pozitron emissziós tomográfiát/komputertomográfiát, a mellkas, a has és a medence szkennelését . Figyelembe véve azt a tényt, hogy a mellkas röntgen és CT a mellkas, a has és a medence végeztek a beteg mértékének meghatározására a rendellenesség, helyi vagy regionális bevonása nyirokcsomók és kizárni metasztatikus melanoma egy bőr elsődleges.,

Sentinel-node biopszia előnyös bőr melanoma staging kevésbé értékes staging vagy kezelésére orális melanoma, mivel nem megjósolni a tumor nyirokelvezetés miatt a meglévő anatómiai kétértelműség, és ennek eredményeként a kiszámíthatatlan vízelvezető nem teszi lehetővé a következetes értékelését, hogy ezt a módszert alkalmazzák. Nincs sok tanulmány a sentinel nyirokcsomó biopszia szerepéről a fej-nyak nyálkahártya melanomában. Egy tanulmány szerint Sta ‘ rek et al., 2006-ban azt találták, hogy a mikroszkopikus metasztatikus fókusz jelenléte a sentinel nyirokcsomóban korai hematogén terjesztéshez kapcsolódik. Ezért a sentinel nyirokcsomó biopszia, amely potenciálisan hatékony átmeneti eszközt jelent, további vizsgálatot igényel .

Az Amerikai Rákellenes Vegyes Bizottság (AJCC), a Cancer Staging Manual 7th edition (2010) egy újonnan kifejlesztett átmeneti rendszert tartalmaz a fej és a nyak nyálkahártya melanoma kezelésére . Az új átmeneti kritériumok tükrözik a fej nyak nyálkahártya melanoma agresszív jellegét., Az MM AJCC átmeneti rendszere a T3 fokozattal kezdődik, mint a betegség leginkább korlátozott formája. E rendszer szerint a betegünk IVA stádiumú. A negatív nyirokcsomókkal járó nyálkahártya-melanoma tumort a Prasad et al. és Patel et al. . Az I. szakasz melanoma in situ (nem invazív), a II. szakasz a lamina propria, a III. szakasz pedig a mélyebb szöveteket támadja meg. E rendszer szerint a mi esetünk a II. szakaszba esik, mivel megszállta a lamina propria-t. A túlélési átlag csökken a szakaszok előrehaladtával.,

a Clark és a Breslow osztályozást nem igazolták prognosztikai prediktorként az orális melanoma esetében a szájnyálkahártya és a bőr közötti építészeti különbségek miatt. A szájnyálkahártya vékonyabb, mint a bőr, és hiányzik a papilláris és retikuláris dermishez hasonló szövettani referenciapont, mindazonáltal néhány tanulmány összehasonlította az orális melanómákat az acral lentiginos melanomával és a bőr nodularis melanomával ., A legtöbb szerző használja a besorolás a Nyugati Társadalom a Tanárok, Orális Patológia (WESTOP), amely elválasztja őket egy viszonylag egyszerű rendszer szerint a kórszövettani a minta, mint: (a) melanoma in situ, tagolt, a lényeg, hogy a csomópont a kötőszövet; (b) az invazív melanoma, amely a neoplasia kiterjed a kötőszövet (c) melanoma a kombinált minta között invazív, valamint az in situ . Eddig a mi esetünkben a neoplasztikus sejtek a kötőszövetekbe nyúltak.,

A C-KIT a melanociták növekedésének, differenciálódásának, migrációjának és proliferációjának kulcsfontosságú szabályozója . Kimutatták, hogy számos, a tumor progressziójában szerepet játszó intracelluláris jelátviteli utat toboroz és aktivál, mint például a foszfoinozitid 3-kináz / AKT, Src, mitogén-aktivált protein kináz, Janus kináz, transzkripciós jelátalakítók és aktivátorok, valamint foszfolipáz-C-G utak . A c-KIT gén aktiváló mutációit a nyálkahártya-melanómában szenvedő betegek jelentős számában észlelik., A mitogén aktivált protein kináz (MAPK) útvonal (RAS/MEK/ERK) kritikus növekedési kaszkád az orális nyálkahártya melanomában, és ez a leggyakoribb út, amelyet onkogén eseményekben írnak le a melanoma progressziója során . A MAPK-út a receptor tirozin-kinázok, citokinek és G protein-kapcsolt receptorok felé halad, ami sejtnövekedéshez, túléléshez és differenciálódáshoz vezet. A jelátviteli úton részt vevő molekulák a RAF (három izoforma ARAF, BRAF, CRAF) és a RAS. A RAS-t a RAS gén kódolja, amely három izoformából, HRAS-ból, KRAS-ból és NRAS-ból áll., Az intenzív Ras protein expresszió mind az in situ, mind az invazív fázisokban az orális nyálkahártya melanoma (OMM) arra utalhat, hogy a RAS túlzott expressziója szükséges az OMM progressziójában. A szakirodalom áttekintése szerint a nyálkahártya melanómák 14%-A C-KIT mutációkat aktivál; 5 % – uk BRAF mutációt és 14% onkogén mutációt mutatott az NRAS-ban, ami jóval alacsonyabb, mint a jelentett BRAF prevalencia (56-59 %) a bőr melanomában ., Ezenkívül a MAPK-utat a c-KIT aktiválása válthatja ki, ami a jelátviteli fehérjék indukciójához vezet, lényegében ” on ” helyzetbe ragadva, ami ellenőrizetlen sejtproliferációt és túlélést eredményez . Mutációk a c-KIT gén, valamint a fokozott RAS részében, úgy, hogy részt vesz a mechanizmus, a fejlődés, a progresszió, a melanoma, azonosították a nyálkahártya melanoma, ami arra utal, c-KIT-RAS, mint egy ígéretes molekuláris célpont. Így a gyógyszeres terápiákat úgy fejlesztették ki, hogy gátolják ezeket a mutációkat, megakadályozva a tumor proliferációját., Az intenzív NRAS protein expresszió, BRAF és c-KIT aktiváló mutációk gyakorisága azt jelzi, hogy az OMM progressziójában a molekuláris aktivitás átfedése fordulhat elő, ami az OMM terápiában jelentős aggodalomra ad okot . Az ilyen komplex kölcsönhatások a jelfehérje több szinten és több utak szükség lehet kombinációk célzott terápiák, nem pedig egyetlen szer. A cKIT és a RAS mutáció, valamint a fejlett célzott terápiák ilyen tesztjei nem állnak rendelkezésre központunkban.,

a melanoma legjobban validált célzott gyógyszerei a szelektív BRAF-gátlók, a vemurafenib (PLX4032, Zelboraf™) és a dabrafenib (gsk2118436, Tafinlar™), valamint az LGX818 (Novartis) vegyület, amely úgy tűnik, hogy a legnagyobb affinitással rendelkezik a kináz katalitikus doménjéhez. Mindegyik viszonylag szelektív a tervezett V600E BRAF célhoz, kevés keresztreakcióval a vad típusú BRAF és a CRAF számára. Ezek a molekulák szelektíven gátolják a V600 BRAF mutációt hordozó sejtek növekedését., A Vemurafenib és a dabrafenib egyaránt hatásos klinikai hatásosságot mutatott, a válaszarány 50% volt a V600 BRAF mutált előrehaladott melanoma esetében. A BRAF-mutált melanómával ellentétben a kináz inhibitor imatinib hatásosnak bizonyult azoknál a betegeknél, akiknél előrehaladott melanoma hordoz KIT mutációkat. A KIT mutációk alacsony frekvencián (≤10 %) találhatók a nyálkahártya vagy az acral lentiginos felületekből származó melanómákban . A BRAF-vagy MEK-gátlókkal kezelt betegek 50% – ánál a betegség progressziója a kezelés megkezdését követő 6-7 hónapon belül következik be., Több közvetítő mechanizmusok ellenállás BRAF-gátlók keresztül MAPK újbóli írtak le, beleértve a fel-rendelet az elkerülő utak által közvetített rák Osaka pajzsmirigy-kináz (KISÁGY), fejlesztési de novo nemzeti szabályozó hatóságok vagy MEK mutációk, valamint a dimerizáció, vagy variáns splicing mutáns BRAF V600. A tanulmány által végzett Keith T. Flaherty et al., 2012-ben megállapította, hogy a kombináció a BRAF-gátló dabrafenib a MEK-gátló trametinib a metasztatikus BRAF V600 melanoma, képviseli az egyik stratégia biztosak abban, hogy kialakult ez a rezisztencia mechanizmus (medián időtartama válasz a kombinációs terápia 10.5 vs 5.6 hónap dabrafenib monoterápia) .

sebészeti reszekció, ha lehetséges, továbbra is a választott kezelés az orális melanómák esetében. Az adjuváns terápiát (immuno/kemo/rádió) szintén gyakran támogatják., A szakirodalom azonban nem számol be javulást a kiegészítő terápiákkal, mivel az a teljes túlélési arányra vonatkozik . A biokémia (kemoterápia + interleukin 2/interferon kombináció) alkalmazását támogató legújabb jelentések biztatóak voltak. Sun et al. a műtéttel és biokémoterápiával kezelt betegeknél szignifikánsan magasabb 5 éves túlélési arányt találtak, mint a műtéttel, kemoterápiával, műtéttel és kemoterápiával, műtéttel és sugárterápiával kezelt betegeknél (58,4 vs 20,7 %). Páciensünk nem akart sugárterápiát végezni a nyaki nyirokcsomók nem bevonása miatt.,

elektív nyaki disszekciót nem végeztünk betegünkben, mivel a nyaki lymphadenopathia nem volt jelen, és figyelembe véve azt a tényt is, hogy a profilaktikus nyirokcsomó-disszekció nem befolyásolja az eredményeket, és klinikailag nyilvánvaló csomós betegek számára van fenntartva . Az enbloc reszekció csökkenti annak esélyét, hogy a lokális kiújulás aránya csekély hatással legyen a metasztázisra és a túlélésre. Terápiás nyak disszekció kell tenni abban az esetben, tapintható nyirokcsomók, de van nézeteltérés a nyak disszekció kell tenni hiányában klinikailag tapintható csomópontok .,

az immunterápia a kiújulás és a metasztatikus melanoma kockázatának kitett melanoma kezelésében hasznos. Az Interleukin – 2 (IL-2) volt az első olyan immunterápia, amelyet metasztatikus melanoma kezelésére hagytak jóvá (1998), és amelyet hosszú távú teljes válasz alapján hagytak jóvá. A BCG-vel (Bacilli Calmette Guerin) végzett immunterápiát, amelyet néha a gazdaszervezet immunválasz aktiválásának szándékával alkalmaznak, szintén alkalmazták, de kevés sikerrel., Egyéb immunterápiás gyógyszerek közé tartozik az interferon és a cimetidin, amelyek együttes alkalmazásuk során úgy gondolják, hogy megtámadják a gyilkos T-sejtet, és gátolják a szuppresszor T-sejteket, amelyek a tumor méretének csökkenését eredményezik. Az Interferon injekciók bizonyos előnyökkel jártak bőr-és metasztatikus melanómában szenvedő betegeknél, de az orális melanomára adott válasz továbbra is bizonytalan., Ipilimumab, egy antitest, amely gátolja a citotoxikus T-limfocita antigén-4 (CTLA-4) immunis ellenőrzőpont, jóváhagyta az Egyesült Államok Food and Drug Administration (FDA) 2011-ben alapozva egy teljes túlélés (OS) előny a betegek áttétes melanoma, azonban annak hatékonyságát nyálkahártya-melanoma még nem tiszta . Programozott sejthalál-1 (PD-1), A CD28 család immunoinhibitory receptora, fontos szerepet játszik a tumor immunválaszában., A kölcsönhatás PD-1 a két ligandumok, B7-H1, illetve B7-DC (PD-L1, valamint PD-L2), akkor elsősorban a perifériás szövetek, beleértve a daganat mikrokörnyezet vezet apoptózis, valamint downregulation a T-sejtek effektor funkciót . A Pd1 és ligandum (PD-L1), a második generációs immunmoduláló antitestek elleni monoklonális antitestek jelentős tartós előnyöket mutattak MM-ben szenvedő betegeknél ., A pembrolizumab és a Nivolumab az első és a második olyan anti-PD-1 gyógyszer, amely 2014-ben gyorsított jóváhagyásban részesült tartós válasz igazolására olyan betegeknél, akiknek a betegsége az ipilimumab után előrehaladt, és ha a BRAF V600 mutáció pozitív, szintén BRAF-inhibitor.

bár korábban a melanómát radiorezisztensnek tekintették, a sugárterápiát most fontos adjuvánsnak tekintik a helyi kontroll elérésében, és akár elsődleges terápiás módként is érdemes lehet . Ezenkívül az elsődleges besugárzást a műtét életképes alternatívájának tekintik működésképtelen esetekben., Azt is használják, mint egy adjuváns kezelés kiújulás, palliatív kezelés vagy műtét utáni, ha a margók kétséges.

míg az ajánlott kezelés ablatív műtét tumormentes margókkal, kisebb mértékben immunterápiával vagy sugárterápiával, elismert szükség van bizonyítékokon alapuló kezelési protokollra. A multimodális kezelés előnyösebb lehet a nyálkahártya melanoma kezelésében. Nyilvánvaló azonban, hogy az orális melanómák sokkal agresszívebbek, mint a bőrük., Az agresszív viselkedés bízták angioinvasion, anatómiai kapcsolatban, hogy kizárja a megfelelő műtéti eltávolítása, valamint a késedelem a diagnózis, tendencia, hogy a korai fekély miatt ismételt trauma, ami viszont hozhat létre utakat áttétek, illetve magasabb arány, a regionális, valamint a szisztémás elterjedt. A mi esetünk agresszívnek tekinthető, mivel 3 és fél év után megismétlődött a tumormentes margók ellenére, anatómiai korlátok az esztétika miatt, és hajlamos a fekélyre az ajkak sérülésének esélye miatt., Az irodalom is azt állítja, hogy a betegek elváltozások alatt 2 mm-es vastagságot fontos túlélési ráta azok az elváltozások nagyobb, mint 2 mm. A beteg, hogy egy elváltozás több, mint 2 mm vastagságú van ismétlődés után 3 éve nincs távoli áttét. Ha a nyirokmirigyek érintettek prognózis leesik. A prognózis javul a korai felismerés és a lézió teljes eltávolítása előtt. Az orális nyálkahártya-melanómában szenvedő betegek nyolcvan százaléka (80 %) helyi betegségben szenved, az esetek 5-10% – ában nyak-és/vagy szubklavia nyirokcsomó-érintettség van., A teljes eltávolítás után 10-20% – os regionális visszaesést jelentettek 10-25% – os 5 éves túlélési arány mellett .

---