Proscar (Magyar)

klinikai farmakológia

hatásmechanizmus

a prosztata mirigy fejlődése és megnagyobbodása az erős androgén, 5α-dihidrotesztoszteron (DHT) függvénye. Típus 5α-reduktáz metabolizálja tesztoszteron DHT a prostategland, máj és a bőr. A DHT androgén hatásokat indukál azáltal, hogy ezeknek a szerveknek a sejtjeiben androgén receptorokhoz kötődik.

a finaszterid a II-es típusú 5α-reduktáz kompetitív és specifikus inhibitora, amellyel lassan formálható enzimkomplexet képez., Ebből a komplexből a forgalom rendkívül lassú (t½ ~ 30 nap). Ezt mind in vivo, mind in vitro igazolták. A finaszteridnek nincs affinitása az androgén receptorhoz. Emberben a finaszterid alkalmazása után csökken a vérben és a vizeletben a szteroid metabolitok száma.

farmakodinámia

emberben a PROSCAR egyetlen 5 mg-os orális adagja a szérum DHT-koncentrációjának gyors csökkenését eredményezi, a maximális hatást az első adag után 8 órával észlelték. A DHT szuppresszióját a 24 órás adagolási időintervallum alatt és a kezelés folytatásakor is fenntartják., Kimutatták, hogy a PROSCAR napi 5 mg-os adagolása legfeljebb 4 évig körülbelül 70% – kal csökkenti a szérum DHT-koncentrációt. A tesztoszteron medián keringő szintje körülbelül 10-20% – kal nőtt, de a fiziológiás tartományban maradt. Egy, a napi 1 mg finaszteriddel(n=82) vagy placebóval (n=69) kezelt egészséges férfiakban végzett külön vizsgálatban a tesztoszteron és az ösztradiol átlagos keringő szintje a kiindulási értékhez képest körülbelül 15% – kal nőtt, de ezek a fiziológiás tartományon belül maradtak.,

5 mg/nap PROSCAR-kezelésben részesülő betegeknél a luteinizinghormon (LH) és a follikulus stimuláló hormon (FSH) esetében körülbelül 10%-os növekedést figyeltek meg, de a szintek a normál tartományon belül maradtak. Egészséges önkénteseknél a PROSCAR-kezelés nem változtatta meg az LH és az FSH togonadotropin-releasing hormon válaszát, ami arra utal, hogy a hipotalamusz-hipofízis-herék tengelye nem volt hatással.

BPH-ben szenvedő betegeknél a PROSCAR nem befolyásolja a kortizol, a prolaktin, a tiroidstimulatinghormon vagy a tiroxin keringő szintjét., Nem figyeltek meg klinikailag jelentős hatást a plazma lipidprofilra (azaz az összkoleszterinre, az alacsony sűrűségű lipoproteinekre, a nagy sűrűségű lipoproteinekre és a trigliceridekre).

a genetikailag öröklött II. típusú 5α-reduktázhiányban szenvedő felnőtt hímek is csökkentek. A születéskor előforduló kapcsolódó urogenitális rendellenességek kivételével ezekben az egyénekben nem figyeltek meg más, a II. típusú 5α-reduktázhiányhoz kapcsolódó klinikai rendellenességet. Ezek az egyénekaz egész életen át kis prosztata mirigy van, nem alakul ki BPH.,

A betegek BPH-val kezelt finaszterid (1-100 mg/nap) 7-10 nap előtt prostatectomia, anapproximate 80% – kal alacsonyabb a DHT tartalom volt mérhető a prosztata szövet eltávolítása a műtétet, comparedto placebo; tesztoszteron szöveti koncentrációja nőtt, akár 10-szer több, mint előkezelés szinten,a placebóhoz viszonyítva. A PSA intraprosztatikus tartalma szintén csökkent.

egészséges férfi önkénteseknél, akiket PROSCAR-val kezeltek 14 napig, a kezelés abbahagyása azt eredményezte, hogy a DHT szintje körülbelül 2 hét alatt az előkezelés szintjére emelkedett., A háromhónapos kezelés alatt álló betegeknél a prosztata térfogata, amely körülbelül 20%-kal csökkent, a kezelés abbahagyása után körülbelül három hónappal visszatért a kiindulási értékhez.

farmakokinetika

felszívódás

15 egészséges fiatal vizsgálati alanyon végzett vizsgálat során a finaszterid 5 mg tabletta átlagos biohasznosulása 63%(34-108% tartomány) volt, a görbe alatti terület (AUC) aránya alapján, az intravénás (IV)referencia dózishoz viszonyítva. A maximális finaszterid plazmakoncentráció átlagosan 37 ng/mL (tartomány: 27-49 ng / mL) és1-2 órával az adagolás után érte el., A finaszterid biohasznosulását az élelmiszer nem befolyásolta.

Eloszlás

Az átlagos steady-state megoszlási térfogat 76 liter volt (tartomány: 44-96 liter). Körülbelül 90% – aa keringő finaszterid kötődik a plazmafehérjékhez. A finaszterid lassú akkumulációs fázisa többszörös adagolás után. 5 mg/nap finaszterid 17 napon át történő adagolását követően az offinaszterid plazmakoncentrációja 47, illetve 54% – kal magasabb volt, mint a 45-60 éves (n=12) és≥70 éves (n=12) férfiaknál az első adag után. Az átlagos minimális koncentráció 17 napos adagolás után 6,2 ng / mL volt (tartomány: 2,4-9.,8 ng/mL) és 8,1 ng/mL (tartomány: 1,8-19,7 ng/mL) a két korcsoportban.Bár ebben a vizsgálatban az egyensúlyi állapotot nem sikerült elérni, egy másik vizsgálatban az átlagos minimális plazmakoncentráció egy másik, napi 5 mg-ot kapó BPH-ben (átlagos életkor, 65 év) 9,4 ng/mL volt (tartomány, 7,1-13,3 ng/mL;n=22) több mint egy éves adagolás után.

A finaszteridről kimutatták, hogy átjut a vér-agy gáton, de úgy tűnik, hogy nem oszlik elpreferenciálisan a CSF-re.,

2 tanulmányok az egészséges egyénekben (n=69) fogadó PROSCAR 5 mg/nap 6-24 hét, finasterideconcentrations a sperma mozgott észrevehetetlen (<0, 1 ng/mL), hogy 10.54 ng/mL. Egy korábbi tanulmány usinga kevésbé érzékeny vizsgálat, gyógyszer koncentrációja a sperma 16 egyéneknél PROSCAR5 mg/nap között mozgott észrevehetetlen (<1.0 ng/mL) 21 ng/mL., Így egy 5 mL-es ejakulátum térfogata alapján a finaszterid mennyiségét a spermában 50-100 – szor kisebbre becsülték, mint a finaszterid(5 µg) dózisát, amely nem volt hatással a férfiak keringő DHT-szintjére .

metabolizmus

a finaszterid nagymértékben metabolizálódik a májban, elsősorban a citokróm P450 3A4 enzimrendszeren keresztül. Két metabolitot, a t-butil oldalláncú monohidroxilált és monokarbonsav-acidmetabolitokat azonosítottak, amelyek a finaszterid 5α-reduktáz gátló aktivitásának legfeljebb 20% – ával rendelkeznek.,

Excretion

Table 3: Mean (SD) Pharmacokinetic Parameters inHealthy Young Subjects (n=15)

	Mean (± SD)
Bioavailability	63% (34-108%)*
Clearance (mL/min)	165 (55)
Volume of Distribution (L)	76 (14)
Half-Life (hours)	6.2 (2.,1)
*tartomány

farmakokinetikát

finaszteridet nem vizsgálták <18 éves korig.A finaszterid nem javallt gyermekgyógyászati betegeknél .

nem

a finaszterid nem javallt nőknél történő alkalmazásra .

időskorúak esetében nincs szükség dózismódosításra. Bár a finaszterid eliminációs aránya csökken az időseknél, ezeknek az eredményeknek nincs klinikai jelentősége.,

4. táblázat: átlagos (SD) nem -partmentális farmakokinetikai paraméterek 5 mg/nap ismételt dózisok után idősebb férfiaknál

Race

a rassz finaszterid farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem vizsgálták.

májkárosodás

a májkárosodás finaszterid farmakokinetikára gyakorolt hatását nem vizsgálták. Óvatosság szükséges a PROSCAR alkalmazása során azoknál a betegeknél, akiknél májfunkciós eltérések vannak, az asfinaszterid nagymértékben metabolizálódik a májban.,

vesekárosodás

vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. A betegek krónikus renalimpairment, a kreatinin engedély kezdve 9.0 55 mL/min, AUC, maximális plasmaconcentration, a half-life, valamint a kötés után egy adag 14C-finasteride hasonló volt valuesobtained az egészséges önkénteseken. Renalimpairmentben szenvedő betegeknél csökkent a metabolitok vizelettel történő kiválasztása. Ez a csökkenés a metabolitok székletkiválasztásának növekedésével járt., Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a metabolitok plazmakoncentrációja szignifikánsan magasabb volt (a teljes radioaktivitás AUC 60% – os növekedése alapján). A finaszterid azonban jól tolerálható volt a BPH-ben szenvedő betegeknéla normál vesefunkcióval, amely 12 héten keresztül napi 80 mg-ot kapott, ahol ezeknek a betegeknek a tometabolitok expozíciója valószínűleg sokkal nagyobb lenne.,

klinikai vizsgálatok

monoterápia

5 mg/nap PROSCAR-t kezdetben BPH és megnagyobbodott prosztátok tüneteivel kezelt betegeknél értékelték két 1 éves, placebo-kontrollos, randomizált, kettős-vak vizsgálatban és azok 5 éves nyílt kiterjesztéseiben.

a PROSCAR-t tovább értékelték a PROSCAR Long-Term efficiency and Safety vizsgálatban (PLESS), adouble-blind, randomizált, placebo-kontrollos, 4 éves, multicentrikus vizsgálatban., 3040 betegek között theages 45 78, a közepes vagy súlyos tüneteket, a BPH egy megnagyobbodott prosztata után digitalrectal vizsgálat, a randomizációt a tanulmány (1524, hogy finasteride, 1516, hogy placebo), valamint 3016patients értékeltek a hatékonyságot. 1883 beteg fejezte be a 4 éves vizsgálatot (1000 a finasteridegroup-ban, 883 a placebo-csoportban).,

a tünetekre gyakorolt hatás

a tüneteket az Amerikai Urológiai asszociációs tünetekhez hasonló pontszám alapján számszerűsítették, amely mind az obstruktív tüneteket (a méret és az áramerősség romlása, a húgyhólyag kiürülésének, a késleltetett vagy megszakított vizelésnek az érzése), mind az irritatív tüneteket (nocturia, nappali gyakoriság, a vizelet áramlásának megterhelése vagy nyomása) értékelte hat tünet esetén 0-5 skálán és egy tünet esetén 0-4 skálán, összesen 34 lehetséges pontszám esetén.,

A PLESS-ben szenvedő betegeknél a kezelés kezdetén közepesen súlyos vagy súlyos tünetek jelentkeztek(az a0-34 pontos skálán átlagosan körülbelül 15 pont). A betegek randomizált, hogy PROSCAR, aki maradt, a kezelés 4 éve volt egy átlagos (±1 SD) csökken a tüneti pontszám 3,3 (± 5.8) pont képest 1.3 (± 5.6) pontot a placebogroup. (Lásd Az 1. Ábrát.) A tünet pontszám statisztikailag szignifikáns javulása nyilvánvaló volt a PROSCAR-val placebóval kezelt 1 éves fekvőbetegeknél (-2,3 vs -1,6), és ez a javulás a 4. év során is folytatódott.,

1.ábra: tünet pontszám PLESS

a korábbi vizsgálatok eredményei hasonlóak voltak a PLESS-ben tapasztaltakhoz. Bár néhány betegnél a vizelet tüneteinek korai javulását figyelték meg, általában legalább 6 hónapos terápiás vizsgálatra volt szükség annak értékeléséhez, hogy sikerült-e a tünetek enyhítésében kedvező választ elérni. A BPH-tünetek javulását az első évben észlelték, és egy további, 5 éves, nyílt kiterjesztésű vizsgálat során is fennmaradtak.,

az akut Vizeletretencióra és a műtét szükségességére gyakorolt hatás

PLESS esetén a hatásosságot a kezelés sikertelenségének értékelésével is értékelték. A kezelés sikertelenségét BPH-vel összefüggő urológiai eseményeknek vagy klinikai romlásnak, javulás hiányának és/vagy alternatív terápia szükségességének tekintették. A BPH-vel összefüggő urológiai eseményeket urológiai beavatkozásként és katéterezést igénylő akut vizeletretencióként határozták meg. A teljes Eseményinformáció a betegek 92% – ánál volt elérhető. Az alábbi táblázat (5.táblázat) összefoglalja az eredményeket.,

Table 5: All Treatment Failures in PLESS

Event	Patients (%)*
	Placebo N=1503	Finasteride N=1513	Relative Risk†	95% CI	P Value†
All Treatment Failures	37.1	26.2	0.68	(0.57 to 0.79)	<0.,001
Surgical Interventions for BPH	10.1	4.6	0.45	(0.32 to 0.63)	<0.001
Acute Urinary Retention Requiring Catheterization	6.6	2.8	0.43	(0.28 to 0.66)	<0.001
Two consecutive symptom scores≥20	9.2	6.7
Bladder Stone	0.4	0.5
Incontinence	2.,1	1.7
Renal Failure	0.5	0.6
UTI	5.7	4.9
Discontinuation due to worsening of BPH, lack of improvement, or to receive other medical treatment	21.8	13.,iv id=”390a6e985d”> 2. Ábra: a Betegek Százalékos aránya, Amelyek a Műtét BPH, Beleértve a TURP 3. Ábra: a Betegek Százaléka a Fejlődő Akut Vizelet-Visszatartás (Spontán Kicsapott) Hatással Maximális Vizelet Áramlási Sebesség a betegek PLESS, aki maradt, a kezelés időtartama alatt a tanulmány volt értékelhető urinaryflow adatok, PROSCAR fokozott maximális vizelet áramlási sebesség 1-jéig.,9 mL / sec a placebo csoportban mért 0,2 mL/sec értékhez képest. egyértelmű különbség volt a kezelési csoportok között a vizelet maximális áramlási sebességében a 4. hónap javára (1, 0 vs 0, 3 mL/sec), amelyet a vizsgálat során fenntartottak. A korábbi, 1 éves vizsgálatokban a vizelet maximális áramlási sebességének növekedése összehasonlítható volt a PLESS-szel, amelyet az első évben és a további 5 év nyílt kiterjesztésű vizsgálat során is folytattak. a prosztata térfogatára gyakorolt hatás PLESS-ben a prosztata térfogatát évente mágneses rezonancia képalkotással (MRI) értékelték a betegek egy alcsoportjában., Azoknál a PROSCAR-val kezelt betegeknél, akik továbbra is terápiában részesültek, a 4 éves vizsgálat során mind a kiindulási, mind a placebo-csoportban csökkentették a prosztata térfogatát. PROSCAR csökkent prostatevolume által 17.9% – os (55.9 cc kiinduláskor, hogy 45.8 cc 4 év) képest, a növekedés 14.1% – os(51.3 cc hogy 58.5 cc) a placebo csoportban (p<0.001). (Lásd A 4. Ábrát.) a korábbi vizsgálatok eredményei hasonlóak voltak a PLESS-ben tapasztaltakhoz. Átlagos prosztata térfogat atbaseline között mozgott 40-50 cc., A prosztata térfogatának csökkenését az első évben ésegy további öt évig tartó nyílt kiterjesztésű vizsgálat során figyelték meg., 4. Ábra : a Prosztata térfogatát, PLESS Prosztata Térfogata, Mint Előrejelzője A Terápiás Válasz A meta-analízis ötvözi 1 éves adatok a hét, kettős-vak, placebo-kontrollált vizsgálatok similardesign, beleértve 4491 betegek tüneti BPH, kimutatta, hogy a kezelt betegek withPROSCAR, a nagysága tünet válasz mértékű javulás a maximális húgyúti flowrate nagyobb volt a betegek egy megnagyobbodott prosztata a vizsgálat megkezdésekor., Együtt az Alfa-Blokkoló Terápia Az Orvosi Kezelés, Prosztata Tünetek (mtop-ot) Tárgyalás volt egy kettős-vak, randomizált, placebocontrolled,multicentrikus, 4 – 6 éves vizsgálat során (átlagosan 5 évvel) a 3047 férfiak tüneti BPH, whowere randomizált, hogy kap PROSCAR 5 mg/nap (n=768), doxazozin 4 vagy 8 mg/nap (n=756), tükrözik PROSCAR 5 mg/nap doxazozin 4 vagy 8 mg/nap (n=786), vagy placebo (n=737). Az allparticipánsokat a doxazozin (vagy placebója) heti titrálásán végezték 1-2-4-8 mg/nap között., Csak azokat, akik tolerálták a 4 vagy 8 mg-os dózisszintet, doxazosinnal (vagy annak placebójával) kezelték a vizsgálatban. Aparticipant utolsó tolerálható dózisát (4 mg vagy 8 mg) a 4.hét végén adták be. Thefinal doxazozin adagot adtak naponta egyszer, lefekvéskor. az elsődleges végpont a következő öt outcomes első előfordulásának összetett mércéje volt: a tünet pontszám ≥4 pontos, igazolt növekedése a kiindulási értékhez képest, akut vizeletretenció, Bphrelatorenális elégtelenség (kreatinin-emelkedés), visszatérő húgyúti fertőzések vagy urosepsis, orinkontinencia., A placebóhoz képest a PROSCAR, doxazozin vagy kombinációs terápiával végzett kezelés az öt kimenetel egyikének kockázatát 34% – kal (p=0, 002),39% – kal (p<0, 001) és 67% – kal (p<0, 001) csökkentette. Kombinált kezelés eredményeként significantreduction a kockázata, hogy az elsődleges végpont képest kezelés PROSCAR egyedül (49%;p≤0.001), vagy doxazozin egyedül (46%; p≤0.001). (Lásd A 6. Táblázatot.,) 6. táblázat: az elsődleges kimenetel események száma és százalékos incidenciája az inMTOPS kezelési csoport szerint az események többsége (351-ből 274; 78%) a tünet pontszám ≥4 pontos emelkedését igazolta,amit tünet pontszám progressziónak neveztek. A kockázat a tüneti pontszám progresszió csökkent by30% (p=0.016), 46% – a (p<0.001), 64% (p<0.001) kezelt betegeknél PROSCAR, doxazozin, vagy kombináció volt, összevetve a placebóval kezelt betegeknél (Ábra 5)., Kombinationterápia jelentősen csökkentette a tünetek progressziójának kockázatát az önmagában adott Proscar hatáshoz képest (p<0, 001) és a csak doxazozinnal (p=0, 037) összehasonlítva. 5.ábra: az AUA-tünet pontszám 4 pontos emelkedésének összesített incidenciája a PROSCAR, doxazozin vagy PROSCAR kombinációval történő PROSCAR-kezelés a doxazozin a kiindulási értékhez képest csökkentette a tünetek átlagos pontszámát a 4. évben., A 7. táblázat az AUA-tünet pontszám kiindulási értékhez viszonyított átlagos változását adja meg kezelési csoportonként azon betegek esetében, akik négy éven át folytatták a kezelést. 7. Táblázat: Változás A kiinduláshoz képest a AUA tüneti Pontszám által kezelt Csoportban az Év 4 mtop-ot Az eredmények mtop-ot összhangban a vizsgálat eredményeit a 4 éves, placebo-kontrollált tanulmány PLESS a kezelés PROSCAR csökkenti az akut húgyúti retentionand kell BPH kapcsolatos műtét., Az MTOPS-ban az akut vizeletretenció kialakulásának kockázata a PROSCAR-val kezelt betegeknél 67% – kal csökkent a placebóval kezelt betegekhez képest (0,8% forPROSCAR és 2,4% placebo esetén). A PROSCAR-val kezelt betegek esetében 64% – kal csökkent a BPH-vel összefüggő invazív kezelés szükségességének kockázata a placebóval kezelt betegekhez képest (2, 0% forPROSCAR és 5, 4% placebo esetén)., klinikai vizsgálatok összefoglalása az ezekből a vizsgálatokból származó adatok, amelyek a BPH-hez kapcsolódó tünetek javulását, a kezelés csökkenéséthibák (BPH-hez kapcsolódó urológiai események), a vizelet maximális áramlási sebességének növekedése és a Proscar csökkenése arra utalnak, hogy a PROSCAR megállítja a BPH betegség folyamatát megnagyobbodott prosztata esetén.

---