Ranexa (Magyar)
klinikai farmakológia
hatásmechanizmus
a ranolazin antianginális hatásainak hatásmechanizmusát nem határozták meg. A ranolazin anti-ischaemiás és antianginális hatást fejt ki, amely nem függ a pulzusszám vagy a vérnyomás csökkenésétől. Nem befolyásolja a sebesség-nyomás terméket, a miokardiális munka mértékét, a maximális testmozgást. A ranolazin terápiás szinten gátolhatja a szív késői nátriumáramát (INa)., Ennek a gátlásnak az angina tünetekhez való viszonya azonban bizonytalan.
a ranolazin QT-megnyúlási hatása a felszíni elektrokardiogramra az IKr gátlásának eredménye, amely meghosszabbítja a kamrai akciós potenciált.
Farmakodinámiás
Hemodinamikai Hatások
Betegek krónikus angina kezelt RANEXA a kontrollált klinikai vizsgálatok minimális változásokat jelenti, pulzusszám (<2 bpm), illetve a szisztolés vérnyomás (<3 mm Hg)., Hasonló eredményeket figyeltek meg a CHF NYHA I. vagy II.osztályú, cukorbetegségben vagy reaktív légúti betegségben szenvedő betegek alcsoportjaiban, valamint idős betegeknél.
elektrokardiográfiás hatások
a QTc-intervallum dózisának és plazmakoncentrációjával összefüggő emelkedését , a T-hullám amplitúdójának csökkenését és bizonyos esetekben a fogazott t-hullámokat figyelték meg RANEXA-val kezelt betegeknél. Úgy gondolják, hogy ezeket a hatásokat a ranolazin okozza, nem pedig metabolitjai. A QTc és a ranolazin plazmakoncentrációjának változása közötti összefüggés lineáris, körülbelül 2-es meredekséggel.,6 msec / 1000 ng / mL, a napi kétszeri 1000 mg-os maximális ajánlott dózisnál többszörösen magasabb dózisoknak megfelelő expozícióval. A ranolazin adott adagja után elért változó vérszint a QTc-re gyakorolt hatások széles skáláját adja. A Tmax napi kétszer 1000 mg ismételt adagolását követően a QTc átlagos változása körülbelül 6 msec, de a legmagasabb plazmakoncentrációjú populáció 5% – ánál a QTc megnyúlása legalább 15 msec. Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő cirrhotikus betegekben a ranolazin és a QTc plazmaszintje közötti kapcsolat sokkal meredekebb .,
életkor, súly, nem, rassz, pulzusszám, pangásos szívelégtelenség, cukorbetegség és vesekárosodás nem változtatta meg a ranolazin QTc-koncentráció összefüggésének meredekségét.
7 napos Holter felvételeken nem figyeltek meg proarrhythmiás hatásokat 3162 RANEXA – val kezelt akut koszorúér-szindrómás betegnél. A Ranexa-val kezelt betegeknél (80%) szignifikánsan alacsonyabb volt az aritmiák (kamrai tachycardia, bradycardia, supraventricularis tachycardia és új pitvarfibrilláció) incidenciája, mint a placebónál (87%), beleértve a kamrai tachycardiát ≥3 ütem (52% versus 61%)., Ez az aritmiák közötti különbség azonban nem vezetett a halálozás csökkenéséhez, az aritmia kórházi kezelésének csökkenéséhez vagy az aritmia tüneteinek csökkenéséhez.
farmakokinetika
a ranolazin nagymértékben metabolizálódik a bélben és a májban, felszívódása nagymértékben változó. Például napi kétszer 1000 mg-os dózis esetén az átlagos steady-state Cmax 2600 ng / mL volt, 95% – os konfidencia-határértékkel 400 és 6100 ng/mL. A ranolazin (+) R-és (-) S-enantiomerjeinek farmakokinetikája egészséges önkéntesekben hasonló. A ranolazin látszólagos terminális felezési ideje 7 óra., Az egyensúlyi állapot általában a RANEXA napi kétszeri adagolását követő 3 napon belül alakul ki. Egyensúlyi állapotban a napi kétszer 500-1000 mg-os dózistartományban a Cmax és az AUC0-τ a dózishoz képest valamivel nagyobb mértékben, 2,2-szeresére, illetve 2,4-szeresére nő. Napi kétszeri adagolás esetén a ranolazin plazmakoncentrációjának legalacsonyabb:csúcs aránya 0,3-0,6. A ranolazin farmakokinetikáját az életkor, a nem vagy az élelmiszer nem befolyásolja.
felszívódás és Eloszlás
a RANEXA szájon át történő alkalmazását követően a ranolazin plazmakoncentrációjának csúcsértéke 2 és 5 óra között alakul ki., A 14C-ranolazin oldatként történő orális adagolását követően a dózis 73% – a szisztémásan ranolazin vagy metabolitok formájában áll rendelkezésre. A ranolazin Ranexa tablettákból való biohasznosulása a ranolazin oldatához képest 76%. Mivel a ranolazin a P-gp szubsztrátja, a P-gp inhibitorai növelhetik a ranolazin felszívódását.
az ételnek (magas zsírtartalmú reggeli) nincs jelentős hatása a ranolazin Cmax-és AUC-értékére. Ezért a RANEXA étkezés nélkül is bevehető. A koncentráció tartományban 0.,25-10 µg/mL, a ranolazin körülbelül 62% – ban kötődik az emberi plazmafehérjékhez.
metabolizmus és kiválasztás
a ranolazin főként a CYP3A és kisebb mértékben a CYP2D6 által metabolizálódik. A ranolazin oldat egyszeri orális adagját követően az adag körülbelül 75% – a ürül a vizelettel, 25% – a pedig a széklettel. A ranolazin gyorsan és nagymértékben metabolizálódik a májban és a bélben; kevesebb mint 5% – a ürül változatlan formában a vizelettel és a széklettel. A metabolitok farmakológiai aktivitását nem jellemezték jól., A napi kétszer 500-1500 mg-os egyensúlyi állapotba történő adagolás után a plazmában a négy legnagyobb mennyiségben előforduló metabolit AUC-értéke a ranolaziné körülbelül 5-33%-A, és látszólagos felezési ideje 6-22 óra.
Gyógyszerkölcsönhatások
más gyógyszerek Ranolazinra gyakorolt hatása
In vitro adatok azt mutatják, hogy a ranolazin a CYP3A és kisebb mértékben a CYP2D6 szubsztrátja. A ranolazin a P-glikoprotein szubsztrátja is.,
erős CYP3A inhibitorok
a ranolazin plazmaszintje napi kétszer 1000 mg RANEXÁVAL 220%-kal nő, ha naponta kétszer 200 mg ketokonazollal adják együtt .
közepes fokú CYP3A inhibitorok
a ranolazin plazmaszintje napi kétszer 1000 mg RANEXÁVAL 50-130% – kal, 180-360 mg diltiazemmel 50-130% – kal emelkedik. A ranolazin plazmaszintje a napi kétszer 750 mg RANEXA-val 100% – kal, naponta háromszor 120 mg verapamillal emelkedik .,
gyenge CYP3A inhibitorok
a gyenge CYP3A inhibitorok szimvasztatin (20 mg naponta egyszer) és cimetidin (400 mg naponta háromszor) nem növelik a ranolazin expozíciót egészséges önkéntesekben.
CYP3A induktorok
600 mg rifampin naponta egyszer körülbelül 95% – kal csökkenti a ranolazin (1000 mg naponta kétszer) plazmakoncentrációját .
CYP2D6 gátlók
20 mg paroxetin naponta egyszer 20% – kal növelte a ranolazin koncentrációját egészséges önkéntesekben, akik naponta kétszer 1000 mg RANEXÁT kaptak. CYP2D6 inhibitorokkal kezelt betegeknél a RANEXA adagjának módosítása nem szükséges.,
Digoxin
a ranolazin plazmakoncentrációját a napi egyszeri 0, 125 mg-os digoxin nem változtatja meg szignifikánsan.
a ranolazin hatása más gyógyszerekre
Az In vitro ranolazin és O-demetilált metabolitja a CYP3A gyenge inhibitorai, valamint a CYP2D6 és a P-gp mérsékelt inhibitorai. Az in vitro ranolazin az OCT2 inhibitora.
CYP3A szubsztrátok
a szimvasztatin, a CYP3A szubsztrát és aktív metabolitjának plazmaszintje 100% – kal nő egészséges önkéntesekben, akik naponta egyszer 80 mg-ot és naponta kétszer 1000 mg RANEXA-t kapnak ., Egészséges önkéntesekben az atorvasztatin (napi 80 mg) átlagos expozíciója 40%-kal nő a RANEXA-val (napi kétszer 1000 mg) történő együttadás után. Azonban egy alany esetében az atorvasztatin és metabolitok expozíciója RANEXA jelenlétében ~400% – kal nőtt.
Diltiazem
a diltiazem farmakokinetikáját nem befolyásolja a ranolazin olyan egészséges önkéntesekben, akik naponta háromszor 60 mg diltiazemet és naponta kétszer 1000 mg RANEXÁT kapnak.,
P-gp szubsztrátok
a ranolazin 50% – kal növeli a digoxin koncentrációját egészséges önkéntesekben, akik naponta kétszer 1000 mg RANEXÁT és naponta egyszer 0, 125 mg digoxint kapnak .
CYP2D6 szubsztrátok
a RANEXA 750 mg naponta kétszer növeli az azonnali hatóanyagleadású metoprolol (100 mg), egy CYP2D6 szubsztrát egyszeri adagjának plazmakoncentrációját, 80% – kal a kiterjedt CYP2D6 metabolizátorokban, nincs szükség a metoprolol adagjának módosítására. A dextrometorfán, a CYP2D6 szubsztrátjának kiterjedt metabolitjaiban a ranolazin részben gátolja a fő metabolit dextrorfán képződését.,
OCT2 szubsztrátok
2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél a metformin expozíció 40% – kal, illetve 80% – kal nőtt a napi kétszer 500 mg ranolazin, illetve a naponta kétszer 1000 mg ranolazin alkalmazása után. Ha naponta kétszer RANEXA 1000 mg-mal adják együtt, ne lépje túl a metformin napi 1700 mg-os adagját .,
Klinikai Vizsgálatok
Krónikus Stabil Angina
CARISA (Kombináció Értékelése Ranolazin A Stabil Angina) egy tanulmány volt 823 krónikus anginás betegek randomizált, hogy megkapja a 12-hetes kezelést naponta kétszer RANEXA 750 mg, 1000 mg-os, vagy placebót, aki továbbra is a napi adag atenolol 50 mg, 5 mg amlodipin, vagy diltiazem CD 180 mg. A szublingvális nitrátokat szükség szerint alkalmazták ebben a vizsgálatban.
ebben a vizsgálatban statisztikailag szignifikáns (p < 0.,05) növeli a módosított Bruce futópad edzés időtartama, s angina volt megfigyelhető az egyes RANEXA adag, szemben a placebo csoportban, mind minimális (12 órával a beadás után), valamint a csúcs (4 órával a beadás után) plazma, minimális hatást vérnyomás, gyors szívverés. Az edzésparaméterekben a placebóhoz képest bekövetkezett változásokat az 1. táblázat tartalmazza. A futópad gyakorlásának eredményei nem mutattak növekedést az 1000 mg-os dózisra gyakorolt hatás tekintetében a 750 mg-os dózishoz képest.,=”2f28b0ce3c”>1000 mg
b p-érték ≤0,005
a RANEXA anginára és nitroglicerinre gyakorolt hatását a 2.táblázat mutatja.
2. táblázat Angina gyakorisága és nitroglicerin alkalmazása (CARISA)
a RANEXA-val szembeni tolerancia 12 hetes kezelés után nem alakult ki. A RANEXA hirtelen abbahagyását követően nem figyeltek meg Rebound-növekedést az anginában, az edzés időtartamával mérve.
a RANEXA-t krónikus anginás betegeknél értékelték, akik az antianginás szer maximális adagjával végzett kezelés ellenére továbbra is tüneti jellegűek voltak., Az ERICA (a ranolazin hatásossága krónikus anginában) vizsgálatban 565 beteget randomizáltak, akik napi kétszer 500 mg RANEXA-t vagy placebót kaptak 1 héten keresztül, majd napi kétszer 1000 mg RANEXA-t vagy placebót kaptak, a napi egyszeri 10 mg amlodipinnel történő egyidejű kezelés mellett. Ezenkívül a vizsgálati populáció 45%-a hosszú hatású nitrátokat is kapott. A szublingvális nitrátokat szükség szerint alkalmazták az angina epizódok kezelésére. Az eredményeket a 3.táblázat mutatja. Az anginás rohamok gyakoriságának statisztikailag szignifikáns csökkenése (p=0, 028) és a nitroglicerin alkalmazása (p=0.,014) a RANEXA-val a placebóhoz képest figyelték meg. Ezek a kezelési hatások az életkor és a hosszú hatástartamú nitrátok alkalmazása során következetesnek tűntek.
3. Táblázat Angina Gyakorisága, Nitroglicerin Használja (ERICA)
Nem
Hatást angina frekvencia tolerancia, testmozgás, jóval kisebb a nők, mint a férfiak. CARISA-ban a testmozgási tolerancia teszt (ETT) javulása nőknél a férfiaknál a napi kétszer 1000 mg-os dózisszint körülbelül 33% – át tette ki. ERICÁBAN, ahol az elsődleges végpont az anginás rohamok gyakorisága volt, a heti anginás rohamok átlagos csökkenése 0 volt.,3 a nőstényeknél és 1,3 a hímeknél.
rassz
nem volt elegendő számú nem kaukázusi beteg ahhoz, hogy faji alcsoportonként lehessen elemezni a hatásosságot vagy a biztonságosságot.
az akut koszorúér-szindróma előnyének hiánya
egy nagy (n=6560) placebo-kontrollos vizsgálatban (MERLIN-TIMI 36) akut koszorúér-szindrómában szenvedő betegeknél az eredménymérések nem mutattak előnyt., Azonban a tanulmány némileg megnyugtató kapcsolatban proarrhythmic kockázatok, mint a kamrai ritmuszavarok kevésbé gyakori ranolazin , pedig nem volt különbség a RANEXA placebo a kockázatát bármely okból bekövetkező halálozás (relatív kockázat ranolazin:placebo 0.99 egy felső 95% – os konfidencia határ 1.22).