Anastrozole 1 mg Compresse rivestite con Film
categoria Farmacoterapeutica: inibitori enzimatici, codice ATC: L02B G03
Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici
Anastrozolo è un potente e altamente selettivo non-steroidei farmaci inibitore dell’aromatasi. Nelle donne in postmenopausa, l’estradiolo è prodotto principalmente dalla conversione di androstenedione in estrone attraverso il complesso enzimatico aromatasi nei tessuti periferici. Estrone viene successivamente convertito in estradiolo., La riduzione dei livelli circolanti di estradiolo ha dimostrato di produrre un effetto benefico nelle donne con cancro al seno. Nelle donne in postmenopausa, l’anastrozolo alla dose giornaliera di 1 mg ha prodotto una soppressione dell’estradiolo superiore all ‘ 80% utilizzando un test altamente sensibile.
L’anastrozolo non possiede alcuna attività progestinica, androgena o estrogenica.
Le dosi giornaliere di anastrozolo fino a 10 mg non hanno alcun effetto sulla secrezione di cortisolo o aldosterone, misurate prima o dopo il test di sfida dell’ormone adrenocorticotrofico standard (ACTH). Gli integratori di corticoidi non sono quindi necessari.,
l’efficacia Clinica e la sicurezza
Avanzate cancro al seno
terapia di Prima linea in donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato
Due in doppio cieco, studi clinici controllati di disegno simile (Studio 1033IL/0030 e Studio 1033IL/0027) sono stati condotti per valutare l’efficacia di Anastrozolo rispetto a tamoxifene come terapia di prima linea per il recettore ormonale positivo per il recettore ormonale-unknown localmente avanzato o metastatico della mammella in donne in post-menopausa., Un totale di 1.021 pazienti sono stati randomizzati a ricevere 1 mg di anastrozolo una volta al giorno o 20 mg di tamoxifene una volta al giorno. Gli endpoint primari di entrambi gli studi erano il tempo alla progressione tumorale, il tasso oggettivo di risposta tumorale e la sicurezza.
Per gli endpoint primari, lo studio 1033IL / 0030 ha mostrato che l’anastrozolo aveva un vantaggio statisticamente significativo rispetto al tamoxifene per il tempo alla progressione tumorale (Hazard ratio (HR) 1,42, Intervallo di confidenza (IC) al 95%, tempo mediano alla progressione 11,1 e 5,6 mesi rispettivamente per anastrozolo e tamoxifene, p=0.,006); i tassi di risposta obiettiva del tumore erano simili per anastrozolo e tamoxifene. Lo studio 1033IL / 0027 ha mostrato che anastrozolo e tamoxifene avevano tassi di risposta obiettiva del tumore e tempi simili alla progressione tumorale. I risultati degli endpoint secondari sono stati di supporto ai risultati degli endpoint primari di efficacia. Ci sono stati troppo pochi decessi che si sono verificati tra i gruppi di trattamento di entrambi gli studi per trarre conclusioni sulle differenze di sopravvivenza globale.,
La terapia di seconda linea in donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato
L’anastrozolo è stato studiato in due studi clinici controllati (Studio 0004 e Studio 0005) in donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato che avevano una progressione della malattia dopo la terapia con tamoxifene per carcinoma mammario avanzato o precoce. Un totale di 764 pazienti sono stati randomizzati a ricevere una singola dose giornaliera di 1 mg o 10 mg di anastrozolo o megestrol acetato 40 mg quattro volte al giorno. Il tempo alla progressione e i tassi di risposta oggettiva erano le variabili primarie di efficacia., Sono stati calcolati anche il tasso di malattia stabile prolungata (più di 24 settimane), il tasso di progressione e la sopravvivenza. In entrambi gli studi non sono state riscontrate differenze significative tra i bracci di trattamento rispetto a nessuno dei parametri di efficacia.
Trattamento adiuvante del carcinoma mammario invasivo precoce per pazienti positivi ai recettori ormonali
In un ampio studio di fase III condotto su 9.366 donne in postmenopausa con carcinoma mammario operabile trattato per 5 anni (vedere sotto), l’anastrozolo ha dimostrato di essere statisticamente superiore al tamoxifene nella sopravvivenza libera da malattia., Una maggiore entità del beneficio è stata osservata per la sopravvivenza libera da malattia a favore di anastrozolo rispetto a tamoxifene per la popolazione prospetticamente definita positiva per i recettori ormonali.
Tabella 3 Sintesi degli endpoint ATAC: analisi di completamento del trattamento a 5 anni
una sopravvivenza libera da malattia include tutti gli eventi di recidiva ed è definita come la prima comparsa di recidiva loco-regionale, nuovo tumore della mammella controlaterale, recidiva a distanza o morte (per qualsiasi motivo).
b La sopravvivenza libera da malattia a distanza è definita come il primo evento di recidiva a distanza o morte (per qualsiasi motivo).,
c Il tempo di recidiva è definito come la prima comparsa di recidiva loco-regionale, cancro al seno controlaterale nuovo, recidiva a distanza o morte a causa di cancro al seno.
d Il tempo di recidiva a distanza è definito come il primo evento di recidiva a distanza o morte a causa di cancro al seno.
e Numero ( % ) di pazienti deceduti.
La combinazione di anastrozolo e tamoxifene non ha dimostrato alcun beneficio di efficacia rispetto al tamoxifene in tutti i pazienti e nella popolazione positiva per i recettori ormonali. Questo braccio di trattamento è stato interrotto dallo studio.,
Con un follow-up aggiornato a una mediana di 10 anni, il confronto a lungo termine degli effetti del trattamento dell’anastrozolo rispetto al tamoxifene si è dimostrato coerente con le analisi precedenti.,
il trattamento Adiuvante del precoce di cancro al seno invasivo per il recettore ormonale positivo i pazienti trattati con adiuvante con tamoxifene
In uno studio di fase III (Austriaco Seno e il Cancro del Colon-retto Gruppo di Studio 8) condotto in 2,579 le donne in postmenopausa con ormone recettore-positivo precoce del cancro al seno che avevano ricevuto la chirurgia con o senza radioterapia e nessuna chemioterapia (vedere di seguito), il passaggio a Anastrozolo dopo 2 anni di trattamento adiuvante con tamoxifene è stato statisticamente superiore in sopravvivenza libera da malattia rispetto al restante tamoxifen, dopo un follow-up mediano di 24 mesi.,
Tabella 4 Endpoint dello studio ABCSG 8 e sintesi dei risultati
Altri due studi simili (GABG/ARNO 95 e ITA), in uno dei quali i pazienti erano stati sottoposti a chirurgia e chemioterapia, nonché un’analisi combinata di ABCSG 8 e GABG / ARNO 95, hanno supportato questi risultati.
Il profilo di sicurezza dell’anastrozolo in questi 3 studi era coerente con il profilo di sicurezza noto stabilito in donne in postmenopausa con carcinoma mammario precoce positivo ai recettori ormonali.,
Densità minerale ossea (BMD)
Nello studio di fase III/IV (Studio di anastrozolo con risedronato bifosfonato ), 234 donne in postmenopausa con carcinoma mammario precoce positivo ai recettori ormonali, programmate per il trattamento con anastrozolo 1 mg/die, sono state stratificate in gruppi a basso, moderato e alto rischio in base al loro rischio esistente di frattura da fragilità. Il parametro primario di efficacia era l’analisi della densità di massa ossea della colonna lombare mediante scansione DEXA. Tutti i pazienti hanno ricevuto un trattamento con vitamina D e calcio., I pazienti del gruppo a basso rischio hanno ricevuto Anastrozolo da solo (N=42), quelli del gruppo moderato sono stati randomizzati ad Anastrozolo più risedronato 35 mg una volta alla settimana (N=77) o Anastrozolo più placebo (N=77) e quelli del gruppo ad alto rischio hanno ricevuto Anastrozolo più risedronato 35 mg una volta alla settimana (N=38). L ‘ endpoint primario era la variazione rispetto al basale della densità di massa ossea della colonna lombare a 12 mesi.,
L’analisi principale di 12 mesi ha dimostrato che i pazienti già a rischio da moderato ad alto di frattura da fragilità non hanno mostrato una diminuzione della loro densità di massa ossea (valutata dalla densità minerale ossea della colonna lombare utilizzando la scansione DEXA) quando gestiti utilizzando anastrozolo 1 mg/die in combinazione con risedronato 35 mg una volta alla settimana. Inoltre, una diminuzione della BMD che non era statisticamente significativa è stata osservata nel gruppo a basso rischio trattato con Anastrozolo 1 mg/die da solo. Questi risultati sono stati rispecchiati nella variabile secondaria di efficacia della variazione rispetto al basale della BMD totale dell’anca a 12 mesi.,
Questo studio fornisce prove che l’uso di bifosfonati potrebbe essere considerato nella gestione della possibile perdita di minerali ossei in donne in postmenopausa con carcinoma mammario precoce programmato per essere trattato con anastrozolo.
Popolazione pediatrica
L ‘ uso di anastrozolo non è indicato nei bambini e negli adolescenti. L ‘ efficacia non è stata stabilita nella popolazione pediatrica studiata (vedere sotto). Il numero di bambini trattati era troppo limitato per trarre conclusioni attendibili sulla sicurezza., Non sono disponibili dati sui potenziali effetti a lungo termine del trattamento con anastrozolo nei bambini e negli adolescenti (vedere anche paragrafo 5.3).
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinunciato all’obbligo di presentare i risultati degli studi con anastrozolo in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica in bassa statura a causa di deficit dell’ormone della crescita (GHD), testotossicosi, ginecomastia e sindrome di McCune-Albright (vedere paragrafo 4.2).,
Bassa statura dovuta a carenza di ormone della crescita
Uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, ha valutato 52 ragazzi puberali (di età compresa tra 11 e 16 anni inclusi) con GHD trattati per 12-36 mesi con Anastrozolo 1 mg / die o placebo in associazione con ormone della crescita. Solo 14 soggetti su anastrozolo hanno completato 36 mesi.
Non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa rispetto al placebo per i parametri correlati alla crescita di altezza predetta dell’adulto, altezza, altezza SDS (standard deviation score) e velocità di altezza. I dati sull’altezza finale non erano disponibili., Mentre il numero di bambini trattati era troppo limitato per trarre conclusioni affidabili sulla sicurezza, c’era un aumento del tasso di frattura e una tendenza verso una ridotta densità minerale ossea nel braccio anastrozolo rispetto al placebo.
Testotossicosi
Uno studio multicentrico in aperto, non comparativo, ha valutato 14 pazienti maschi (di età compresa tra 2 e 9 anni) con pubertà precoce familiare limitata agli uomini, nota anche come testotossicosi, trattati con associazione di anastrozolo e bicalutamide. L ‘obiettivo primario era valutare l’ efficacia e la sicurezza di questo regime di associazione nell ‘ arco di 12 mesi., Tredici dei 14 pazienti arruolati hanno completato 12 mesi di trattamento di associazione (un paziente è stato perso al follow-up). Non è stata osservata alcuna differenza significativa nel tasso di crescita dopo 12 mesi di trattamento, rispetto al tasso di crescita nei 6 mesi precedenti l’ingresso nello studio.
Studi sulla ginecomastia
Lo studio 0006 è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico su 82 ragazzi puberali (di età compresa tra 11 e 18 anni) con ginecomastia di durata superiore a 12 mesi trattati con Anastrozolo 1 mg / die o placebo al giorno per un massimo di 6 mesi., Non è stata osservata alcuna differenza significativa nel numero di pazienti che avevano una riduzione del 50% o superiore del volume totale della mammella dopo 6 mesi di trattamento tra il gruppo trattato con anastrozolo 1 mg e il gruppo placebo.
Lo studio 0001 era uno studio farmacocinetico in aperto a dosi multiple di anastrozolo 1 mg/die in 36 ragazzi puberali con ginecomastia di durata inferiore a 12 mesi., Gli obiettivi secondari erano valutare la percentuale di pazienti con riduzioni rispetto al basale del volume calcolato di ginecomastia di entrambe le mammelle combinate di almeno il 50% tra il giorno 1 e dopo 6 mesi di trattamento in studio, e la tollerabilità e la sicurezza del paziente. Una diminuzione del 50% o più del volume totale del seno è stata osservata nel 56% (20/36) dei ragazzi dopo 6 mesi.
Lo studio sulla sindrome di McCune-Albright
Lo studio 0046 è stato uno studio esplorativo internazionale, multicentrico, in aperto, su anastrozolo in 28 ragazze (di età compresa tra 2 e ≤ 10 anni) con sindrome di McCune-Albright (MAS)., L’obiettivo primario era quello di valutare la sicurezza e l’efficacia di anastrozolo 1 mg/die in pazienti con MAS. L’efficacia del trattamento in studio è stata basata sulla percentuale di pazienti che soddisfacevano criteri definiti relativi al sanguinamento vaginale, all’età ossea e alla velocità di crescita. Non è stata osservata alcuna variazione statisticamente significativa nella frequenza dei giorni di sanguinamento vaginale durante il trattamento. Non ci sono stati cambiamenti clinicamente significativi nella stadiazione di Tanner, nel volume ovarico medio o nel volume uterino medio., Non è stata osservata alcuna variazione statisticamente significativa nel tasso di aumento dell’età ossea durante il trattamento rispetto al tasso al basale. Il tasso di crescita (in cm/anno) è stato significativamente ridotto (p<0,05) dal pre – trattamento al mese 0 al mese 12 e dal pre-trattamento ai secondi 6 mesi (dal mese 7 al mese 12).