Antibiotici: dalla preistoria ai giorni nostri
Abstract
Gli antimicrobici sono stati in uso per molte migliaia di anni in una varietà di formati. In questo articolo, traccio come siamo passati dall’uso ingegnoso di agenti disponibili nell’ambiente agli agenti chimicamente ingegnerizzati.,
Introduzione
In una generazione cresciuta nell’era degli antibiotici ampiamente disponibili, è facile supporre che, nei giorni precedenti alla loro introduzione, chiunque abbia un’infezione alla fine abbia ceduto ai suoi effetti.
Questo non è chiaramente il caso, poiché c’erano sempre sopravvissuti anche alle infezioni più mortali, come la peste bubbonica, la difterite e la TUBERCOLOSI, grazie all’efficienza della risposta immunitaria innata. Tuttavia, è giusto dire che i tassi di mortalità erano una volta molto più alti di quanto non siano oggi.,
Storia antica
Ci sono anche buone prove storiche che le antiche civiltà utilizzavano una varietà di trattamenti naturalmente disponibili per l’infezione, ad esempio erbe, miele e persino feci animali.1 Uno dei trattamenti più riusciti è stata l’applicazione topica del pane ammuffito, con molti riferimenti ai suoi effetti benefici dall’antico Egitto, dalla Cina, dalla Serbia, dalla Grecia e da Roma. Questo tema del beneficio delle muffe continuò nel corso degli anni, con riferimenti di John Parkinson (1567-1640) (Figura 1) nel suo libro Theatrum Botanicum, pubblicato nel 1640.
John Parkinson (1567-1650). La prima persona a documentare l’uso di muffe per trattare le infezioni.
John Parkinson (1567-1650). La prima persona a documentare l’uso di muffe per trattare le infezioni.
Anche alcuni antibiotici più moderni potrebbero essere stati disponibili in tempi antichi. Tracce di tetracicline sono state rilevate in scheletri umani scavati in Nubia e durante l’occupazione romana dell’Egitto.2 L’origine della tetraciclina rimane un mistero.,
Rinascimento e illuminismo
La scoperta di piccole creature viventi o ‘animalcules’ di Antonie van Leeuwenhoek3 (1632-1723) nel 1676—utilizzando un microscopio da lui progettato—iniziò lo studio della batteriologia dopo aver comunicato le sue scoperte nel 1665 a Robert Hooke (1635-1703), un membro fondatore della Royal Society. Alla fine del 1800, Robert Koch (1843-1910) e Louis Pasteur (1822-1895) furono in grado di stabilire l’associazione tra singole specie di batteri e malattie attraverso la propagazione su supporti artificiali e negli animali.,
La diffusione della gonorrea e della sifilise4 ha indotto una maggiore sperimentazione di possibili trattamenti, in particolare tra le classi superiori. I metalli pesanti come arsenico, bismuto e mercurio sono stati tutti provati; sono stati somministrati sia sistemicamente che localmente, per mezzo di siringhe appositamente progettate. Anche se i sintomi sono stati migliorati, la somministrazione e gli effetti collaterali spesso si sono dimostrati peggiori della malattia.
Alba dell’era moderna
La piocianasi è stato probabilmente il primo antibiotico ad essere usato per trattare le infezioni umane., Rudolf Emmerich (1856-1914) e Oscar Löw (1844-1941) scoprirono che i batteri verdi isolati dalle bende dei pazienti feriti inibivano la crescita di altri microbi.5 Hanno coltivato l’organismo (Pseudomonas aeruginosa) in lotti e hanno usato il surnatante come medicinale, con successo misto.
Non fu fino a quando Paul Ehrlich (1854-1915) (Figura 2) iniziò a lavorare sugli effetti antibatterici dei coloranti che iniziò davvero l’era moderna della chemioterapia antimicrobica., Precoce interesse di Ehrlich era nello sviluppo di macchie per l”esame istologico dei tessuti, in particolare la base della macchia Ziehl–Neelson per la TUBERCOLOSI e la macchia del grammo. Notò che alcune macchie erano tossiche per i batteri e iniziò a cercare la “pallottola magica” del folklore tedesco (originariamente ideata per uccidere i licantropi).6 Salvarsan, una sostanza chimica a base di arsenico scoperta da Ehrlich e dal suo team nel 1909, si dimostrò un trattamento efficace per la sifilide e fu probabilmente il primo agente antimicrobico veramente moderno, sebbene non fosse un antibiotico nel senso stretto del termine.,
Paul Ehrlich (1854-1915). Il padre della chemioterapia antimicrobica.
Paul Ehrlich (1854-1915). Il padre della chemioterapia antimicrobica.
Ehrlich non si limitò alle sostanze chimiche. Era anche molto interessato all’immunologia e lavorò con Robert Koch (1843-1910) e Emil von Behring (1854-1917) per migliorare un’antitossina difterica. Le antitossine divennero quindi la base della terapia antibatterica., William Osler (1849-1919) descrisse l’uso del “siero anti-streptococcico” come trattamento per l’endocardite in cui i batteri isolati dalle emocolture venivano iniettati nei cavalli e il siero del cavallo veniva poi somministrato ai pazienti.7
Penicillina
Tutti conoscono la storia di come Alexander Fleming (1881-1955) scoprì la penicillina nel 1928,8 ma altri probabilmente arrivarono prima di lui. Nel 1870, Sir John Scott Burdon-Sanderson (1828-1905) descrisse come il fluido di coltura ricoperto di muffe inibisse la crescita dei batteri., L’anno dopo, Joseph Lister (1827-1912) sperimentò il “Penicillium glaucium” (sic), dimostrando che aveva un effetto antibatterico sui tessuti umani, e nel 1875, il dottor John Tyndall (1820-1893) presentò i suoi esperimenti con il Penicillium notatum alla Royal Society. Infine, nel 1897, Ernest Duchesne (1874-1912) osservò ragazzi arabi stabili che curavano le piaghe da sella con la muffa propagata sulle loro selle. Prese questo stampo, confermato come Penicillium notatum, e lo usò per trattare con successo il tifo indotto nelle cavie.,3
Fleming si rese conto che c’era un grande potenziale nella penicillina, ma c’erano sfide significative nel tradurre ciò che poteva essere dimostrato in laboratorio in un medicinale che poteva essere reso ampiamente disponibile. Ha cercato di attirare l’interesse dei chimici per un certo numero di anni, ma alla fine ha rinunciato nel 1940 per perseguire altri interessi. Fortunatamente, Howard Florey (1898-1968), un farmacologo e patologo, e Ernst Chain (1906-1979), un biochimico che lavora a Oxford, pubblicato un articolo lo stesso anno che descrive una tecnica di purificazione., Questa svolta alla fine ha portato alla penicillina diventando disponibile per un uso limitato nel 1945.9 Senza dubbio un salvagente, penicillina aveva ancora problemi. Aveva un t1/2 molto breve e una scarsa biodisponibilità, problemi che persistono quando viene somministrato oggi.
Mentre Fleming stava cercando di purificare la penicillina, in Germania gli scienziati della Bayer stavano seguendo il piombo di Ehrlich ed esplorando gli effetti antibatterici dei coloranti. La sulfanilamide era stata sintetizzata nel 1908 e, combinandola con un colorante, nel 1931 fu prodotto Prontosil; questa combinazione si dimostrò efficace nel trattamento delle infezioni da streptococco nei topi., Nel 1933, un ragazzo che moriva di setticemia da stafilococco ricevette il farmaco con successo miracoloso. Nel 1935, i ricercatori si resero conto che il componente colorante non era necessario, poiché Prontosil veniva metabolizzato in sulfanilamide, e così era iniziata l’era sulphonamide10. Le sulfonamidi avrebbero salvato la vita di Winston Churchill e del figlio di Franklin D. Roosevelt.
L’età dell’oro
Dopo questo inizio, i successivi 20 anni sono diventati l ‘ “età dell’oro” della scoperta degli antibiotici., Inizialmente, la migliore fonte di nuovi agenti proveniva da altri microrganismi presenti in natura e dopo che streptomycin11 fu isolato nel 1944 da Streptomyces griseus (un organismo trovato nel suolo), iniziò una ricerca in tutto il mondo. Fu fatto ogni sforzo per raggiungere tutti gli angoli del globo, ma le risorse erano limitate. Eli Lilly ebbe la brillante idea di chiedere ai missionari cristiani di rispedire un campione di terreno da ogni luogo esotico che visitavano. Un campione dal Borneo inviato nel 1952 è cresciuto Streptomyces orientalis, da cui alla fine è stata estratta la vancomicina; la vancomicina è diventata disponibile per l’uso del paziente nel 1958.,12
A questo punto, la resistenza agli antibiotici stava diventando evidente e gli scienziati hanno esaminato nuovi modi per migliorare gli agenti esistenti per combattere questo ostacolo. Beecham sviluppò la meticillina nel 1959 come primo antibiotico β-lattamico resistente alla penicillinasi, e lo spettro di attività e la farmacocinetica della penicillina furono migliorati con l’introduzione di ampicillina nel 1961.,
Le cefalosporine iniziarono ad emergere negli anni ’60 e la loro evoluzione le divise in tre generazioni in base al loro spettro di attività, con l’agente antipseudomonal di terza generazione ceftazidima che apparve alla fine degli anni’ 70. Serendipitously, nel 1975, la prima edizione di questa rivista includeva un articolo che descriveva l’attività antimicrobica di cefamandolo.13
Gli inibitori batterici della β-lattamasi 14 sono stati identificati per la prima volta come sottoprodotto delle colture di Streptomyces clavuligerus nel 1976., Da questi sono stati derivati acido clavulanico, che è stato combinato con amoxicillina per diventare co-amoxiclav, e tienamicina, che è diventato il precursore per i carbapenemi.
La tienamicina si è evoluta in imipenem, che è stato molto efficace in vitro e in modelli animali, ma purtroppo ha avuto un t1 / 2 molto breve negli studi sull’uomo. Ulteriori indagini hanno identificato un nuovo enzima nel rene umano, la diidropepidasi I, che metabolizzava rapidamente l’imipenem. Aggiungendo cilastatina a imipenem, il t1 / 2 è stato aumentato e questa combinazione è stata resa disponibile per l’uso nel Regno Unito alla fine degli anni 1980., Meropenem è stato concesso in licenza nel 1995 e aveva uno spettro di attività simile, ma era associato a un minor numero di effetti avversi.15
Due inibitori della β-lattamasi, tazobactam e sulbactam, sono stati combinati con altri agenti per estendere la loro gamma di attività.14 Piperacillin / tazobactam è stato concesso in licenza negli Stati Uniti nel 1993 ed è stato oggetto di un supplemento in questa rivista lo stesso anno. La combinazione ora è usata estesamente nel Regno Unito come sostituzione Clostridiumdifficile-sparing per le cefalosporine che precedentemente erano state la scelta popolare per la terapia empirica.,
Quando un certo numero di antibiotici ad ampio spettro disponibili è diventato disponibile, l’incidenza di infezioni causate da batteri resistenti è aumentata con la pressione di selezione. Fino ai primi anni 1980, il trattamento delle infezioni pseudomonal richiedeva l’uso di antibiotici per via endovenosa e l’ammissione in ospedale.
L’acido nalidixico era disponibile per uso clinico nel 1967,16 sebbene il suo uso fosse limitato al trattamento delle infezioni del tratto urinario non complicate., Lo sviluppo dei fluorochinoloni ha spostato questo gruppo di antibiotici nella premier league, in particolare dal momento che erano tutti disponibili per via orale. Ciprofloxacina è stata introdotta a metà degli anni 1980, quando ero un microbiologo tirocinante, e ho seguito le oscillazioni nella fortuna di questo agente nel corso degli anni. Molti altri nuovi chinoloni non sono riusciti a diventare clinicamente disponibili o sono stati ritirati a causa di effetti avversi dopo il loro lancio., È interessante riflettere su questo: molti degli antibiotici precedenti, come macrolidi e tetracicline, causano effetti avversi simili (o anche peggiori), ma sono ancora ampiamente utilizzati.
Con il passare del tempo, le infezioni Gram-positive resistenti come MRSA e enterococchi si stavano dimostrando sempre più difficili per i medici, quindi lo sviluppo degli antibiotici spostò l’attenzione verso questi batteri.
La vancomicina era ancora utilizzata come agente di prima linea per queste infezioni, ma non era facile da somministrare, era debolmente battericida e la resistenza stava emergendo per gli enterococchi., Teicoplanina, che è stato isolato da Actinoplanes teichomyceticus, è stato il primo dei nuovi glicopeptidi, ed è diventato disponibile in Europa nel 1990s.17 Anche se era più facile da somministrare, la sua attività contro gli stafilococchi era deludente e il suo uso per enterococchi glicopeptide-resistenti (GRE) limitato. Tuttavia è ancora usato ampiamente oggi.
L’uso di glicopeptidi in ambito ambulatoriale ha portato alla ricerca di agenti ad azione prolungata., Dalbavancin è stato sottoposto a studi clinici nel 2007, ma non è diventato disponibile fino al 2014, all’incirca nello stesso periodo di oritavancin, che è stato concesso in licenza negli Stati Uniti come trattamento a colpo singolo per le infezioni della pelle e dei tessuti molli.
Gli ossazolidinoni sono stati originariamente studiati per le malattie delle piante. Il primo antibiotico in questa classe era la cicloserina, che fu usata per la prima volta nel 1956 per trattare la TUBERCOLOSI. Linezolid è stato approvato per l’uso nel 2000 e si è dimostrato un’alternativa utile ai glicopeptidi a causa della sua buona disponibilità orale e attività contro GRE., Questo uso è nonostante la sua associazione con una serie di effetti avversi e interazioni farmacologiche.18 Facendo eco ai suoi inizi, linezolid sta anche dimostrando di essere un agente utile nel trattamento dei micobatteri resistenti ai farmaci. I nuovi antibiotici della stessa classe, come tedizolid, sono stati recentemente resi disponibili e finora i dati degli studi clinici sono incoraggianti rispetto agli eventi avversi.
Daptomicina,19 come molti degli altri antibiotici descritti in questa recensione, è stato derivato da un organismo del suolo, Streptomyces roseosporus, che è stato ottenuto dal Monte Ararat in Turchia., La daptomicina è stata valutata per la prima volta alla fine degli anni ‘ 80; tuttavia, gli studi sono stati interrotti a causa di effetti muscoloscheletrici avversi, ma l’agente è stato rianimato e lanciato negli Stati Uniti nel 2003.
La fine dell’età dell’oro
Nel frattempo, sul riconoscimento che l’introduzione di misure di controllo delle infezioni potrebbe ridurre l’incidenza di MRSA e GRE, l’attenzione è tornata al problema della resistenza nei batteri Gram-negativi., Il trattamento delle infezioni causate da acinetobacter pan-resistente, Enterobacteriaceae e Pseudomonas stava dimostrando una sfida per i medici, in particolare nello scenario di terapia intensiva. Farmaci più vecchi come colistina, cloramfenicolo, minociclina e fosfomicina sono stati riconsiderati, da soli o in combinazione con agenti più recenti.
Tigeciclina,20 un derivato della tetraciclina, è stato introdotto nel 2005 ed è stato il primo agente ad ampio spettro ad essere concesso in licenza dal moxifloxacina nel 2000.,
A seguito di tigeciclina, nel 2010 è venuto ceftobiprolo e ceftarolina, cefalosporine attive contro MRSA. Più recentemente, sono state sviluppate combinazioni di cefalosporine/β-lattamasi come ceftolozano/tazobactam, ceftazidima/avibactam e ceftazidima/sulbactam21, con attività contro ceppi resistenti di Pseudomonas e enterobatteriacee produttrici di carbapenemasi.
Conclusioni
Il Journal of Antimicrobial Chemotherapy ha svolto la sua parte nella storia degli antibiotici, pubblicando ricerche, articoli e integratori leader (Tabella 1).
Esempi di integratori della Rivista che si concentrano su particolari farmaci antibatterici
Antibatterico . | Supplemento .,0; 45 Suppl 3: 1–107 |
---|---|
Miscellaneous | |
vancomycin | 1984; 14: 1–109 |
teicoplanin | 1988; 21: 1–172 |
teicoplanin | 1991; 27: 1–73 |
linezolid | 2003; 51 Suppl 2: 1–53 |
dalbavancin | 2005; 55 Suppl 2: 1–35 |
tigecycline | 2013; 68 Suppl 2: 1–55 |
Antibacterial ., | Supplemento .,td> |
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gemifloxacin | 2000; 45 Suppl 3: 1–107 |
Miscellaneous | |
vancomycin | 1984; 14: 1–109 |
teicoplanin | 1988; 21: 1–172 |
teicoplanin | 1991; 27: 1–73 |
linezolid | 2003; 51 Suppl 2: 1–53 |
dalbavancin | 2005; 55 Suppl 2: 1–35 |
tigecycline | 2013; 68 Suppl 2: 1–55 |
Esempi di integratori della Rivista che si concentrano su particolari farmaci antibatterici
Antibatterico . | Supplemento .,0; 45 Suppl 3: 1–107 |
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Miscellaneous | |
vancomycin | 1984; 14: 1–109 |
teicoplanin | 1988; 21: 1–172 |
teicoplanin | 1991; 27: 1–73 |
linezolid | 2003; 51 Suppl 2: 1–53 |
dalbavancin | 2005; 55 Suppl 2: 1–35 |
tigecycline | 2013; 68 Suppl 2: 1–55 |
Antibacterial ., | Supplemento .,84; 14: 1–109 |
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teicoplanin | 1988; 21: 1–172 |
teicoplanin | 1991; 27: 1–73 |
linezolid | 2003; 51 Suppl 2: 1–53 |
dalbavancin | 2005; 55 Suppl 2: 1–35 |
tigecycline | 2013; 68 Suppl 2: 1–55 |
Although science is trying to keep pace with the emergence of more and more resistant bacteria, extra efforts are needed to conserve our existing antibiotics and develop new ones., L’uso più ampio di combinazioni di antibiotici potrebbe contribuire a colmare il divario, ma, sebbene siano disponibili dati in vitro, sono necessari ulteriori risultati clinici per la convalida.
Uno dei temi ricorrenti in questa recensione è che molti dei grandi progressi nella scoperta degli antibiotici sono stati il risultato dell’isolamento di nuovi batteri ambientali. Questo lavoro richiede tempo. Molti ceppi devono essere testati per i loro prodotti prima ancora di un potenziale agente può essere identificato., La ricerca su nuovi bersagli batterici legati ai WGS potrebbe alla fine rendere questo lavoro più facile, ma nel frattempo gli habitat naturali in cui si trovano questi microrganismi vengono erosi dalla deforestazione e dal riscaldamento globale. Potrebbe non esserci rimasto molto tempo!
Dichiarazioni di trasparenza
Nessuna da dichiarare.
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