Betapace (Italiano)
FARMACOLOGIA CLINICA
Meccanismo d’azione
Sotalolo ha bothbeta-adrenoreceptor blocking (Vaughan Williams Class II) e cardiac actionpotential duration prolongation (Vaughan Williams Class III) proprietà antiaritmiche. I due isomeri del sotalolo hanno effetti antiaritmici di classe III simili, mentre l’isomero l è responsabile di praticamente tutta l’attività di blocco del beta., L’effetto beta-bloccante del sotalolo ènon cardioselettivo, mezzo massimo a circa 80 mg / die e massimo a dositra 320 e 640 mg / die. Sotalolo non ha agonista parziale o membranaattività stabilizzante. Sebbene il beta-blocco significativo accada a dosesas orale in basso come 25 mg, gli effetti significativi della classe III sono veduti soltanto alle dosi giornaliere of160 mg e sopra.
Nei bambini, un effetto elettrofisiologico di classe III può essere visto a dosi giornaliere di 210 mg/m2 di superficie corporea (BSA)., Una riduzione della frequenza cardiaca di prova a causa dell’effetto beta-bloccante di sotalolo è osservata a dosi giornaliere ≥ 90 mg/m2 nei bambini.
Farmacodinamica
Effetti elettrofisiologici cardiaci
Il sotalolo cloridrato prolunga la fase di plateau del potenziale d’azione cardiaca nel miocita isolato, così come nel tessuto isolatopreparazioni del muscolo ventricolare o atriale (attività di classe III). In intactanimals rallenta la frequenza cardiaca, diminuisce la conduzione nodale AV e aumenta i periodi refrattari del tessuto muscolare e di conduzione atriale e ventricolare.,
Nell’uomo, la classe II (beta-blocco) elettrofisiologicagli effetti del sotalolo si manifestano con un aumento della lunghezza del ciclo sinusale (battito cardiaco rallentato), diminuzione della conduzione nodale AV e aumento della refrattarietà nodale AV. Gli effetti elettrofisiologici di TheClass III nell’uomo comprendono il prolungamento dei potenziali monofasici di azione del ventricolo e del theatrial ed il prolungamento efficace del refractoryperiod del muscolo atriale, del muscolo ventricolare e delle vie accessorie atrioventricolari (dove presente) sia nell’anterograda che nel retrogradedirections., Con dosi orali da 160 a 640 mg / die, l’ECG di superficie mostraaumenti medi correlati alla dose di 40-100 msec nel QT e 10-40 msec nel QTc . Non si osserva alcuna alterazione significativa dell ‘ intervallo QRS.
In un piccolo studio (n=25) su pazienti con difibrillatori impiantati trattati in concomitanza con Betapace, la soglia media del defibrillatore era di 6 joule (intervallo 2-15 joule) rispetto a una media di 16 joule perun gruppo comparativo non randomizzato che riceveva principalmente amiodarone.,
Venticinque bambini in uno studio multicentrico non cieco con tachiaritmie ventricolari e/o SVT, di età compresa tra 3 giorni e 12 anni(soprattutto neonati e lattanti), hanno ricevuto un regime di titolazione ascendente con dosi giornaliere di 30, 90 e 210 mg / m2 con dosaggio ogni 8 ore per un totale di 9 dosi. Durante lo steady-state, i rispettivi aumenti medi al di sopra del basale dell ‘ intervallo QTc sono stati 2, 14 e 29 msec ai 3 livelli di dose. I rispettivi aumenti massimi medi al di sopra del basale dell’intervallo QTc sono stati 23, 36 e 55msec ai 3 livelli di dose., Gli aumenti percentuali di steady-state nel RRinterval sono stati 3, 9 e 12%. I bambini più piccoli (BSA < 0,33 m2) hanno mostrato un’intensità per effetti di classe III più grandi (ΔQTc) e un aumento della frequenza delle prolungazioni dell’intervallo QTc rispetto ai bambini più grandi (BSA ≥ 0,33 m2). Anche gli effetti beta-bloccanti tendevano ad essere maggiori nei bambini più piccoli (BSA < 0,33 m2). Sia gli effetti di classe III che beta-bloccanti del sotalolo erano linearmente correlati alle concentrazioni plasmatiche.,
Emodinamica
In uno studio dell’emodinamica sistemica funzione measuredinvasively in 12 pazienti con una media di LV frazione di eiezione del 37% e la tachicardia ventricolare (9 sostenuta e 3 non sostenuta), una dose media di 160 mg due volte al giorno di Betapace prodotto una riduzione del 28% della frequenza cardiaca e un 24%di diminuzione nell’indice cardiaco a 2 ore dopo la somministrazione allo stato stazionario. Contemporaneamente, la resistenza vascolare sistemica e il volume della corsa hanno mostrato aumenti non significativi del 25% e dell ‘ 8%, rispettivamente. Un paziente è stato sospeso a causa del peggioramento dell’insufficienza cardiaca congestizia., La pressione del cuneo capillare polmonare è aumentata significativamente da 6,4 mmHg a 11,8 mmHg negli 11 pazienti che hanno completato lo studio. Pressione arteriosa media, pressione arteriosa polmonare media e ictus lavoroindice non è cambiato in modo significativo. L’esercizio fisico e la tachicardia indotta da isoproterenolo sono antagonizzati dal betapace e la resistenza periferica totaleaumenta di una piccola quantità.
Nei pazienti ipertesi, il sotalolo produce significativoriduzioni della pressione arteriosa sistolica e diastolica., Sebbene sotalolo sia di solito ben tollerato emodinamicamente, il deterioramento delle prestazioni cardiacepuò verificarsi in pazienti con compensazione cardiaca marginale .
Farmacocinetica
La farmacocinetica degli enantiomeri d e l delsotalolo è essenzialmente identica.
Assorbimento
In soggetti sani, la biodisponibilità orale di sotalolis 90-100%. Dopo somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche di picco vengono raggiunte in 2,5-4 ore e le concentrazioni plasmatiche allo steady-state vengono raggiunte entro 2 – 3 giorni (cioè dopo 5-6 dosi quando somministrate due volte al giorno)., Nell’intervallo di dosaggio 160-640 mg/die sotalolo mostra la proporzionalità della dose rispetto alle concentrazioni plasmatiche. Quando somministrato con un pasto standard, l’assorbimento di sotalolo è stato ridotto di circa il 20% rispetto all’amministrazione in stato di digiuno.
Distribuzione
Il sotalolo non si lega alle proteine plasmatiche. Distribuzionesi verifica in un compartimento centrale (plasma) e periferico. Sotalolo attraversala barriera emato-encefalica male.
Metabolismo
Il sotalolo non è metabolizzato e non si prevede che induca inibitori di alcun enzima CYP450.,
Escrezione
L’escrezione di sotalolo avviene prevalentemente attraverso il rene in forma immodificata, e pertanto sono necessarie dosi più basse in condizioni di compromissione renale . L’eliminazione medial’metà della vita di sotalolo è di 12 ore. Il dosaggio ogni 12 ore provoca concentrazioni di troughplasma che sono circa la metà di quelle al picco.
Popolazioni specifiche
Pediatrico: L’analisi combinata di uno studio a dose singola e uno studio a dose multipla con 59 bambini, di età compresa tra 3 giorni e 12 anni,ha mostrato che la farmacocinetica del sotalolo è di primo ordine., Nello studio multidose è stata somministrata una dose giornaliera di 30 mg/m2 di sotalolo e nello studio multidose sono state somministrate dosi giornaliere di30, 90 e 210 mg/m2 ogni 8 ore.Dopo un rapido assorbimento con livelli di picco che si verificano in media tra 2-3 ore dopo la somministrazione, sotalolo è stato eliminato con un’emivita media di 9,5 ore. Lo steady-state è stato raggiunto dopo 1-2 giorni. Il picco medio al rapporto troughconcentration era 2. La BSA era la covariata più importante e più rilevante dell’età per la farmacocinetica del sotalolo. I bambini più piccoli (BSA < 0.,33m2) hanno mostrato una maggiore esposizione al farmaco (+59%) rispetto ai bambini più grandi che hanno mostrato un profilo uniforme di concentrazione del farmaco. La variazione intersoggettivale per la clearance orale è stata del 22%.
Geriatrica: L’età non altera significativamente la farmacocinetica di Betapace / Betapace AF, ma la compromissione della funzionalità renale nei pazienti ingeriatrici può aumentare l’emivita terminale di eliminazione, risultando in un aumento dell’accumulo di farmaco.
Insufficienza renale: il sotalolo viene eliminato principalmente viai reni attraverso la filtrazione glomerulare e in piccola misura per secrezione tubulare., Esiste una relazione diretta tra la funzione renale, come misuratadalla creatinina sierica o dalla clearance della creatinina, e il tasso di eliminazione disotalolo. L’emivita di sotalolo è prolungata (fino a 69 ore) in anuricpazienti. Le dosi o gli intervalli di somministrazione devono essere aggiustati in base alla pulizia della creatinina .
Insufficienza epatica: i pazienti con insufficienza epatica non mostrano alterazioni nella clearance del sotalolo.,
Interazioni farmaco-farmaco
Antiacidi: La somministrazione di sotalolo orale entro 2 ore dagli antiacidi può comportare una riduzione della Cmax e dell’AUC del 26% e del 20%,rispettivamente, e di conseguenza una riduzione del 25% dell’effetto bradicardico atrest. La somministrazione dell’antiacido due ore dopo la somministrazione orale di sotalolo non ha alcun effetto sulla farmacocinetica o farmacodinamica del sotalolo.
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche con idroclorotiazide o warfarin.,
Studi clinici
Aritmie ventricolari
Betapace (sotalolo cloridrato) è stato studiato in aritmie potenzialmente letali e meno gravi. In pazienti con complessi ventricolari frequenti (VPC), Betapace (sotalolo cloridrato) è risultato significativamente superiore al placebo nella riduzione dei VPC, dei VPC accoppiati e della tachicardia ventricolare non sostenuta (NSVT); la risposta è stata dose-correlata attraverso 640 mg/die con l ‘ 80-85% dei pazienti che avevano almeno una riduzione del 75% dei VPC., Betapace è risultato anche superiore, alle dosi valutate, al propranololo (40-80mg TID) e simile alla chinidina (200-400 mg QID) nel ridurre i PCV. Nei pazienti con aritmie potenzialmente letali , Betapace è stato studiato in modo acuto e, nei pazienti con risposta acuta, in modo cronico.
In un confronto randomizzato in doppio cieco tra Betapace e procainamide somministrato per via endovenosa (totale di 2 mg/kg di Betapace rispetto a 19 mg / kg di procainamide nell’arco di 90 minuti), Betapace ha soppresso l’induzione della PES nel 30% dei pazienti rispetto al 20% di procainamide (p=0,2).,
In uno studio clinico randomizzato confrontando scelta ofantiarrhythmic terapia da PES soppressione vs Holter monitor di selezione (in eachcase seguita da tapis roulant esercizio test) in pazienti con una storia ofsustained VT/VF che erano anche inducibile da PES, l’efficacia acutamente andchronically di Betapace è stato confrontato con quello di altri 6 farmaci (procainamide,chinidina, mexiletina, propafenone, imipramina e pirmenol). La risposta globale, limitata al primo farmaco randomizzato, è stata del 39% per Betapace e del 30% per gli altri farmaci raggruppati., Il tasso di risposta acuta per il primo farmaco randomizzato con induzione di soppressione ofPES è stato del 36% per Betapace rispetto a una media del 13% per gli altri farmaci. Utilizzando l’endpoint di monitoraggio Holter (soppressione completa di VT sostenuta, soppressione del 90% di NSVT, soppressione dell ‘ 80% di coppie di VPC e soppressione di almeno il 70% di VPC), Betapace ha prodotto una risposta del 41% rispetto al 45% per gli altri farmaci combinati.Tra i responder sottoposti a terapia a lungo termine identificati in modo acuto come efficaci(da PES o Holter), Betapace, rispetto al pool di altri farmaci,ha avuto la più bassa mortalità a due anni (13% vs., 22%), il più basso tasso di VTrecurrence di due anni (30% vs. 60%), e il tasso di prelievo più basso (38% vs. about75–80%). Le dosi di Betapace più comunemente utilizzate in questo studio sono state 320-480 mg / die (66% dei pazienti), con il 16% che ha ricevuto 240 mg/die o meno e il 18% che ha ricevuto 640 mg o più.
Tuttavia, in assenza di un confronto controllato tra Betapace e nessun trattamento farmacologico (ad esempio, in pazienti con defibrillatori impiantati), non è possibile determinare se la risposta al Betapace causi un miglioramento della sopravvivenza o identifichi una popolazione con una buona prognosi.,
Betapace non ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza dei pazienti ricoverati con aritmie ventricolari.
Studi clinici sulle aritmie sopraventricolari
Betapace AF è stato studiato in pazienti con symptomaticAFIB/AFL in due studi principali, uno in pazienti con principalmente parossismalafib / AFL, l’altro in pazienti con principalmente cronica AFIB.
In uno studio, un U. S., studio multicentrico, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, dose-risposta di pazienti con AFIB/AFL sintomatico principalmente parossistico, tre livelli fissi di BetapaceAF (80 mg, 120 mg e 160 mg) due volte al giorno e placebo sono stati confrontati in 253 pazienti. Nei pazienti con clearance della creatinina ridotta (40-60 ml/min) le medesime dosi sono state somministrate una volta al giorno.,ecfc338″> 450 msec; clearance della creatinina < 40 mL/min; intolleranza tobeta-bloccanti; bradicardia-tachicardia, sindrome in assenza di pacemaker; fibrillazione atriale/AFL era asintomatico o è stato associato con sincope, ICTUS embolico o TIA; infarto miocardico acuto, più di 2 mesi;insufficienza cardiaca congestizia; asma bronchiale o altre controindicazioni tobeta-bloccanti; la ricezione di potassio perdere diuretici senza potassiumreplacement o senza uso concomitante di ACE-inibitori; ipokaliemia non corretta (potassio sierico < 3.,5 meq/L) o ipomagnesemia (magnesio nel siero < 1.5 meq/L); ricevuta cronica orale amiodarone terapia > 1 mese withinprevious 12 settimane; congenite o acquisite sindromi del QT lungo; la storia di Torsadede Punta con altri farmaci antiaritmici, per aumentare la durata ofventricular ripolarizzazione; sinusale frequenza < 50 bpm durante le ore di veglia; angina pectoris instabile; in trattamento con altri farmaci che prolungano l’QTinterval; e AFIB/AFL associati con la Wolff-Parkinson-White (WPW), sindrome di., Se l’intervallo QT è aumentato a ≥ 520 msec (o JT ≥ 430msec se QRS > 100 msec) il farmaco è stato interrotto. La popolazione di pazienti in questo studio era del 64% di sesso maschile e l’età media era di 62 anni. Nessuna malattia cardiaca strutturale era presente nel 43% dei pazienti. Le dosi sono state somministrate una volta al giornonel 20% dei pazienti a causa della ridotta clearance della creatinina.
Betapace AF ha dimostrato di prolungare il tempo alla prima ricorrenza sintomatica, documentata dall’ECG, di AFIB / AFL, nonché di ridurre il rischio di tale ricorrenza sia a 6 che a 12 mesi., La dose di 120 mg era più efficace di 80 mg, ma 160 mg non sembrava avere un beneficio aggiunto. Nota che queste dosi sono state somministrate due volte o una volta al giorno, a seconda della funzionalità renale.I risultati sono mostrati in Figura 2, Tabella 7 e Tabella 8.,
b Efficacy endpoint of Study 1; study treatment stopped.,
Si noti che le colonne non aggiungono fino al 100% a causa di discontinuazioni (D/C) per “altri” motivi.
Tabella 8: Studio 1 – MedianTime alla recidiva di AFIB/AFL sintomatica e rischio relativo (vs. Placebo) a 12 mesi
La sospensione a causa di eventi avversi era dose-correlata.
In un secondo studio multicentrico,randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco della durata di 6 mesi su 232 pazienti con AFIB cronica, Betapace AF è stato titolato in un intervallo di dosi da 80 mg/die a 320 mg/die., La popolazione di pazienti di questo studio era del 70% di sesso maschile con un’età media di 65 anni. La cardiopatia strutturale era presente nel 49% delpazienti. Tutti i pazienti avevano AFIB cronico per > 2 settimane ma < 1 anno all’ingresso con una durata media di 4,1 mesi.,ey hadsignificant squilibrio elettrolitico, QTc > 460 msec, QRS > 140 msec, anydegree di blocco AV o il funzionamento di pacemaker, non compensata, scompenso cardiaco,asma, significativa di malattia renale (clearance della creatinina stimata < 50mL/min), la frequenza cardiaca < 50 bpm, infarto del miocardio o un intervento chirurgico a cuore aperto in questi ultimi 2 mesi, angina instabile, endocardite infettiva, attivo pericardite miocardite o, ≥ 3 DC cardioversionsin passato, farmaci che intervallo QT prolungato, e precedente amiodaronetreatment., Dopo il successo della cardioversione, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere placebo (n=114) o Betapace AF (n=118), alla dose iniziale di 80 mg due volte ogni giorno. Se la dose iniziale non è stata tollerata, è stata ridotta a 80 mg una voltaogni giorno, ma se è stata tollerata è stata aumentata a 160 mg due volte al giorno. Durante il periodo di mantenimento il 67% dei pazienti trattati ha ricevuto una dose di 160 mg due volte al giorno e il resto ha ricevuto dosi di 80 mg una volta al giorno (17%) e 80 mg due volte al giorno (16%).
Le tabelle 9 e 10 mostrano i risultati dello studio., C’è stato un tempo più lungo per la recidiva di AFIB documentata dall’ECG e un rischio ridotto di recidiva a 6 mesi rispetto al placebo.,ths
| Placebo n=114 |
Betapace AF n=118 |
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| On treatment in NSR at 6 months without recurrencea | 29% | 45% |
| Recurrenceab | 67% | 49% |
| D/C for AEs | 3% | 6% |
| Death | 1% | |
| a Symptomatic or asymptomatic AFIB/AFL b Efficacy endpoint of Study 2; study treatment stopped., |
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Table 10: Study 2 – Median Time to Recurrence ofSymptomatic AFIB/AFL/Death and Relative Risk (vs.,Morte SinceRandomization
Studi Clinici In Pazienti Con Infarto Miocardico
In un secondo piccolo studio (n=17randomized di Betapace) dove Betapace è stato somministrato a dosi elevate (ad esempio, 320 mg due volte al giorno) ad alto rischio post-infarto in pazienti (ejectionfraction < 40% e > 10 VPC/hr o VT su Holter), c’erano 4fatalities e 3 gravi emodinamica/elettrico eventi avversi entro due weeksof avvio di Betapace.,