Confronto dei Test Biochimici per il Feocromocitoma: la Misura della Frazionato Plasma Metanephrines Rispetto alla Combinazione di 24 Ore Urinario Metanephrines e Catecolamine

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Abbiamo confrontato l’efficacia diagnostica del plasma frazionato metanefrine misure per le misure di 24 h urinaria totale metanephrines e catecolamine nei pazienti ambulatoriali testato per il feocromocitoma presso la Mayo Clinic di Rochester, dal 1 ° gennaio 1999, fino al 27 novembre, 2000., I tumori catecolaminesecreting sono stati istologicamente provati. La sensibilità delle metanefrine plasmatiche frazionate era del 97% (30 su 31 pazienti), rispetto a una sensibilità del 90% (28 su 31) per le metanefrine totali urinarie e le catecolamine (P = 0,63). La specificità delle metanefrine plasmatiche frazionate è stata dell ‘ 85% (221 su 261), rispetto al 98% (257 su 261; P < 0,001) per le misurazioni urinarie. I rapporti di verosimiglianza per i test positivi sono stati 6,3 (intervallo di confidenza al 95%, da 4,7 a 8,5) per le metanefrine plasmatiche frazionate e 58,9 (intervallo di confidenza al 95%, da 22,1 a 156.,9) per metanefrine totali urinarie e catecolamine. Un feocromocitoma surrenale è stato mancato dai test urinari in due pazienti con sindromi familiari e un paziente asintomatico con una massa surrenale scoperta incidentalmente. Un paraganglioma extra-surrenale è stato omesso dai test plasmatici in un paziente. In conclusione, le misurazioni delle metanefrine totali urinarie 24-h e delle catecolamine producono meno risultati falsi positivi, un attributo preferito per testare pazienti a basso rischio, ma le misurazioni della metanefrina plasmatica frazionata possono essere preferite nei pazienti ad alto rischio con sindromi endocrine familiari.,

I TUMORI CHE SECERNONO CATECOLAMINE SONO neoplasie rare delle cellule cromaffine che derivano dal midollo surrenale (feocromocitoma) o dai paragangli (paraganglioma). Il test biochimico per un tumore secernente catecolamine viene tipicamente eseguito come parte di una valutazione per cause secondarie di ipertensione, incantesimi inspiegabili, masse surrenali incidentali o, meno comunemente, pazienti con una storia familiare di feocromocitoma.,

I test biochimici per un tumore secernente catecolamine hanno tipicamente incluso misurazioni dell’escrezione urinaria di 24 ore di metanefrine totali e catecolamine (1, 2). Recentemente, le misurazioni delle metanefrine plasmatiche frazionate hanno dimostrato di avere elevate sensibilità e specificità per la rilevazione del feocromocitoma e sono state raccomandate come singolo test biochimico di scelta (3-7)., Il nostro obiettivo era quello di determinare l’efficacia diagnostica delle misurazioni della metanefrina plasmatica frazionata rispetto a quelle delle metanefrine totali urinarie e delle catecolamine urinarie nel rilevare tumori surrenali ed extra-surrenali secernenti catecolamine in un ambiente terziario ambulatoriale.,

Soggetti e metodi

Soggetti sperimentali

Una ricerca computerizzata ha identificato tutti i pazienti della Mayo Clinic Rochester nei quali sono state misurate metanefrine plasmatiche frazionate e metanefrine totali urinarie 24-h dal 1 gennaio 1999 al 27 novembre 2000 e le loro cartelle cliniche sono state riviste. I pazienti ospedalizzati sono stati esclusi secondari a potenziali aumenti fisiologicamente appropriati delle catecolamine e dei loro metaboliti., Abbiamo identificato 349 pazienti ambulatoriali consecutivi (inclusi 33 pazienti con feocromocitoma o paraganglioma confermato istologicamente) in cui sono state ordinate e misurate contemporaneamente metanefrine plasmatiche frazionate e metanefrine totali urinarie 24-h, con o senza catecolamine urinarie (sono state disponibili misurazioni di catecolamine urinarie 24-h in 292 pazienti).,

I criteri per l’esecuzione plasmatica e urinaria, le misure sono: ipertensione da solo (refrattario, di nuova insorgenza, gravi, o di un recente inspiegabile aggravamento), incantesimi (mal di testa, palpitazioni, vertigini, sudorazione eccessiva, pallore o vampate di calore), con o senza sostenuta o un’ipertensione parossistica, surrenale anomalia (massa surrenalica) su immagini, e i pazienti ad alto rischio (ad alto rischio familiare sindromi precedente chirurgicamente curata pheochromocytomas o paraganglioma). Tutti i pazienti con tumori che producono catecolamine hanno avuto conferma istologica., A tutti i pazienti senza feocromocitoma è stata assegnata una diagnosi clinica diversa dal loro medico curante al completamento della loro valutazione.

L’Institutional Review Board della Mayo Foundation ha approvato lo studio e l’autorizzazione alla ricerca firmata è stata verificata per tutte le cartelle cliniche utilizzate. Non c’è stato alcun coinvolgimento dello sponsor o finanziamento per lo studio.,

Analisi biochimiche

Le metanefrine plasmatiche frazionate sono state misurate dal Laboratorio endocrino del Mayo Medical Center utilizzando cromatografia liquida con rilevamento elettrochimico e riportate come frazioni di metanefrina e normetanefrina (8). Il sangue è stato prelevato nel centro di test endocrino della Mayo Clinic da tutti i pazienti 349 per misurare le metanefrine plasmatiche frazionate. Le misurazioni della normetanefrina plasmatica erano disponibili in tutti i 349, ma la frazione di metanefrina plasmatica non è stata riportata dal laboratorio per 6 pazienti a causa di sostanze interferenti., Il paracetamolo è una potenziale sostanza interferente e il test è stato ritardato fino a quando il paracetamolo non è stato ritirato, se possibile, o annotato nella tabella del paziente se utilizzato nel precedente 48 h. Nessun altro farmaco è stato ritirato di routine come parte di questo protocollo di test. Se le sostanze interferenti sono state notate dal laboratorio dopo la misurazione dei valori plasmatici o urinari, non è stato eseguito alcun test specifico per identificare queste sostanze.,

Le catecolamine urinarie di ventiquattro ore sono state misurate anche mediante cromatografia liquida e rilevazione elettrochimica (in 292 pazienti), mentre le metanefrine urinarie totali sono state misurate mediante spettrofotometria (in tutti i pazienti), entrambe presso i laboratori medici Mayo (9-11). Per sei pazienti a cui erano state misurate catecolamine urinarie, non era disponibile una frazione di epinefrina a causa di sostanze interferenti, sebbene le misurazioni di norepinefrina e dopamina fossero disponibili in questi casi e incluse nelle analisi., Per le metanefrine totali urinarie, una normale curva spettrale a forma di campana ha il suo massimo assorbimento a 347 nm e l’assorbimento massimo a una lunghezza d’onda diversa potrebbe essere coerente con l’interferenza del farmaco. La curva spettrale era anormale nei campioni di 27 pazienti; quindi, le misurazioni della metanefrina totale urinaria non erano disponibili per questi pazienti.

Analisi delle misurazioni

Per le metanefrine plasmatiche frazionate, un valore di metanefrina plasmatica di almeno 0,5 nmol / litro o un valore di normetanefrina plasmatica di almeno 0.,9 nmol / litro è stato considerato positivo, sulla base di un intervallo di riferimento stabilito da Mayo Medical Laboratories. Allo stesso modo, un contenuto di metanefrina totale urinaria di almeno 6,6 µmol/24 h (≥1,3 mg/24 h) è stato considerato positivo, sulla base della nostra esperienza istituzionale (12)., Per urinaria di catecolamine, una urinaria 24 h contenuto di noradrenalina maggiore 1005 nmol (>170 µg), epinefrina superiore a 191 nmol (>35 µg), o dopamina maggiore di 4571 nmol (>700 mg) è stato considerato positivo, anche sulla base della nostra esperienza istituzionale (12). Un positivo 24-h urinaria totale metanefrina e catecolamine risultato del test è stato definito sia dalla metanefrina totale urinaria o una qualsiasi delle misurazioni delle frazioni catecolamine urinarie essere aumentato al di sopra dei cut-off set.,

Analisi statistica

Sensibilità e specificità delle misurazioni plasmatiche e urinarie (utilizzando i cut-off di positività sopra descritti) sono state confrontate utilizzando il test di McNemar (SPSS 10, SPSS, Inc., Chicago, IL; Ref. 13). Confronti di sensibilità e specificità sono stati eseguiti solo in pazienti sottoposti a misurazione di metanefrine plasmatiche frazionate e misurazioni urinarie a 24 ore di metanefrine totali e catecolamine. Per sensibilità e specificità, gli intervalli di confidenza del 95% (IC) sono stati calcolati utilizzando il metodo di Wilson (14)., L’associazione di variabili continue con i risultati è stata valutata utilizzando la regressione logistica, e l’associazione di variabili nominali con i risultati è stata valutata utilizzando il test esatto di Fisher per tutti i pazienti sottoposti a misura di plasma frazionato metanephrines (JMP versione 4, SAS Institute, Inc., Cary, NC). Le correlazioni di rango di Spearman sono state utilizzate per identificare le associazioni tra le variabili per tutti i soggetti che avevano misurato la metanefrina plasmatica frazionata (JMP versione 4)., I rapporti di probabilità per i test positivi (e il loro IC al 95%), che rappresentano la probabilità di un risultato positivo nei pazienti con malattia diviso per la probabilità di un risultato positivo nei pazienti senza malattia, sono stati calcolati utilizzando il metodo log (per i pazienti sottoposti a misurazione del plasma e di entrambi i parametri urinari; Ref. 14–16)., La probabilità post-test (percentuale di probabilità che un singolo paziente con un test positivo abbia la malattia) è stata quindi calcolata per diversi scenari clinici, utilizzando stime di prevalenza (probabilità pre-test) tratte dalla letteratura e i rapporti di probabilità calcolati (15, 16)., Le curve ROC (Receiver-Operating Characteristic) sono state costruite per le singole misurazioni del plasma e delle vie urinarie, nonché i punteggi derivati dalla regressione logistica multipla, incorporando rispettivamente la combinazione di misurazioni del plasma e la combinazione di misurazioni urinarie, e sono state calcolate le aree sotto la curva (AUC) (SPSS 10, SPSS, Inc.; Ref. 17). Solo i pazienti per i quali erano disponibili misurazioni di tutte le variabili plasmatiche e urinarie sono stati inclusi nel modello di regressione logistica (24 pazienti con feocromocitoma e 234 pazienti senza feocromocitoma)., Tutti i valori P riportati erano a due lati.

Risultati

Il gruppo di studio era composto da 349 pazienti ambulatoriali, inclusi 33 pazienti con tumori secernenti catecolamine istologicamente provati. Nei pazienti senza tumori secernenti catecolamine, è stata notata una diagnosi clinica alternativa. L’età mediana dei pazienti studiati era di 52 anni (range, 10-83 anni), di cui 159 femmine e 190 maschi. Dei 33 pazienti con tumori secernenti catecolamine, 16 erano extra-surrenali e 17 erano maligni; 8 erano associati a sindromi familiari ., Le distribuzioni di tutte le misurazioni plasmatiche e urinarie in pazienti con o senza tumori surrenalici o extra-surrenali secernenti catecolamine sono mostrate nei fichi. 1 e 22. I pazienti con tumori surrenali o extra-surrenali secernenti catecolamine sono stati combinati nella categoria del feocromocitoma nel resto dello studio.

Figura 1.

Metanefrina plasmatica (A) e normetanefrina (B) valori in feocromocitoma e quelli senza feocromocitoma. La linea tratteggiata segna il limite superiore del normale., ▵, Adrenal pheochromocytoma; ▴, extra-adrenal catecholamine-secreting tumor; ○, no pheochromocytoma.

Figure 1.

Plasma metanephrine (A) and normetanephrine (B) values in pheochromocytoma and those without pheochromocytoma. Dashed line marks the upper limit of normal. ▵, Adrenal pheochromocytoma; ▴, extra-adrenal catecholamine-secreting tumor; ○, no pheochromocytoma.

Figure 2.,

Twenty-four-hour urinary excretion of total metanephrines (A), norepinephrine (B), epinephrine (C), and dopamine (D) in patients with pheochromocytoma and those without pheochromocytoma. Dashed line marks the upper limit of normal. ▵, Adrenal pheochromocytoma; ▴, extra-adrenal catecholamine-secreting tumor; ○, no pheochromocytoma.

Figure 2.

Twenty-four-hour urinary excretion of total metanephrines (A), norepinephrine (B), epinephrine (C), and dopamine (D) in patients with pheochromocytoma and those without pheochromocytoma., La linea tratteggiata segna il limite superiore del normale. ▵ , feocromocitoma surrenale;▴, tumore secernente catecolamine extra-surrenale;○, nessun feocromocitoma.

La sensibilità delle misurazioni della metanefrina plasmatica frazionata è stata del 97% (30 pazienti su 31; IC al 95%, 84-99%), rispetto a una sensibilità del 90% (28 pazienti su 31; IC al 95%, 75-97%) per le misurazioni delle metanefrine totali urinarie in combinazione con catecolamine urinarie (P = 0,63)., Da notare, in un sottogruppo di pazienti con tumori sporadici che secernono catecolamine, la sensibilità delle misurazioni delle metanefrine plasmatiche frazionate era identica a quella della combinazione di metanefrine totali urinarie 24-h e catecolamine al 96% (23 su 24 pazienti). Tuttavia, le misurazioni delle metanefrine plasmatiche frazionate sono risultate significativamente meno specifiche all ‘ 85% (221 pazienti su 261; IC al 95%, 80-89%), rispetto alle misurazioni delle metanefrine totali urinarie e delle catecolamine, che avevano una specificità del 98% (257 pazienti su 261; IC al 95%, 96-99%; P < 0,001)., Il rapporto di verosimiglianza per un test positivo è stato di 6,3 (95% IC, 4,7-8,5) per le misurazioni della metanefrina plasmatica frazionata e di 58,9 (95% IC, 22,1–156,9) per la combinazione delle misurazioni della metanefrina totale urinaria e della catecolamina (Tabella 1). Al contrario, il rapporto di verosimiglianza per un test negativo è stato di 0,04 (IC 95%, 0,006–0,26) per le misurazioni della metanefrina plasmatica frazionata e di 0,10 (IC 95%, 0,03-0,29) per la combinazione di metanefrina totale urinaria e misurazioni della catecolamina.,

Tra i 316 pazienti senza feocromocitoma, 47 hanno avuto misurazioni false positive di metanefrine plasmatiche frazionate (la frazione normetanefrina è aumentata in 40 su 47). Nei pazienti senza feocromocitoma, l’aumento dell’età è stato associato a misurazioni di metanefrina plasmatica frazionata falsi positivi (P = 0,008) e correlato con l’aumento dei livelli di normetanefrina plasmatica (r = 0,249; P < 0,001) e metanefrina plasmatica (r = 0,126; P = 0,03; Fig. 3)., Le caratteristiche dei 47 pazienti con misurazioni false positive delle metanefrine plasmatiche frazionate sono mostrate nella Tabella 2.

Figura 3.

Correlazione dell’età con la normetanefrina plasmatica nei pazienti con nonfeocromocitoma. La linea tratteggiata indica il limite superiore del normale.

Figura 3.

Correlazione dell’età con la normetanefrina plasmatica nei pazienti con nonfeocromocitoma. La linea tratteggiata indica il limite superiore del normale.,

Un paraganglioma extra-surrenale è stato omesso dallo screening plasmatico in un paziente che aveva un paraganglioma del collo secernente dopamina e una misurazione della dopamina urinaria elevata a 24 ore. Dei pazienti con valori di metanefrina e catecolamina totali urinari falsi negativi, tutti e tre avevano feocromocitomi surrenali . Sotto la raccolta dei campioni urinari 24-h era improbabile perché le misurazioni della creatinina urinaria raccolte contemporaneamente erano appropriate per il peso in questi casi., I due pazienti con UOMINI avevano tumori relativamente piccoli, inferiori o uguali a 2 cm di diametro, e il paziente con la massa surrenale trovata incidentalmente aveva un tumore di 4,5 × 2,2 × 2,2 cm. Nessuno di questi tre pazienti stava assumendo farmaci antipertensivi. La pressione arteriosa sistolica del soggetto con UOMINI 2A era di 94/52 mm Hg, quella del soggetto con UOMINI 2B era di 136/90 mm Hg e quella del paziente con un incidentaloma era di 148/90 mm Hg al momento della valutazione iniziale. Le misurazioni della metanefrina plasmatica erano 0,74, meno di 0,2 e 0,5 nmol/litro con misurazioni della normetanefrina di 0.,76, 1,76 e 0,9 nmol/litro, rispettivamente, nei soggetti con UOMINI 2A, UOMINI 2B e l’incidentaloma.

Le curve ROC per le misurazioni delle frazioni plasmatiche di metanefrina e normetanefrina nonché le misurazioni urinarie 24-h di metanefrine totali, norepinefrina, epinefrina e dopamina sono mostrate in Fig. 4A. La curva ROC generata dalla regressione logistica per le frazioni di metanefrina plasmatica (AUC, 0,965; 95% CI, 0,918–1,013), rispetto alla combinazione di misure di metanefrina urinaria 24-h e catecolamina (AUC, 0,979; 95% CI, 0,953–1,005), è mostrata in Fig. 4 TER., Di nota, quando combinato plasma punteggio e combinato urinario punteggio generato dalla regressione logistica sono stati confrontati allo stesso la sensibilità del 92% (95% CI, 74-98%; 22 di 24 pazienti) utilizzando la curva ROC, la specificità del plasma frazionato metanephrines è stata del 94% (95% CI, 90-96%; 213, 234 pazienti) e non era significativamente diverso da quello del combinato urinario misurazioni al 96% (95% CI, 92-98%; 224, 234; P = 0.302).,

Discussione

I tumori secernenti catecolamine rilasciano quantità variabili di norepinefrina, epinefrina e dopamina, con successiva conversione di norepinefrina ed epinefrina in normetanefrina e metanefrina mediante catecol-O-metil-transferasi (18). I feocromocitomi secernono modelli eterogenei di catecolamine e dei loro metaboliti, quindi è stato tradizionalmente raccomandato di misurare più di un analita contemporaneamente (19)., Tuttavia, è stato recentemente suggerito che una singola misurazione delle metanefrine plasmatiche frazionate possa essere superiore alle combinazioni di altri test biochimici nel rilevare o escludere il feocromocitoma (7). La misurazione delle metanefrine plasmatiche frazionate è interessante, data l’elevata sensibilità e la praticità di questo test rispetto alle misurazioni urinarie combinate a 24 ore. Inoltre, considerando il costo diretto dei test biochimici, la misurazione delle metanefrine plasmatiche frazionate è meno costosa delle combinazioni di altri test biochimici (20)., Tuttavia, nella scelta di una strategia di test biochimici, si deve considerare non solo i costi diretti delle analisi, ma anche i costi dell’imaging risultante, l’ansia del paziente per i test falsi positivi, il tempo perso dal lavoro, i costi chirurgici per interventi chirurgici potenzialmente inutili, i viaggi, i costi di consultazione e, naturalmente, le potenziali vite salvate. Pertanto, la stima dei costi di una strategia di test biochimici può essere più complessa di una semplice stima dei costi di analisi, in particolare con strategie di test che mancano di specificità.,

È clinicamente rilevante considerare la probabilità post-test del singolo paziente di feocromocitoma, dato un test biochimico positivo, in diversi scenari clinici. Si può stimare la probabilità post-test di malattia che incorpora i rapporti di probabilità positivi di 6,3 per le metanefrine plasmatiche frazionate e 58,9 per le metanefrine totali urinarie con catecolamine, rispettivamente, come prevalenza di feocromocitoma citato dalla letteratura ., Per un paziente con positivo frazionato plasma metanephrines, il post-test possibilità di feocromocitoma sarebbe come segue: 3% nel paziente con ipertensione, il 25% in un paziente che surrenale incidentaloma, o 82% nel paziente con gli UOMINI 2A. Allo stesso modo, un paziente con positivo urinaria totale metanephrines o frazionato, catecolamine, il post-test di probabilità di avere un feocromocitoma sarebbe come segue: il 23% nei pazienti con ipertensione, il 76% in paziente con un surrenale incidentaloma, ovvero il 98% nel paziente con gli UOMINI 2A., Gli esempi di cui sopra illustrano la scoperta che una misurazione urinaria combinata positiva (sia un valore di metanefrina totale urinaria frazionata positiva o catecolamina) è più significativa nel governare nella diagnosi di feocromocitoma rispetto a una misurazione della metanefrina plasmatica frazionata positiva, data l’elevata specificità dei test urinari.

Si può anche stimare la probabilità post-test di malattia nelle circostanze cliniche di cui sopra dato un risultato negativo del test (utilizzando il rapporto di verosimiglianza negativa di 0,04 per la misurazione della metanefrina plasmatica frazionata e 0.,10 per la combinazione di metanefrina urinaria e misure catecolamine). Per un paziente con negativo frazionato plasma metanephrines, il post-test possibilità di feocromocitoma sarebbe stimato a 0.02% in pazienti con ipertensione, dello 0,2% in un paziente che surrenale incidentaloma, al 2,7% nel paziente con gli UOMINI 2A. Allo stesso modo, un paziente con normale urinaria totale metanephrines frazionata e catecolamine, il post-test di probabilità di avere un feocromocitoma sarebbe 0.05% nel paziente con ipertensione, lo 0,5% in un paziente che surrenale incidentaloma, o 6.,6% nel paziente con UOMINI 2A.Gli esempi di cui sopra indicano che le misurazioni negative di metanefrine plasmatiche frazionate o metanefrine urinarie 24-h con catecolamine sono efficaci nell’escludere la diagnosi di feocromocitoma.

Ci sono diverse limitazioni del nostro studio. Abbiamo eseguito uno studio retrospettivo su una dimensione del campione limitata, che potrebbe aver influenzato il potere di rilevare una differenza di sensibilità. Inoltre, le misurazioni delle catecolamine urinarie non erano disponibili in tutti i pazienti., Inoltre, il nostro studio è stato condotto solo in un centro, quindi la generalizzabilità può essere limitata, anche se è interessante notare che le misurazioni biochimiche sono state eseguite in un laboratorio di riferimento nazionale ampiamente utilizzato negli Stati Uniti. Inoltre, l’assenza di un tumore secernente catecolamine era basata su valutazioni di medici esperti e diagnosi cliniche alternative, non sulla conferma istologica da parte di patologi in cieco. Inoltre, i pazienti con una curva spettrale anormale o interferenze da farmaci come riportato dal laboratorio sono stati esclusi dalle analisi., Sotto la raccolta di campioni urinari 24-h potrebbe aver portato a misure di metanefrina e catecolamina totali urinarie falsamente basse 24-h. Uno dei punti di forza del nostro studio è che lo screening è stato effettuato in un ampio spettro di pazienti con e senza il disturbo, compresi quelli con le prime manifestazioni della malattia (dati preclinici di catecolamine tumori secernenti) e i pazienti con una varietà di diversi disturbi che possono essere confuse con feocromocitoma (come refrattario ipertensione essenziale, surrenale incidentaloma, e disturbo d’ansia)., Inoltre, la conferma istologica è stata ottenuta in tutti i casi di tumori secernenti catecolamine.

In conclusione, abbiamo dimostrato che le misurazioni delle metanefrine plasmatiche frazionate sono altamente sensibili ma mancano di specificità rispetto alla combinazione di metanefrine totali urinarie 24-h e catecolamine. Tuttavia, abbiamo osservato che le misurazioni urinarie false-negative possono essere osservate in pazienti asintomatici con una massa surrenale vascolare o una sindrome familiare ad alto rischio., Al contrario, una misurazione della metanefrina plasmatica frazionata negativa ha effettivamente escluso la diagnosi di feocromocitoma, anche in individui ad alto rischio, con la possibile eccezione di un tumore secernente dopamina. Pertanto, suggeriamo che la misurazione delle metanefrine plasmatiche frazionate possa essere il test biochimico di scelta nei pazienti ad alto rischio (quelli con sindrome familiare o massa surrenale vascolare)., Tuttavia, nel contesto clinico più comune quando si cerca il feocromocitoma sporadico, in particolare i pazienti ipertesi più anziani, la misurazione delle metanefrine urinarie 24-h e delle catecolamine può fornire una sensibilità adeguata, con un tasso inferiore di test falsi positivi. Ulteriori ricerche dovrebbero concentrarsi su quali pazienti traggono il massimo beneficio dai test (e nei quali i test possono essere differiti), nonché sull’esecuzione di diversi test e diversi cut-off di positività in diversi gruppi di rischio.

Ringraziamenti

Ringraziamo il dottor Charlie Goldsmith e il dottor Douglas G., Altman per consigli sul calcolo dei rapporti di verosimiglianza e degli intervalli di confidenza.

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