Elevati livelli sierici di ceruloplasmina sono associati ad una maggiore impulsività nelle persone con malattia di Parkinson

Abstract

Background. L’impulsività aumentata è stata riferita in un sottoinsieme della gente con la malattia del Parkinson (PwP) ed è considerata un fattore di rischio per lo sviluppo dei disordini di controllo degli impulsi (ICDs). Tuttavia, al momento, non ci sono marcatori biochimici riconosciuti di impulsività aumentata. Obiettivo. Per determinare se la ceruloplasmina, un marcatore sierico coinvolto nella regolazione dell’omeostasi del ferro e del rame, è associata all’impulsività del tratto in PwP. Metodo., Lo studio ha misurato la ceruloplasmina sierica e l’impulsività utilizzando la Barratt Impulsiveness Scale (BIS-11) in una coorte australiana di 214 PwP. Sono stati utilizzati modelli lineari generali multivariati (GLMs) per identificare se livelli di ceruloplasmina sierica più elevati (>75 ° percentile) erano significativamente predittivi dei punteggi BIS-11. Risultato. La ceruloplasmina sierica era più alta nelle femmine con PD () e associata ai punteggi MDS-UPDRS III, Hoehn e Yahr e ACE-R ()., Quando si correggevano le covariate, concentrazioni di ceruloplasmina sierica più elevate erano associate all’impulsività non pianificata del 2 ° ordine e ai domini di impulsività dell’autocontrollo e della complessità cognitiva del 1 ° ordine. Conclusione. Livelli di ceruloplasmina sierica più elevati sono associati indipendentemente all’impulsività non pianificata accresciuta nella PwP. Pertanto, i livelli di ceruloplasmina sierica possono avere utilità clinica come marker per l’impulsività aumentata nella PD.

1., Introduzione

I comportamenti impulsivi nelle persone con malattia di Parkinson (PD) hanno attirato un crescente riconoscimento come una gravosa manifestazione neuropsichiatrica della PD. L’impulsività è nota per essere un costrutto multidimensionale per natura, probabilmente a causa della complessità dei costrutti della personalità . In precedenza, è stato dimostrato che PwP esibisce comportamenti più impulsivi, a volte indicato come impulsività accresciuta. PwP sono stati trovati anche per eseguire male su una serie di misure di inibizione della risposta , che è un elemento integrante di impulsività., Identificato in un sottoinsieme di PwP, l’impulsività accresciuta rappresenta un fattore di rischio per una varietà di disturbi del controllo degli impulsi (ICD) . Si ritiene che un certo numero di ICD sia il risultato di terapie dopaminergiche somministrate principalmente per alleviare i deficit motori della PD, come gli agonisti della dopamina (DAs) . Nonostante la forte associazione tra impulsività e ICD, PwP può manifestare un’impulsività aumentata anche in assenza di un ICD . Queste osservazioni rappresentano l’impulsività nella PwP su uno spettro di gravità e introducono un fattore di possibile deterioramento attraverso il decorso della malattia., Il PwP spesso mostra sintomi di lieve disinibizione cognitiva e motoria, manifestandosi infine come ICD patologico nel tempo .

Mentre diversi studi si sono concentrati sull’identificazione dei fattori di rischio demografici per l’insorgenza di impulsività e ICD nella PD , ad oggi nessuno ha studiato i marcatori sierici come fattori predittivi o associati di impulsività nella PD., Ricerche precedenti hanno suggerito una relazione tra PD e livelli sierici di ceruloplasmina, un enzima multicopper ferroxidasi richiesto per efflusso cellulare di ferro dal sistema nervoso centrale (SNC) , ma non ha studiato la relazione con impulsività. In uno studio che ha utilizzato l’imaging di fase ponderata per la suscettibilità alla risonanza magnetica, è stata trovata una stretta correlazione tra il contenuto di ferro nigrale e i livelli di ceruloplasmina sierica, con soggetti PD con livelli di ceruloplasmina sierica ridotti con contenuto di ferro significativamente più elevato rispetto a quelli con livelli normali di ceruloplasmina e controlli sani ., Pertanto, bassi livelli di ceruloplasmina possono essere associati ad un aumento della deposizione di ferro cerebrale nella PD, sebbene non sia chiaro se questo abbia un ruolo nell’aggravare il processo neurodegenerativo. Al contrario, livelli elevati di ceruloplasmina sono stati associati a una serie di disturbi psichiatrici, come la schizofrenia e il disturbo ossessivo-compulsivo (OCD), in cui possono verificarsi anche comportamenti impulsivi ., Inoltre, sono stati riportati sintomi di psicosi e comportamento simile alla schizofrenia anche in casi selezionati con aceruloplasminemia, una condizione caratterizzata da una completa assenza di ceruloplasmina funzionale . Sebbene non sia chiaro se esista una relazione causale tra i livelli di ceruloplasmina e disturbi psichiatrici, si pensa che la disfunzione della ceruloplasmina interrompa l’omeostasi del rame . Questa interruzione può contribuire alla disregolazione della dopamina, una caratteristica importante di questi disturbi psichiatrici e comportamenti impulsivi ., Non è noto se i livelli di ceruloplasmina abbiano un effetto sulla progressione del deterioramento cognitivo.

Alla luce della relazione tra ceruloplasmina, PD e disturbi psichiatrici associati alla disregolazione della dopamina, il presente studio mirava a determinare se esistesse un’associazione tra i livelli sierici di ceruloplasmina e l’impulsività. L’impulsività e i comportamenti impulsivi sono stati valutati in una coorte di PwP utilizzando la Barratt Impulsiveness Scale 11 (BIS-11), che è stata ampiamente utilizzata e convalidata nella PD .

2. Metodi

2.1., Partecipanti

Un totale di 214 persone con PD idiopatica (IPD) sono state reclutate in sequenza da tre cliniche per disturbi del movimento in tutta l’Australia, come parte del registro della malattia di Parkinson australiano (APDR). Tutti erano ambulanti e indipendenti con attività di vita quotidiana, e nessuno era noto per avere qualsiasi altro disturbo neurologico o psichiatrico. Inoltre, gli individui con qualsiasi condizione infiammatoria attiva potevano essere determinati da esami del sangue standard e potevano essere esclusi., Tutti i partecipanti sono stati esaminati e valutati cognitivamente da un neurologo del disturbo del movimento prima dell’inclusione nello studio per la verifica della diagnosi in conformità con i criteri UK Brain Bank per IPD . Lo studio è stato approvato dal Sir Charles Gairdner Hospital Human Research and Ethics Committee (numero di approvazione 2006/073) e il consenso informato scritto è stato ottenuto da tutti i partecipanti, in conformità con le linee guida del National Health and Medical Research Council of Australia.

2.2., Le valutazioni cliniche

I sintomi motori e la gravità della malattia sono stati valutati nello stato “ON” utilizzando la MDS-Unified Parkinson Disease Rating Scale (MDS-UPDRS) Parte III e la scala Hoehn e Yahr . Inoltre, ogni partecipante è stato valutato da uno psicologo clinico e ha completato una suite di valutazioni neuropsicologiche. La cognizione è stata valutata utilizzando l’esame cognitivo rivisto di Addenbrooke (ACE-R), come descritto in precedenza , un test sensibile della cognizione che può essere applicato in modo efficiente in un ambiente clinico o di ricerca ., È stato osservato se i pazienti stavano assumendo levodopa e/o agonisti della dopamina. Sono stati registrati la classe di farmaci per la PD (carbidopa, Madopar, Sinemet, Stalevo, entacapone, selegilina e rasagilina) e il dosaggio; tutti i farmaci per la PD sono stati poi convertiti in una dose giornaliera equivalente totale di levodopa (LEDD). I partecipanti che assumevano agonisti della dopamina D2 (pramipexolo, rotigotina o apomorfina) sono stati registrati e considerati come covariati a causa della loro nota associazione con il rischio di ICD.

2.3., Valutazione dell’impulsività

Il BIS-11 è stato impiegato come questionario di auto-relazione convalidato per lo screening dell’impulsività . Il BIS-11 consiste di 30 domande valutate su una scala di quattro punti, con ogni elemento corrispondente a uno dei tre domini del 2 ° ordine BIS-11. I punteggi complessivi BIS-11 sono stati calcolati come la somma di questi punteggi 30 (ottenendo un punteggio totale di 120), con punteggi più alti che indicano una maggiore impulsività. La somma di 2 ° ordine BIS-11 attenzione, motore, e domini non pianificati sono stati utilizzati per calcolare i punteggi dei partecipanti BIS-11 2 ° ordine dominio., I punteggi di attenzione BIS-11 2nd order sono stati segnati su un massimo di 32, e i punteggi motori e non pianificati sono stati entrambi segnati su un massimo di 44.

2.4. Prelievo di sangue e analisi del siero

Campioni di sangue a digiuno sono stati raccolti dai partecipanti prima delle valutazioni cliniche. Per la raccolta del sangue, 10 ml di sangue intero sono stati prelevati dalla vena cubitale mediana venepuncture e conservati in uno standard BD EDTA vacutainer® (Becton Dickinson and Company, Franklin Lakes, N. J.)., Le concentrazioni sieriche di ceruloplasmina sono state quantificate utilizzando saggi di determinazione immunoturbidimetrica standardizzati da parte dei servizi di patologia statale, tutti registrati presso la National Association of Testing Authorities (NATA) per i test medici.

2.5. Analisi dei dati

I dati raccolti sono stati analizzati utilizzando IBM-SPSS (v. 26, IBM Corporation). Per tutti i test statistici è stato impiegato un valore nominale significativo di ≤0,05. Le variabili sono state descritte utilizzando la media e la deviazione standard (tra parentesi, SD) o la frequenza e la percentuale (tra parentesi, %), a seconda dei casi., La normalità è stata valutata utilizzando il test Shapiro-Wilk, con successive caratteristiche cliniche analizzate utilizzando campioni indipendenti T-Test, Mann-Whitney U o chi-quadrato, a seconda dei casi. I livelli ematici di ceruloplasmina sono stati dicotomizzati in gruppi normali (0-75 ° percentile) e alti (>75 ° percentile). I punteggi totale, 2 ° ordine e 1 ° ordine BIS-11 sono stati utilizzati come misure di risultato dei partecipanti. Laddove appropriato, è stata eseguita l’analisi univariata o il test U di Mann-Whitney per identificare le differenze tra i gruppi di ceruloplasmina., I d ESS di Cohen sono stati calcolati per le differenze medie, con un ES di 0,20 considerato piccolo, 0,50 medio e 0,80 grande. Sono stati condotti modelli lineari generalizzati (GLMS) al fine di analizzare la relazione tra ceruloplasmina sierica e impulsività, con modelli corretti che controllano le variabili confondenti. I punteggi totali BIS-11 e BIS-11 punteggi di dominio di 1 ° e 2 ° ordine sono stati considerati misure di risultato separate. Le trame residue sono state esaminate per tutti i modelli e non sono state notate violazioni.

3. Risultati

3.1., I livelli sierici di ceruloplasmina e le caratteristiche cliniche della coorte PD

Le valutazioni cliniche, le informazioni demografiche, i farmaci, il motore e la funzione cognitiva sono presentati nella Tabella 1. La coorte era predominata dai maschi, con un’età media alla valutazione di 64,4 anni e una durata della malattia di 8,9 anni. Al momento della valutazione, il 46,3% degli individui stava assumendo DAs e aveva un LEDD medio di 884,93 mg/die. Nel complesso, la coorte ha mostrato un punteggio motorio totale medio (MDS-UPDRS III) di 19,81 (±14,03), una media di 1,69 (±0.,96) sulla scala H&Y, e una media ACE-R di 88,55 (±10,57) (Tabella 1). I livelli sierici di ceruloplasmina variavano da 0,10 g / L a 0,49 g/L; le femmine sembravano mostrare una maggiore variabilità della distribuzione rispetto ai maschi. Inoltre, i livelli medi erano significativamente più alti nelle femmine (0,29 ± 0,07) rispetto ai maschi (0,24 ± 0,05; ). Per analisi successive, i livelli di ceruloplasmina sono stati dicotomizzati in gruppi normali (0-75 ° percentile) e alti (>75 ° percentile).

3.2., L’impulsività non pianificata è associata ad alti livelli di ceruloplasmina

Le analisi delle relazioni tra i livelli di ceruloplasmina e l’impulsività includevano di conseguenza covariate identificate nella Tabella 3. I pazienti con alta ceruloplasmina avevano significativamente più alta impulsività non pianificata associata al 2 ° ordine () e relativi elementi di autocontrollo del 1 ° ordine () e complessità cognitiva () del BIS-11 (Tabella 3). Nei modelli che correggono le covariate, le differenze significative sono rimaste nel 2nd order nonplanning (), 1st order cognitive complexity () e 1st order self-control ()., Pertanto, tali differenze erano indipendenti dal genere e da altre variabili confondenti. Non sono state identificate associazioni significative tra i livelli di ceruloplasmina e i domini di impulsività attenzionale o motoria (Tabella 3). I punteggi totali di BIS-11 erano più alti nel gruppo ad alta ceruloplasmina ma non raggiungevano la significatività statistica.

4. Discussione

I comportamenti impulsivi sono ben riconosciuti in un sottoinsieme di PwP e si pensa che siano alla base dello sviluppo di ICD più pervasivi , che possono manifestarsi come gioco d’azzardo patologico e ipersessuali e altri comportamenti ., Mentre sono state sviluppate linee guida e scale cliniche per l’identificazione e la diagnosi di ICD , l’impulsività subclinica nel PwP è molto meno ben definita e difficile da identificare e classificare. Inoltre, l’identificazione dell’impulsività accresciuta si basa fortemente sull’auto-segnalazione, con i pazienti che spesso sono riluttanti a segnalare comportamenti impulsivi a causa dell’imbarazzo e spesso inconsapevoli della loro esistenza., Come tale, l’identificazione di un marcatore sierico servirebbe come uno strumento clinico utile per identificare oggettivamente gli individui che sono a maggior rischio di sviluppare ICD, in particolare quelli che vengono trattati con un DA. Qui, mostriamo che gli alti livelli di ceruloplasmina sierica sono significativamente correlati all’impulsività non pianificata elevata nella PwP, suggerendo che la ceruloplasmina sierica può servire come un comodo marker per l’impulsività nella PD.,

Sintetizzata nel fegato, la ceruloplasmina è coinvolta nel trasporto del rame plasmatico ed è anche considerata un enzima ferrossidasi, che metabolizza il ferro ferroso altamente tossico nella sua forma ferrica non tossica . All’interno del SNC, la ceruloplasmina è espressa sulla superficie degli astrociti ed è parte integrante della mobilizzazione e dell’efflusso del ferro in condizioni normali e sane, prevenendo l’accumulo di ferro ferroso tossico all’interno del cervello . La ceruloplasmina sierica è stata riportata come ridotta nella PwP rispetto ai soggetti sani di controllo, sebbene l’evidenza sia alquanto incoerente., Questa riduzione di ceruloplasmina può riflettere le menomazioni nell’attività ferroxidase di ceruloplasmina, che è postulata per promuovere un accumulo di ferro tossico all’interno della substantia nigra di PwP e, a sua volta, accelerare il processo neurodegenerativo . Tuttavia, altri studi hanno riferito che la ceruloplasmina elevata è una caratteristica comunemente associata a condizioni infiammatorie e infiammazione cronica di basso grado, con la sua sintesi indotta da citochine infiammatorie e lipopolisaccaride ., Tale letteratura si allinea con la nozione sempre più accettata che la neuroinfiammazione cronica svolge un ruolo centrale nella fisiopatologia della PD .

È stato riportato un aumento della ceruloplasmina sierica in pazienti con condizioni psichiatriche, in particolare schizofrenia e disturbo ossessivo compulsivo . Una presentazione comune all’interno di questi disturbi neuropsichiatrici è l’impulsività . Diversi studi hanno rivelato che i pazienti con schizofrenia riportano livelli più elevati di impulsività , come valutato dal BIS-11 e dai compiti di attualizzazione del segnale di arresto e del ritardo ., Sebbene i risultati riguardanti l’impulsività alla base del DOC siano discrepanti, alcuni studi hanno riferito che i pazienti con DOC ottengono anche un punteggio più alto sulle misure di auto-relazione di impulsività, incluso il BIS-11 . Pertanto, non sorprende che l’aumento della ceruloplasmina sia stato associato a una maggiore impulsività nell’attuale coorte PD.

Quando i diversi domini di impulsività sono stati analizzati per un’associazione con i livelli di ceruloplasmina, l’analisi GLM ha rivelato una relazione significativa tra i livelli di ceruloplasmina sierica e i domini BIS-11 1st e 2nd order relativi all’impulsività non pianificata., L’impulsività non pianificata si riferisce a una mancanza di pianificazione futura e considerazione per le conseguenze a lungo termine associate a scelte alternative e si riflette in un pregiudizio verso l’orientamento attuale . In generale, l’elevata impulsività non pianificata è associata all’anticipazione della ricompensa smussata e alla ridotta tolleranza per i premi ritardati (“aumento dello sconto del ritardo”) . I soggetti che mostrano impulsività non pianificata possono favorire ricompense immediate, spesso monetarie, e come tale, l’impulsività non pianificata è stata associata a problemi di gioco ., Una tendenza simile è stata visualizzata in PwP con gioco d’azzardo patologico, che ha anche un punteggio più alto sulle misure di impulsività non pianificata rispetto a PwP senza gioco d’azzardo patologico . Pertanto, la ceruloplasmina sierica può servire come marker specifico per l’impulsività non pianificata nella PwP e può aiutare nell’identificazione dei comportamenti associati all’elaborazione aberrante della ricompensa. È importante sottolineare che può quindi segnalare comportamenti dannosi come il gioco d’azzardo patologico, che è una delle forme più pervasive di ICD nel PwP .,

Sono necessarie ulteriori ricerche per chiarire un potenziale meccanismo che può essere alla base della relazione tra ceruloplasmina e impulsività nella PD. Tuttavia, ipotizziamo che la ceruloplasmina possa interferire con la regolazione fisiologica della dopamina, in modo simile a quello osservato nei pazienti schizofrenici, con conseguente generazione di uno stato iperdopaminergico. In effetti, la disfunzione della dopamina sembra svolgere un ruolo centrale nello sviluppo dell’impulsività nella PD ., Ad esempio, gli studi PET in un sottoinsieme di PwP che mostrano comportamenti impulsivi-compulsivi hanno dimostrato che esiste una supersensibilità alla dopamina nelle aree mesolimbiche, accompagnata da un aumento della densità del recettore della dopamina . Va notato, tuttavia, che questi neuroadattamenti potrebbero essere secondari alla somministrazione a lungo termine di farmaci dopaminergici come DAs e levodopa . Tuttavia, il LEDD non è stato associato a misure di impulsività nella coorte corrente, indicando che la ceruloplasmina può essere associata all’impulsività indipendentemente dagli effetti dei farmaci dopaminergici.

5., Limitazioni

È necessario notare una serie di limitazioni dello studio corrente. In primo luogo, essendo una misura convalidata del costrutto dell’impulsività, la natura auto-riferita del BIS-11 può introdurre un grado di pregiudizio nelle risposte raccolte a causa del fatto che i pazienti tendono a fornire ciò che considerano risposte più socialmente desiderabili e meno inclini ad ammettere comportamenti impulsivi., Inoltre, sebbene l’assenza di un gruppo di controllo sano per gli studi neuropsicologici possa essere considerata una limitazione, non toglie nulla all’obiettivo primario e all’esito del nostro studio, che doveva determinare se vi fosse un’associazione tra i livelli sierici di ceruloplasmina e le misure di impulsività in una coorte PD attentamente studiata. Infine, la ceruloplasmina elevata può essere il risultato di condizioni infettive e infiammatorie; tuttavia, tali informazioni non sono state raccolte in questa coorte retrospettiva in quanto ritenute al di fuori dello scopo degli obiettivi., Mentre una limitazione, l’associazione tra impulsività accresciuta e ceruloplasmina sierica rimane ancora, indipendentemente dalla causa dei livelli elevati di ceruloplasmina sierica.

6. Conclusione

Ad oggi, questo è il primo studio ad esplorare la relazione tra i livelli sierici di ceruloplasmina e l’impulsività nella PwP. I nostri risultati in questa coorte PD hanno dimostrato che i partecipanti con alti livelli di ceruloplasmina avevano punteggi di impulsività più elevati misurati sulla scala BIS-11, in particolare in relazione all’impulsività non pianificata e non nei domini di impulsività motoria o attenzionale., Sebbene le femmine avessero livelli più elevati di ceruloplasmina e fossero predominanti nel gruppo ad alta ceruloplasmina, l’associazione con l’impulsività era indipendente dal genere. La natura di questa associazione rimane poco chiara, ma si propone che i cambiamenti nell’omeostasi del ferro e del rame e nella regolazione della dopamina nei gangli basali e nel sistema limbico possano svolgere un ruolo. Alla luce di questi risultati, ulteriori indagini sono giustificate in altre coorti PD utilizzando la scala BIS-11, nonché misure oggettive di impulsività e inibizione della risposta.,

Disponibilità dei dati

I dati che supportano i risultati di questo studio sono disponibili presso l’autore corrispondente su ragionevole richiesta.

Conflitti di interesse

Gli autori dichiarano che non ci sono conflitti di interesse per quanto riguarda la pubblicazione di questo documento.

Riconoscimenti

Lo studio è stato finanziato da sovvenzioni / supporto di ricerca del Federal Cooperative Research Centre for Mental Health, del Perron Institute for Neurological and Translational Science e dell’Università di Notre Dame in Australia., Questa ricerca è stata condotta mentre MCB aveva ricevuto una borsa di studio per la ricerca medica Richard Walter Gibbon e una borsa di studio per il programma di formazione per la ricerca del governo australiano presso l’Università dell’Australia occidentale.

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