Esplorare l’interfaccia psicosi-depressione: implicazioni cliniche
I pazienti spesso presentano sintomi depressivi e psicotici, che possono complicare la diagnosi e il trattamento. Mentre ci sono evidenti differenze tra sentimenti di depressione e sintomi neurovegetativi associati, e le allucinazioni e deliri di psicosi, vi è l’accumulo di prove di cause condivise. C’è anche una crescente sovrapposizione nei farmaci usati per trattare questi sintomi.,
Questo articolo esamina la distinzione tra i domini dei sintomi depressivi e psicotici, le attuali conoscenze sull’eziologia e la neurobiologia della depressione e della psicosi e come questa conoscenza può informare il trattamento di pazienti con caratteristiche di entrambi.
Background
La comorbidità tra umore e sintomi psicotici è nota almeno dal secondo secolo, quando Galen notò che i pazienti con depressione potevano anche avere credenze deliranti.1 Tuttavia, c’è stato un dibattito in corso in psichiatria sulla classificazione diagnostica dei disturbi psicotici e dell’umore.,2 Durante il 19 ° secolo, Emil Kraepelin e altri hanno favorito una categoria separata per la schizofrenia e disturbi psicotici con una componente dell’umore, come il disturbo bipolare.3 Questo approccio è stato ampiamente mantenuto in DSM-5. Di conseguenza, i sintomi depressi e psicotici sono solitamente pensati come entità separate con cause diverse.
Diagnosi differenziale
Clinicamente, la diagnosi differenziale si basa principalmente sui tempi, sulla progressione e sulla sovrapposizione dei sintomi psicotici rispetto a quelli depressivi., I pazienti con disturbo schizoaffettivo hanno sintomi psicotici che persistono con e senza sintomi di disturbo dell’umore. Nella depressione con caratteristiche psicotiche, i pazienti hanno generalmente una storia di precedenti episodi depressivi e l’episodio attuale inizia con la depressione classica che peggiora nel tempo, a quel punto emergono sintomi psicotici. Al contrario, i pazienti con malattie psicotiche primarie come la schizofrenia possono diventare depressi quando si rendono conto della prognosi infausta, della perdita della funzione e della dipendenza dagli operatori sanitari, proprio come con qualsiasi malattia medica cronica., Una depressione reattiva di questo tipo nella schizofrenia è più probabile quando un episodio psicotico si è risolto e il paziente ha una visione della sua condizione.
I pazienti che inizialmente presentano depressione classica possono sviluppare sintomi psicotici, in genere quando la depressione è grave. Questi sintomi psicotici sono spesso un’estensione estrema dei loro pensieri negativi e dell’umore basso, ma a volte ci possono essere delusioni e allucinazioni più bizzarre che sembrano disconnesse dal loro stato d’animo., Le delusioni congruenti dell’umore comune includono prospettive irrealisticamente senza speranza su fattori di stress concreti, come il divorzio, la perdita del lavoro o la morte di una persona cara. I pazienti possono sentirsi come se non saranno mai in grado di attrarre un altro compagno, trovare un altro lavoro, o superare il dolore. Altri pazienti sviluppano deliri somatici o allucinazioni che c’è un cattivo odore che emana dal loro corpo a causa di una malattia terminale o che c’è qualche altro grave problema medico che rimane non diagnosticato., I pazienti possono anche sperimentare paure irrazionali o paranoia persecutoria, al punto in cui sentono il bisogno di armarsi o prendere misure per evitare di essere seguiti.
I sintomi psicotici nella schizofrenia o altri disturbi psicotici primari come il disturbo delirante possono essere soggettivamente diversi da quelli nella depressione psicotica. La classica descrizione delle delusioni nella schizofrenia di Schneider4 cattura i temi del controllo esterno attraverso il controllo del pensiero, l’inserimento e il ritiro., Le manifestazioni moderne di questi stessi temi possono includere delusioni su microchip impiantati nei denti o nel cranio che vengono utilizzati dal governo o dagli scienziati per controllare il paziente. I pazienti possono anche avere paure deliranti sui dispositivi di localizzazione elettronici nella loro auto o casa e possono sentire che i loro movimenti del corpo sono controllati anche da un agente esterno. Le allucinazioni uditive nella schizofrenia sono quasi sempre di voci umane che ricapitolano le credenze deliranti, spesso facendo commenti sul paziente che indicano una sorveglianza costante.,5
Diagnosticare la causa dei sintomi depressivi nella schizofrenia è complicata da diversi fattori. Il primo è che la depressione può imitare i sintomi negativi della schizofrenia: anedonia, bassa motivazione, ritiro sociale e affetto piatto. Inoltre, i farmaci antipsicotici, attraverso il blocco dei recettori della dopamina D2, inibiscono fortemente la segnalazione della dopamina al nucleo accumbens, una delle strutture principali nel percorso di ricompensa., I farmaci antipsicotici possono quindi indebolire la motivazione e ridurre le risposte agli stimoli gratificanti e generare comportamenti che sono clinicamente indistinguibili da un disturbo depressivo primario.
Decisioni di trattamento
La questione di ciò che causa i sintomi depressi e psicotici è clinicamente rilevante per la scelta del trattamento. La causa dei sintomi non è generalmente un criterio diagnostico nel DSM e questo approccio ha inavvertitamente oscurato il pensiero sull’eziologia della malattia psichiatrica., La visione tradizionale è che ci sono diverse cause per i sintomi psicotici e depressivi, che è coerente con l’idea che esistono alle estremità opposte di uno spettro. In questo modello di spettro, la depressione o il disturbo bipolare con caratteristiche psicotiche potrebbero essere visti come nel mezzo, dove i 2 domini dei sintomi si sovrappongono. I pazienti con entrambi i sintomi psicotici e depressivi hanno quindi la sfortunata co-occorrenza di 2 diversi processi patologici, e quindi ci devono essere trattamenti individuali diretti a ciascun cluster di sintomi.,
Una visione alternativa è che la psicosi è una manifestazione di una forma più grave di malattia, con depressione all’estremità più mite di uno spettro di gravità piuttosto che eziologia. In questo secondo quadro, le cause dei sintomi depressivi e psicotici sono condivise e la presentazione clinica dipende dalla gravità della malattia in un dato paziente. La depressione postpartum e la psicosi sono un buon esempio di questo paradigma, poiché l’origine o almeno l’innesco per i sintomi psichiatrici è chiaramente correlata al parto e ai relativi cambiamenti nell’ambiente ormonale., Pertanto, i trattamenti per entrambi i cluster di sintomi dovrebbero essere simili, differendo solo in un trattamento più aggressivo quando è presente la psicosi.
Manifestazioni cliniche
Sebbene le manifestazioni cliniche della depressione e della psicosi appaiano molto diverse, vi sono prove di una sostanziale sovrapposizione nell’eziologia. L’ereditabilità della schizofrenia è stimata tra il 70% e l ‘ 80%, rendendolo uno dei disturbi psichiatrici più geneticamente influenzati-e in effetti di qualsiasi tipo di malattia., Il contributo relativo dei fattori genetici alla depressione è piuttosto basso rispetto alla schizofrenia, con ereditabilità nell’intervallo 30%.6 Nonostante le grandi differenze di ereditabilità, vi è una notevole sovrapposizione nella suscettibilità genetica per i principali disturbi mentali, tra cui depressione, schizofrenia, disturbo bipolare, ADHD e disturbi dello spettro autistico.7
Oltre alle prove epidemiologiche genetiche per origini sovrapposte di disturbi dell’umore e psicotici, ci sono anche esempi in cui rare varianti genetiche causano entrambi i tipi di sintomi., Il gene DISC1 (disrupted-in-schizofrenia 1) è stato originariamente scoperto in una famiglia scozzese unica con alti tassi di malattia mentale causata da una traslocazione cromosomica che recide il gene DISC1.I membri della famiglia 8 con la mutazione hanno una varietà di diagnosi che vanno dalla schizofrenia al disturbo bipolare e alla depressione. Modelli animali con DISC1 e altre mutazioni suggeriscono che le interazioni gene-ambiente e il background genetico possono modulare il fenotipo comportamentale, che può essere il caso anche negli esseri umani.,9-11 Questi esempi dimostrano che una singola causa genetica può portare a una varietà di presentazioni cliniche che hanno diverse etichette diagnostiche.
I sistemi recettoriali tradizionalmente associati principalmente alla psicosi o alla cognizione, come i sistemi di dopamina e glutammato, rispettivamente, svolgono anche un ruolo nella regolazione dell’umore. Il bupropione antidepressivo inibisce la ricaptazione sinaptica sia della noradrenalina (come i classici antidepressivi triciclici) che della dopamina., Le interazioni proteiche con il recettore della dopamina D2 possono regolare il comportamento correlato alla depressione nei modelli animali e sono un obiettivo promettente per lo sviluppo di nuovi farmaci antidepressivi.10,12 Il ruolo del glutammato nella regolazione dell’umore è chiaramente dimostrato dalla scoperta dei rapidi effetti antidepressivi della ketamina, un anestetico veterinario e pediatrico usato anche ricreativamente come droga allucinogena e da ballo., Sebbene gli effetti anestetici e allucinogeni della ketamina siano stati attribuiti al blocco dei recettori del glutammato NMDA, recenti ricerche suggeriscono che gli effetti antidepressivi sono indipendenti dalla NMDA e possono essere mediati invece dai recettori del glutammato metabotropico.13
Riconoscendo che gli attuali antidepressivi e antipsicotici sono trattamenti sintomatici e che vi è sovrapposizione nelle cause della depressione e della schizofrenia, un’etichetta diagnostica specifica non è cruciale per un trattamento ottimale., Invece, un focus più pragmatico è quello di selezionare il regime di farmaci più semplice che massimizzerà gli effetti terapeutici e minimizzerà gli effetti avversi. Come sempre, ridurre al minimo il numero di farmaci prescritti contemporaneamente è probabile che sia ottimale perché il numero e la complessità delle interazioni farmacologiche aumentano esponenzialmente con farmaci aggiuntivi.
Strategie di trattamento
Entrambi i farmaci antidepressivi e antipsicotici possono essere usati per trattare i sintomi depressivi e psicotici comorbidi; tuttavia, si può provare anche la monoterapia con un farmaco con doppia efficacia per entrambi i tipi di sintomi., Diversi farmaci originariamente sviluppati e commercializzati come antipsicotici sono ora approvati dalla FDA come trattamenti di aumento per la depressione refrattaria. Questa tendenza è iniziata con quetiapina e ora include altri antipsicotici atipici, come aripiprazolo, e una formulazione combinata olanzapina/fluoxetina. Sebbene l’uso di antipsicotici per aumentare il trattamento antidepressivo sia relativamente nuovo, la sovrapposizione farmacologica nell’efficacia non è nuova. L’amoxapina è un vecchio composto eterociclico che ha proprietà antidepressive e antipsicotiche.,
Gli antipsicotici attualmente approvati per il trattamento di aumento della depressione sono una scelta ovvia nella depressione psicotica. Tuttavia, quetiapina ha abbastanza bassa affinità per il recettore D2, e aripiprazolo non è un antagonista D2 come altri antipsicotici, ma un agonista parziale.14 Pertanto, un antipsicotico più potente D2-antagonista (ad esempio, aloperidolo, risperidone, paliperidone, flufenazina, pimozide) può essere preferibile per ottenere una sufficiente occupazione D2 per gli effetti antipsicotici riducendo al minimo gli effetti avversi fuori bersaglio quando combinato con farmaci antidepressivi., Depressione grave con sintomi psicotici prominenti può anche presentare con forte ideazione suicidaria o con drastico ritardo psicomotorio e catatonia, a quel punto i pazienti possono smettere di mangiare e bere. Tali scenari di solito richiedono un intervento con ECT, che in genere ha un effetto rapido sui sintomi psicotici e depressivi.
Per ridurre al minimo gli effetti avversi, è fondamentale considerare gli effetti fuori bersaglio dei farmaci che devono essere combinati., Gli antidepressivi più comunemente usati inibiscono principalmente la ricaptazione della monoamina, tra cui noradrenalina, serotonina e, nel caso del bupropione, dopamina. Al contrario, tutti gli antipsicotici si legano al recettore della dopamina D2,che è un membro della famiglia dei recettori accoppiati alla proteina G., Therefore, lower-affinity antipsychotics (eg, clozapine, quetiapine, chlorpromazine, ziprasidone, loxapine) tend to cross-react with other G-protein coupled receptors, such as a- adrenergic (causing orthostatic hypotension), histamine (sedation), serotonin (sexual dysfunction, appetite), and muscarinic acetylcholine (constipation, dry mouth, tachycardia, confusion)., Questi recettori, in particolare i recettori dell’acetilcolina muscarinica, sono anche bloccati dagli antidepressivi triciclici (ad esempio, desipramina, imipramina, nortriptilina, amitriptilina); così, il trattamento combinato con un antipsicotico a bassa potenza può esacerbare gli effetti avversi anticolinergici.
Conclusione
La co-comparsa di psicosi e depressione in una varietà di contesti, combinata con recenti scoperte genetiche, indebolisce la distinzione diagnostica tra questi sintomi., C’è anche crescente sovrapposizione nei farmaci usati per trattare questi sintomi, e una selezione giudiziosa di terapia di combinazione può ridurre al minimo gli effetti negativi e migliorare la conformità. Ulteriori ricerche sulle cause di questi sintomi possono generare obiettivi di trattamento migliori che potrebbero alla fine essere più specifici e più efficaci.
Disclosures:
Dr. Wong è psichiatra e scienziato, Campbell Family Mental Health Research Institute, Centro per la dipendenza e la salute mentale, Toronto, Ontario; e professore di Psichiatria, Università di Toronto., Egli non riferisce conflitti di interesse per quanto riguarda l’oggetto del presente articolo.
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