Fallimento di Baroreflex

Il baroreflex arterioso tampona le fluttuazioni acute della pressione sanguigna che si verificano durante la postura, lo stress o altre manovre. Quando la pressione sanguigna aumenta, la distensione vascolare viene trasdotta in attività elettrica nervosa, innescando l’attivazione parasimpatica riflessa e l’inibizione simpatica. La frequenza cardiaca è rallentata e la resistenza vascolare è diminuita, tamponando l’aumento della pressione sanguigna., Al contrario, l’attività dei barocettori diminuisce quando la pressione sanguigna diminuisce, producendo un aumento mediato dal riflesso della frequenza cardiaca e della resistenza periferica. L’attività dei barocettori viene ripristinata durante gli aumenti prolungati della pressione sanguigna in modo che nei pazienti con ipertensione essenziale, la reattività dei barocettori sia mantenuta. Tuttavia, il ripristino del baroreflex gioca almeno un ruolo permissivo nella perpetuazione dell’ipertensione., Guyton ha sostenuto che il baroreflex è responsabile della regolazione minuto per minuto della pressione sanguigna, ma che la regolazione della pressione arteriosa a lungo termine è correlata ai meccanismi di volume regolati dai reni.1 Tuttavia, i baroriflessi difettosi possono occasionalmente influenzare la regolazione della pressione sanguigna a lungo termine. Un esempio è la condizione di fallimento del baroreflex. Tali pazienti sono una sfida diagnostica e un incubo terapeutico.

Caso 1

Una donna di 65 anni è stata indirizzata al nostro centro per la valutazione di un possibile guasto al baroreflex. Il suo principale sintomo era l’ipertensione volatile., Il paziente aveva una storia familiare di ipertensione arteriosa. La terapia antipertensiva è stata iniziata in giovane età e le letture della pressione sanguigna sono state stabili per molti anni. Ventidue anni prima dell’ammissione, è stato diagnosticato un cancro alla tiroide papillare. È stata trattata con successo con tiroidectomia e radiazioni locali seguite da trattamento radio-iodio. Sei anni prima del ricovero, il paziente ha subito un trauma al collo durante un incidente sugli sci. Una stenosi dell’arteria carotide comune sinistra secondaria a lesioni da radiazioni è stata trattata con angioplastica e impianto di stent 4 anni prima del ricovero., Dopo l’incidente sugli sci, la pressione sanguigna è diventata altamente volatile. Valori della pressione arteriosa sistolica fino a 230 mm Hg sono stati registrati anche durante la terapia antipertensiva con amlodipina, ramipril, spironolattone, metoprololo e moxonidina. L’ipertensione era esacerbata dallo stress psicologico e dall’attività fisica minore in modo tale che la donna precedentemente attiva era limitata alla sua casa. Ha anche notato ipotensione sintomatica con letture della pressione sanguigna di 60/30 mm Hg. Gli episodi ipotensivi sono stati esacerbati con il trattamento con amlodipina., In un’occasione, ha ingerito 2 mg di soluzione di Nifedipin durante un episodio ipertensivo. Entro 15 minuti, la pressione arteriosa sistolica è diminuita > 100 mm Hg. Non ha riportato sintomi ortostatici o altri sintomi di disfunzione autonomica. Altre cause secondarie di ipertensione arteriosa erano state accuratamente escluse in un altro ospedale.

La pressione sanguigna in posizione supina era di 145/70 mm Hg, con una frequenza cardiaca di 80 bpm. Dopo 5 minuti in piedi, la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca erano rispettivamente di 132/69 mm Hg e 88 bpm., L’aritmia sinusale respiratoria è stata profondamente ridotta, il che è indicativo di compromissione dell’attivazione parasimpatica efferente del cuore. Abbiamo condotto test baroreflex con registrazioni di attività del nervo simpatico muscolare (MSNA). L’MSNA è stato aumentato anche durante il riposo (Figura 1). Basse dosi di fenilefrina e nitroprussiato hanno provocato un’eccessiva risposta alla pressione sanguigna rispetto ai soggetti sani. La frequenza cardiaca compensativa mediata da baroreflex e i cambiamenti di MSNA sono stati profondamente ridotti (Figure 1 e 2). L’applicazione endovenosa di 150 µg di clonidina ha ridotto la pressione sanguigna di 57/23 mm Hg., Abbiamo interrotto il trattamento con moxonidina e amlodipina e abbiamo iniziato il paziente con α-metil-DOPA. La terapia ha attenuato i picchi di pressione.

Caso 2

La donna di 64 anni ha presentato una presunta diagnosi di fallimento del baroreflex per ulteriori esami diagnostici e trattamenti. Il paziente precedentemente normoteso ha avuto un incidente cerebrovascolare 21 anni prima dell’ammissione derivante dalla displasia fibromuscolare delle arterie carotidi. Successivamente, entrambe le arterie carotidi interne sono state dilatate chirurgicamente. Due anni dopo, il paziente ha notato una massa dolorosa vicino alla cicatrice sul lato sinistro del collo., La massa ha invaso la ghiandola tiroidea ed è stata rimossa chirurgicamente. Durante l’intervento chirurgico, l’arteria carotide sinistra è stata danneggiata in modo tale che è stato necessario inserire un innesto di patch carotideo. L’esame patologico della massa ha rivelato una fibromatosi aggressiva. Per prevenire la recidiva, il paziente è stato trattato con radioterapia al collo. Dopo la procedura, il paziente ha notato ipertensione volatile con grandi oscillazioni della pressione sanguigna. Sono state anche notate una sindrome di Horner sul lato sinistro e una paresi della laringe ricorrente. L’ipertensione è stata esacerbata durante lo stress, mentre l’ipotensione si è verificata a riposo., Sono stati registrati valori di pressione arteriosa fino a 250/130 mm Hg, che hanno portato a ricoveri in pronto soccorso in diverse occasioni. Poiché uno sforzo minore induceva una profonda risposta pressoria, il paziente non era in grado di condurre una vita normale. Sono state escluse cause secondarie di ipertensione. Il trattamento con cerotti clonidinici non è riuscito a controllare la pressione sanguigna.

La pressione sanguigna in posizione supina era di 247/132 mm Hg con una frequenza cardiaca di 90 bpm. Dopo 3 minuti in piedi, la pressione sanguigna era 239/136 mm Hg con una frequenza cardiaca di 90 bpm. L’aritmia sinusale respiratoria era profondamente ridotta., MSNA è stato aumentato anche a riposo. A causa dell’aumento della pressione arteriosa basale, il test di baroreflex è stato condotto solo con nitroprussiato. Il paziente era estremamente ipersensibile al nitroprussiato. La frequenza cardiaca compensatoria mediata da baroreflex e i cambiamenti di MSNA sono stati profondamente ridotti (Figura 2). L’applicazione endovenosa di 120 µg di clonidina ha ridotto la pressione sanguigna di 78/45 mm Hg. Il paziente è stato iniziato con α-metil-DOPA. In questo trattamento, la pressione sanguigna era ancora altamente volatile, ma gli episodi ipertensivi erano attenuati.,

Discussione

I baroreflex hanno un ruolo fondamentale nella regolazione della pressione arteriosa. I cambiamenti nella pressione sanguigna provocano cambiamenti nello stiramento dei barorecettori carotidei e aortici. L’allungamento alterato del barocettore viene convogliato ai nuclei del tronco cerebrale midollare attraverso i nervi glossofaringeo e vago. Le stazioni relay afferenti primarie nel tronco cerebrale sono i nuclei tractus solitarii (NTS). Nel tronco cerebrale, le informazioni dei barocettori sono integrate con l’input di altri afferenti e l’input corticale., L’attività parasimpatica e simpatica efferente viene regolata per compensare il cambiamento della pressione arteriosa sistemica. Pertanto, il baroreflex attenua i cambiamenti eccessivi della pressione sanguigna. Questo meccanismo serve a mantenere il flusso di sangue agli organi, in particolare al cervello. Inoltre, il sistema vascolare è protetto da grandi fluttuazioni potenzialmente deleterie della pressione sanguigna. Studi più recenti suggeriscono che i meccanismi di baroreflex sono anche coinvolti nel controllo della pressione arteriosa a lungo termine., Infatti, lo scarico cronico dei barocettori carotidei indotto dalla legatura dell’arteria carotide comune prossimale al seno può produrre ipertensione neurogena durante un periodo di 7 giorni.2 Inoltre, la stimolazione elettrica bilaterale dei seni carotidei produce ipotensione sostenuta nei cani per 7 giorni.3

La perdita quasi completa della funzione baroreflex afferente causa il fallimento del baroreflex (Figura 3). In questa condizione, ” il cervello non conosce la pressione sanguigna sistemica e fa quello che vuole.,”Qualsiasi struttura ad arco afferente inclusi i barorecettori, i neuroni afferenti che trasmettono le informazioni dai barorecettori o i nuclei del tronco cerebrale afferente possono essere coinvolti.4-7 Nella maggior parte dei pazienti con insufficienza baroreflex, la lesione afferente sembra essere associata a danni ai neuroni efferenti nel nervo vago. Il danno si traduce in denervazione parasimpatica parziale o completa del cuore (”fallimento baroreflex non selettivo”). I 2 pazienti nel caso vignetta rientrano in questo gruppo. In una minoranza di pazienti, i neuroni parasimpatici efferenti al cuore sono intatti (”fallimento baroreflex selettivo”).,7 Il fallimento di baroreflex selettivo e non selettivo può differire nella presentazione clinica.

Cause del fallimento del baroreflex

Nella maggior parte dei pazienti, il meccanismo che ha portato all’interruzione bilaterale dell’ingresso afferente del baroreflex è suggerito dalla storia.5 Una causa comune di fallimento del baroreflex è l’ampia chirurgia del collo e la radioterapia per i tumori del collo, che possono danneggiare i barorecettori o i neuroni afferenti del baroreflex.5,8,9 In alcuni pazienti, la perdita bilaterale deriva da traumi ripetuti al collo.,Il fallimento del baroreflex è stato descritto anche in pazienti con sindrome da paraganglioma familiare.5 Il danno bilaterale all’NTS, la più importante stazione di relè per l’ingresso autonomo afferente, è una rara causa di guasto del baroreflex.6,10 In un altro paziente, il fallimento di baroreflex è stato secondario a encefalomielite paraneoplastica.11 In un certo numero di pazienti con segni e sintomi tipici di fallimento del baroreflex, non è stata documentata alcuna eziologia.

Epidemiologia

Esiste un ampio corpus di letteratura sulla funzione baroreflex in diverse specie animali e nell’uomo., Tuttavia, il numero di pazienti con fallimento di baroreflex riportato in letteratura è relativamente piccolo. La funzione baroriflessa compromessa sembra essere comune dopo la radioterapia per il cancro laringeo e dopo l’endoarterectomia carotidea unilaterale. Tuttavia, il fallimento palese del baroreflex sembra essere raro in entrambe le condizioni.12,13 Il piccolo numero di casi riportati può suggerire che il fallimento del baroreflex è una condizione rara. Forse la probabilità di sperimentare danni bilaterali alle strutture baroreflex afferenti è bassa., Una spiegazione alternativa per il piccolo numero di casi segnalati è che molti casi di fallimento del baroreflex non vengono rilevati.

Caratteristiche cliniche

La maggior parte dei pazienti a cui viene diagnosticata in ultima analisi un’insufficienza baroreflex viene inviata ai centri di assistenza terziaria per la valutazione dell’ipertensione arteriosa grave e volatile. Tuttavia, nella maggior parte dei pazienti, l’ipertensione arteriosa volatile non è causata da insufficienza baroreflex. Le cause alternative di ipertensione volatile, come ipertensione renovascolare o feocromocitoma, dovrebbero essere considerate per prime., Gli episodi ipertensivi sono solitamente accompagnati da tachicardia, un cosiddetto “monitoraggio” della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca.5,7 Molti pazienti provano sensazioni di calore o arrossamento, palpitazioni, mal di testa e diaforesi. Gli episodi ipertensivi sono innescati da fattori come lo stress psicologico, l’esercizio fisico e il dolore. Una minoranza di pazienti presenta episodi di ipotensione e bradicardia. Gli episodi ipotensivi possono essere osservati quando i pazienti stanno riposando e l’input corticale è diminuito. L’ipotensione ortostatica grave non è un sintomo tipico del fallimento del baroreflex., Ipotensione ortostatica può essere osservata in pazienti con insufficienza baroreflex che sono volume depleti o trattati con farmaci simpaticolitici.

Feocromocitoma, attacco di panico, disturbo d’ansia generalizzato, ipertiroidismo, astinenza da alcol e abuso di droghe possono causare sintomi simili al fallimento del baroreflex. Alcuni farmaci, come le anfetamine e la cocaina, a volte possono imitare il fallimento del baroreflex.

L’insorgenza del fallimento del baroreflex può essere molto brusca o più graduale. Una brusca insorgenza dei sintomi si verifica in genere nei pazienti con insufficienza baroreflex attribuibile alla chirurgia del collo., Arrivare alla diagnosi corretta può essere semplice in questo gruppo. Il fallimento del baroreflex con un esordio più graduale come conseguenza della radioterapia o della degenerazione neuronale può essere difficile da diagnosticare.

Il grado di ipertensione sembra essere diverso durante la fase acuta e cronica della malattia. Dopo l’interruzione acuta dell’ingresso afferente baroreflex, la pressione sanguigna è particolarmente alta (”Entzügelungshochdruck”, cioè ipertensione scatenata).14,15 Incantesimi apneici possono essere visti durante le prime 24 ore, quando l’input del corpo carotideo al sistema nervoso centrale (SNC) viene perso., Nella fase più cronica, la pressione sanguigna media tende a diminuire. Tuttavia la pressione sanguigna rimane altamente variabile. Un effetto temporale simile è stato osservato in modelli animali di fallimento del baroreflex.

A causa della perdita di baroreflex buffering, i pazienti con compromissione della funzione baroreflex sono estremamente ipersensibili ai farmaci vasoattivi. Dosi standard di antipertensivi possono causare una profonda risposta depressiva. Gli agenti pressori, che possono essere contenuti in farmaci da banco o integratori alimentari, possono aumentare la pressione sanguigna a livelli pericolosamente alti., I pazienti con insufficienza Baroreflex sono estremamente sensibili al volume. La perdita di volume peggiora gli episodi ipotensivi. L’espansione del volume ha l’effetto opposto.

Test diagnostici

La maggior parte delle importanti caratteristiche cliniche del fallimento di baroreflex può essere chiarita con un’attenta anamnesi e un esame fisico. Nei pazienti con insufficienza di baroreflex, l’ipotensione ortostatica non è un risultato tipico. Alcuni pazienti con insufficienza baroreflex presentano un aumento della pressione sanguigna con la posizione eretta.,7 Al contrario, i pazienti con disfunzione dell’arco efferente del baroreflex (cioè insufficienza autonomica) sperimentano una profonda ipotensione ortostatica in assenza di un adeguato aumento della frequenza cardiaca.16,17 L ‘ ipotensione è immediatamente reversibile in posizione supina. Le caratteristiche distintive del fallimento baroreflex e del fallimento autonomo sono riportate nella tabella. Semplici test autonomici cardiovascolari, come la determinazione dell’aritmia sinusale respiratoria, una manovra di Valsalva e test a pressione fredda e impugnatura, possono essere utili per chiarire ulteriormente la fisiopatologia., Gli efferenti simpatici alla vascolarizzazione e al cuore sono intatti nei pazienti con insufficienza baroreflex. Pertanto, questi pazienti mostrano una risposta pressoria normale o addirittura aumentata al test del pressore freddo e dell’impugnatura. Al contrario, queste risposte sono attenuate nei pazienti con insufficienza autonomica. L’aritmia sinusale respiratoria è ridotta nell’insufficienza baroreflex non selettiva perché gli efferenti parasimpatici al cuore sono danneggiati. Al contrario, l’aritmia sinusale respiratoria può essere mantenuta nell’insufficienza selettiva del baroriflesso.,7 Ventiquattro ore di pressione sanguigna monitor può essere utile per dimostrare le grandi fluttuazioni di pressione sanguigna e il monitoraggio della pressione sanguigna e la frequenza cardiaca.,

Baroreflex test deve essere considerata in pazienti con i tipici segni e sintomi di baroreflex fallimento, dopo più entità comuni, sono state escluse., Il controllo della frequenza cardiaca Baroreflex può essere valutato in modo non invasivo utilizzando l’analisi cross-spettrale18 o il metodo sequence.19,20 Questi metodi non sono stati valutati in pazienti con fallimento di baroreflex e non possono essere raccomandati come test diagnostico in questo contesto. Invece, la funzione di baroreflex deve essere valutata con metodi farmacologici. Durante i test di baroreflex, la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca battito per battito devono essere monitorati continuamente. L’anomalia diagnostica è l’assenza o una riduzione sostanziale di una risposta bradicardica agli agenti pressori o una risposta tachicardica a un vasodilatatore.,5 Soggetti normali diminuiranno la frequenza cardiaca da 7 a 21 bpm in risposta a una dose di fenilefrina che aumenta la pressione sistolica di 20 mm Hg e aumenteranno la frequenza cardiaca da 9 a 28 bpm in risposta a una dose di nitroprussiato che abbassa la pressione sanguigna di 20 mm Hg. Al contrario, i pazienti con insufficienza baroreflex non hanno alterato la frequenza cardiaca di >4 bpm con entrambe le manovre. La perdita di pressione arteriosa di baroreflex in questi pazienti è associata ad un’ipersensibilità ≈10-20 volte ai farmaci vasoattivi., Pertanto, il test del baroreflex deve essere condotto iniziando con basse dosi di fenilefrina (12,5 µg) e nitroprussiato (0,1 µg/kg). Le dosi devono essere aumentate per ottenere una variazione della pressione arteriosa sistolica di almeno 20-25 mm Hg. Teoricamente, si vorrebbe valutare la regolazione del baroreflex della frequenza cardiaca e del traffico nervoso simpatico, che sono entrambi compromessi nel fallimento del baroreflex.4,7 Tuttavia, la registrazione dell’attività simpatica è disponibile solo in poche istituzioni specializzate. I test di baroreflex anomali da soli non sono sufficienti per diagnosticare il fallimento del baroreflex., L’assenza di variazioni della frequenza cardiaca durante il test di baroreflex può essere osservata anche nei pazienti con insufficienza autonomica. La determinazione della risposta noradrenalina alla clonidina può essere utile per differenziare il fallimento del baroreflex dal feocromocitoma. La determinazione della sensibilità alla risposta depressiva indotta dalla clonidina può essere utile per confermare l’ipertensione simpaticamente mediata e per guidare la terapia.

Trattamento

Il primo passo nel trattamento di pazienti con compromissione della funzione baroreflex è l’educazione del paziente, dei familiari e dei medici di riferimento., I pazienti e i familiari devono essere addestrati a misurare la pressione sanguigna. È particolarmente importante trasmettere le informazioni che molti farmaci che non provocano cambiamenti nella pressione sanguigna in soggetti sani possono avere un effetto drammatico nei pazienti con insufficienza baroreflex. Ad esempio, abbiamo incontrato un paziente che ha sperimentato ipotensione pericolosa per la vita dopo l’applicazione di una dose standard di nitroglicerina sublinguale.7 Pertanto, i farmaci vasodilatatori come i bloccanti dei canali del calcio devono essere evitati nei pazienti con fallimento di baroreflex., I farmaci che possono cambiare l’attività simpatica o il tono vascolare, tra cui una varietà di farmaci da banco, devono essere usati con grande cautela negli individui sensibili. I cambiamenti nell’equilibrio del sodio possono spostare la pressione sanguigna media a valori più alti o più bassi nei pazienti con insufficienza baroreflex. Pertanto, la terapia antipertensiva con diuretici non può essere raccomandata per la maggior parte dei pazienti.

Uno degli obiettivi principali nel trattamento di pazienti con insufficienza baroreflex è quello di prevenire episodi di ipertensione estrema., Clonidina e α-metil-DOPA diminuiscono l’attività simpatica nel SNC e nella periferia. Inoltre, causano una lieve sedazione. Questi effetti attenuano picchi di pressione.5,7 La nostra esperienza nel paziente 2 suggerisce che i cerotti con clonidina potrebbero non essere adatti a tutti i pazienti. Ipotizziamo che l’assorbimento della clonidina attraverso la pelle possa essere compromesso durante l’attivazione simpatica associata alla vasocostrizione cutanea. In alcuni pazienti con fallimento di baroreflex, la clonidina o l’α-metil-DOPA possono causare effetti collaterali intollerabili, come l’esacerbazione della depressione., In questi pazienti sono stati usati con successo agenti simpaticolitici ad azione periferica, come guanetidina e guanadrel.7 Sfortunatamente, questi farmaci non sono più disponibili in molti paesi. Forse, i bloccanti α-adrenorecettori e β-adrenorecettori potrebbero essere usati in pazienti che non tollerano agenti simpaticolitici centrali. Il nostro secondo paziente ha sperimentato una sostanziale ritenzione del volume dopo l’inizio del trattamento con α-metil-DOPA. In tali pazienti, basse dosi di diuretici possono essere aggiunte con cautela., Poiché l’ipertensione nei pazienti con fallimento del baroreflex è spesso guidata dall’input corticale, che non è contrastato dal baroreflex, le benzodiazepine provocano una riduzione della pressione sanguigna e possono essere utilizzate in pazienti selezionati. Le benzodiazepine sono particolarmente utili nella fase acuta del fallimento del baroreflex.

In particolare, i pazienti con insufficienza selettiva del baroriflesso manifestano episodi ipotensivi.A volte, l ‘ ipotensione è acutamente esacerbata dal trattamento antipertensivo., Tuttavia, a lungo termine, la prevenzione dell’ipertensione può attenuare la perdita di volume indotta dalla pressione attraverso il rene. Pertanto, un controllo efficace dell’ipertensione può migliorare l’ipotensione. Incoraggiamo i pazienti che manifestano ipotensione in trattamento antipertensivo cronico ad aumentare l’assunzione di sale nella dieta. In pazienti selezionati, è richiesto un trattamento farmacologico dell’ipotensione. A causa della sua lunga durata d’azione, il fludrocortisone è una buona scelta per il trattamento dell’ipotensione in questi pazienti. Altri agenti pressori devono essere usati con molta cautela.,

In alcuni pazienti con vagotonia maligna, gli episodi ipotensivi possono essere accompagnati da bradicardia e asistolia potenzialmente letali. In questi rari pazienti può essere necessario l’impianto di un pacemaker cardiaco.7,21

Sommario

Il fallimento del baroreflex deriva da un danno bilaterale alle afferenze del baroreflex. Nella maggior parte dei pazienti, la lesione afferente è accompagnata da disfunzione parasimpatica efferente (insufficienza baroriflessa non selettiva). In pazienti rari, con insufficienza selettiva del baroriflesso, gli efferenti parasimpatici vengono risparmiati., La maggior parte dei pazienti con insufficienza baroreflex presenta ipertensione arteriosa volatile. L’ipertensione è esacerbata da stimoli simpatici. Ipotensione e bradicardia sono particolarmente comuni nei pazienti con fallimento del baroriflesso selettivo e si verificano mentre i pazienti sono rilassati e a riposo. A causa della perdita del tampone della pressione arteriosa baroreflex, i pazienti possono manifestare ipotensione potenzialmente pericolosa per la vita con farmaci vasodilatatori. I farmaci simpaticolitici sono abbastanza utili per attenuare i picchi di pressione., La combinazione paradossale di farmaci simpaticolitici con agenti pressori può essere richiesta in pazienti occasionali con episodi ipotensivi particolarmente gravi. La bradicardia sintomatica nell’insufficienza selettiva del baroreflex è un’indicazione per l’impianto di pacemaker.

Note a piè di pagina