IND-Enabling Studies (Italiano)
Una nuova applicazione di farmaco sperimentale attivo (IND) è richiesta dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti prima che possano essere condotti studi sull’uomo. Per i nuovi farmaci e anche la maggior parte dei prodotti di follow-on (oltre ai generici), i risultati di alcuni studi non clinici, noti come studi abilitanti per l’IND, devono essere presentati con l’IND per supportare l’uso sperimentale di droghe nell’uomo., IND-enabling studies help:
- Predire potenziali problemi di sicurezza
- Consentire la stima di dosi iniziali sicure e intervalli di dosi per gli studi clinici
- Identificare i parametri chiave per il monitoraggio
Quali sono gli studi IND-Enabling?
Gli studi IND-enabling includono valutazioni in vitro e in vivo che aiutano a definire le proprietà farmacologiche e tossicologiche di un farmaco. Ciò include le dipendenze da dose ed esposizione e la reversibilità degli effetti tossici.,
Le pertinenti linee guida normative includono International Council for Harmonisation (ICH) M3(R2) “Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals” e ICH S6 e S6 Addendum “Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals”, che sono state adottate dalla FDA.,
studi preclinici valutare:
- Farmacodinamica e di farmacologia di sicurezza
- Farmacocinetica, tra cui l’assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione (ADME) e radioattivi bilancio di massa studi
- Tossicologia, anche per una singola dose, per somministrazioni ripetute, tossicità riproduttiva e dello sviluppo, e di genotossicità studi
Ulteriori studi, come immunotossicità e locale studi di tolleranza, può anche essere richiesto di attivare iniziale di sperimentazione umana, a seconda del farmaco, via di somministrazione, e di indicazione.,
Infine, mentre gli studi IND-enabling supportano gli studi iniziali sull’uomo, questa non è la fine dello sviluppo non clinico. Al contrario, la maggior parte dei programmi di sviluppo richiede ulteriori studi, spesso a lungo termine, non clinici per caratterizzare il potenziale di tossicità a lungo termine (inclusa la cancerogenicità). Studi sugli animali giovanili possono anche essere necessari prima che il farmaco possa essere somministrato a pazienti pediatrici.
Quali studi IND-Enabling sono necessari?,
Farmacologia
IND-enabling safety pharmacology studies assessed effects of a drug on the cardiovascular, central nervous, and respiratory systems in animals. Gli studi farmacodinamici primari sono generalmente inclusi anche per definire gli effetti terapeutici del farmaco, comprese le relazioni con la dose e/o l’esposizione.
Farmacocinetica (PK)
Le valutazioni farmacocinetiche abilitanti l ‘ IND includono tipicamente studi in vitro sul metabolismo e sul legame alle proteine plasmatiche, nonché studi di esposizione sistemica nella stessa specie delle valutazioni di tossicità a dosi ripetute., Mentre questi studi sono generalmente sufficienti per sostenere le prove umane iniziali, gli studi supplementari per caratterizzare ADME, le interazioni della droga-droga ed il profilo del metabolita sono richiesti spesso prima della conduzione degli studi clinici successivi della fase. La quantità di informazioni necessarie dipende in parte dalla fase di sviluppo e progettazione dello studio clinico proposto.
Tossicologia
La valutazione tossicologica abilitante l ‘ IND può includere sia studi di tossicità acuta (monodose) sia studi di tossicità a dosi ripetute., Gli studi di tossicità acuta sono generalmente condotti in due specie di mammiferi (una non roditrice) utilizzando la via clinica di somministrazione e una via parenterale (ad esempio, per via endovenosa o sottocutanea). I livelli di dose dovrebbero essere scelti per questi studi che consentiranno di determinare una dose massima tollerata (MTD) e un livello senza effetti avversi osservati (NOAEL). Questi parametri sono importanti per predire la sicurezza umana e per la selezione clinica della dose.
Gli studi di tossicità acuta possono essere i principali studi di tossicologia che consentono l’IND, ma sono spesso combinati con studi di tossicologia a dosi ripetute., Gli studi a dosi ripetute sono concepiti con una durata e una via di somministrazione simili a quelle dello studio clinico proposto.
Questi studi devono corrispondere o superare la durata del trattamento dello studio clinico umano proposto. I livelli di dose e i regimi di dosaggio devono essere selezionati in modo che le esposizioni osservate (Cmax e AUC) nelle specie non cliniche coprano adeguatamente le esposizioni cliniche attese.
Per determinare il potenziale mutageno di un farmaco sperimentale, viene condotto un test di mutazione genica (ad esempio, test di Ames) a supporto di studi clinici a dose singola., Ulteriori valutazioni del danno cromosomico sono condotte a supporto di studi clinici a dosi ripetute. La prova completa di genotossicità deve essere completata prima della fase 2.
A seconda del farmaco, del meccanismo d’azione, dell’indicazione e di altre considerazioni, altri studi di tossicità possono essere condotti e presentati con l’applicazione IND iniziale. Questi possono includere tossicità riproduttiva (ad esempio, tossicità embrio-fetale), immunotossicità, fototossicità e test di responsabilità di abuso. Gli studi di carcinogenicità a lungo termine sono generalmente effettuati dopo la presentazione iniziale dell’IND.,
Conclusioni
Gli studi IND-abilitanti sono condotti per valutare i potenziali rischi di tossicità prima degli studi sull’uomo e per stimare le dosi iniziali per gli studi clinici. Gli studi chiave di IND-abilitazione includono farmacologia, farmacocinetica e valutazioni tossicologiche.
Un programma completo di abilitazione dell’IND dipende dalla classe di farmaco, dalla via di somministrazione, dall’indicazione pianificata e dalla durata pianificata del trattamento.
Per ulteriori informazioni, si prega di entrare in contatto per discutere gli aspetti chiave di un programma non clinico, IND-enabling con uno dei nostri esperti.,
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