Inibitore della COX-2

Storia della ricercamodifica

L’enzima COX-2 è stato scoperto nel 1988 da Daniel Simmons, un ricercatore della Brigham Young University. Il gene COX-2 del topo è stato clonato dallo scienziato dell’UCLA Harvey Herschman, una scoperta pubblicata nel 1991.

La ricerca di base che ha portato alla scoperta degli inibitori della COX-2 è stata oggetto di almeno due cause legali., Brigham Young University ha citato in giudizio Pfizer, relativo violazione del contratto da relazioni BYU aveva con la società al momento del lavoro di Simmons. Un accordo è stato raggiunto nell’aprile 2012 in cui Pfizer ha accettato di pagare million 450 milioni. L’altro contenzioso si basa su Stati Uniti Pat. No. 6,048,850 di proprietà dell’Università di Rochester, che ha affermato un metodo per trattare il dolore senza causare distress gastro-intestinale inibendo selettivamente COX-2. Quando il brevetto rilasciato, l’università citato in giudizio Searle (più tardi Pfizer) in un caso chiamato, University of Rochester VGD Searle & Co., 358 F.,3d 916 (Fed. Cir. 2004). La corte si è pronunciata a favore di Searle nel 2004, tenendo in sostanza che l’università aveva sostenuto un metodo che richiede, ma non ha fornito alcuna descrizione scritta di, un composto che potrebbe inibire COX-2 e quindi il brevetto non era valido.,

Nel corso della ricerca di un inibitore specifico degli effetti negativi di prostaglandine che risparmiò gli effetti positivi, si è scoperto che le prostaglandine, può essere separato in due classi generali che possono liberamente essere considerata “buona prostaglandine” e di “prostaglandine”, secondo la struttura di un particolare enzima coinvolto nella loro biosintesi, cyclooxygenase.,

Le prostaglandine la cui sintesi coinvolge l’enzima cicloossigenasi-I, o COX-1, sono responsabili del mantenimento e della protezione del tratto gastrointestinale, mentre le prostaglandine la cui sintesi coinvolge l’enzima cicloossigenasi-II, o COX-2, sono responsabili dell’infiammazione e del dolore.

I farmaci antinfiammatori non steroidei esistenti (FANS) differiscono nelle loro specificità relative per COX-2 e COX-1; mentre l’aspirina e l’iprofene inibiscono gli enzimi COX-2 e COX-1, altri FANS sembrano avere specificità parziale COX-2, in particolare meloxicam (Mobic)., L’aspirina è ≈170 volte più potente nell’inibizione della COX-1 rispetto alla COX-2. Gli studi di meloxicam 7,5 mg al giorno per 23 giorni trovano un livello di lesione gastrica simile a quello di un placebo e per meloxicam 15 mg al giorno un livello di lesione inferiore a quello di altri FANS; tuttavia, nella pratica clinica meloxicam può ancora causare alcune complicanze dell’ulcera.,

Valdecoxib e rofecoxib erano circa 300 volte più potenti nell’inibire la COX-2 rispetto alla COX-1, ma troppo tossici per il cuore, suggerendo la possibilità di sollievo dal dolore e dall’infiammazione senza irritazione gastrointestinale e promettendo di essere un vantaggio per coloro che avevano precedentemente avuto effetti avversi o avevano avuto comorbidità che potevano portare a tali complicazioni. Celecoxib è circa 30 volte più potente nell’inibire la COX-2 rispetto alla COX-1, con etoricoxib 106 volte più potente.,

Research fraudEdit

Tra il 1996 e il 2009, Scott Reuben ha presumibilmente condotto una ricerca clinica sull’uso di inibitori della COX-2, spesso in combinazione con gabapentin o pregabalin, per la prevenzione e il trattamento del dolore post-chirurgico, ricerca che è stata trovata nel 2009 per essere stata falsificata. Reuben si dichiarò colpevole, pagato multe e servito sei mesi di carcere, e ha perso la sua licenza medica., Una revisione del 2009 dei meta-articoli utilizzati nella medicina basata sull’evidenza ha rilevato che mentre alcune recensioni non erano più valide quando gli studi di Reuben sono stati rimossi, le conclusioni nella maggior parte di esse sono rimaste invariate., La revisione ha rilevato che le affermazioni chiave di Reuben che dovevano essere riesaminate erano ” l’assenza di effetti dannosi dei coxib sulla guarigione ossea dopo l’intervento chirurgico della colonna vertebrale, l’esito benefico a lungo termine dopo la somministrazione preventiva di coxib, inclusa una presunta diminuzione dell’incidenza di dolore cronico dopo l’intervento chirurgico e l’efficacia analgesica di ketorolac o clonidina quando,”

Early COX-2-inibiting drugsEdit

Celebrex (e altri marchi per celecoxib) è stato introdotto nel 1999 e rapidamente è diventato il nuovo farmaco più frequentemente prescritto negli Stati Uniti. Nell’ottobre 2000, le sue vendite negli Stati Uniti hanno superato 100 milioni di prescrizioni all’anno per $3 miliardi, ed era ancora in aumento. Le vendite di Celebrex da solo ha raggiunto $3,1 miliardi nel 2001. Uno studio spagnolo ha rilevato che tra gennaio 2000 e giugno 2001, il 7% delle prescrizioni di FANS e il 29% delle spese di FANS erano per gli inibitori della COX-2. Durante il periodo dello studio, gli inibitori della COX-2 sono aumentati da 10.,dallo 03% dei FANS totali prescritti da medici specializzati al 29,79% e dall ‘ 1,52% al 10,78% dei FANS prescritti da medici di base (il 98,23% dei FANS e il 94,61% degli inibitori della COX-2 sono stati prescritti da medici di base). Per i medici specializzati, rofecoxib e celecoxib erano il terzo e il quinto FANS più frequentemente prescritti, ma il primo e il secondo in termini di costo, rispettivamente; per i medici di base erano il nono e il dodicesimo FANS più frequentemente prescritti e il primo e il quarto in termini di costo.,

La causa della rapida accettazione diffusa di Celebrex e Vioxx da parte dei medici è stata la pubblicazione di due grandi studi, il Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study (CLASS) in JAMA e il Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research (VIGOR). Il processo VIGOR è stato successivamente dimostrato di essere stato basato su dati errati, e Vioxx è stato infine ritirato dal mercato.,

Studio e pubblicazione di VIGOR controversyEdit

Lo studio VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research), “che era la realizzazione del farmaco rofecoxib di Merck (Vioxx)”, era al centro di una disputa sull’etica delle riviste mediche. VIGOR trial,1 è stato uno studio in cui oltre 8000 pazienti sono stati randomizzati a ricevere naproxene o rofecoxib (Vioxx), un inibitore della Cox-2 che Merck sperava avrebbe avuto meno effetti collaterali gastrointestinali.”Entrambe le pubblicazioni hanno concluso che i FANS specifici della COX-2 erano associati a un numero significativamente inferiore di effetti gastrointestinali avversi., Nella CLASSE di prova di confronto Celebrex 800 mg/giorno per ibuprofene 2400 mg/die e diclofenac 150 mg/giorno per l’artrosi o l’artrite reumatoide per sei mesi, Celebrex è stato associato significativamente meno gastrointestinale superiore complicazioni (0.44% vs. l ‘ 1,27%, p = 0.04), con nessuna differenza significativa nell’incidenza di eventi cardiovascolari in pazienti che non assumevano aspirina per la profilassi cardiovascolare.,

Il VIGORE risultati dello studio sono stati pubblicati nel 2000 in New England Journal di Medicina Bombardier e il suo team di ricerca hanno affermato che era “un aumento di infarto miocardico nei pazienti trattati con rofecoxib (0.4%) rispetto a quelli indicati naprossene (0.1%)” e “pazienti trattati con naprossene esperti 121 effetti collaterali rispetto a 56 in pazienti in trattamento con rofecoxib,” a “meravigliosa risultato per Merck”, che “ha contribuito a enormi vendite di rofecoxib.,”Gli scienziati di Merck hanno interpretato erroneamente la scoperta come un effetto protettivo del naprossene, dicendo alla FDA che la differenza negli attacchi di cuore “è dovuta principalmente a” questo effetto protettivo. Nel settembre 2001, la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha inviato una lettera di avvertimento al CEO di Merck, affermando: “La tua campagna promozionale sconta il fatto che nello studio VIGOR, i pazienti trattati con Vioxx hanno osservato un aumento da quattro a cinque volte degli infarti del miocardio (MIs) rispetto ai pazienti trattati con il farmaco antinfiammatorio non steroideo di confronto (FANS), Naprosyn (naproxen).,”Ciò ha portato all’introduzione, nell’aprile 2002, di avvertimenti sull’etichettatura Vioxx riguardanti l’aumento del rischio di eventi cardiovascolari (infarto e ictus). Nel 2005 il New England Journal of Medicine ha pubblicato un editoriale accusando il Bombardier et al. di trattenere deliberatamente i dati.,

Claire Bombardier, Università di Toronto, reumatologo, aveva sostenuto che la VIGOR prova di test ha portato a Vioxx 50 mg/giorno rispetto a naprossene per l’artrite reumatoide, di Vioxx ha ridotto il rischio di ulcere sintomatiche e clinica gastrointestinale superiore di eventi (perforazioni, ostacoli e sanguinamento) con il 54%, all ‘ 1,4% dal 3%, il rischio di complicato gastrointestinale superiore di eventi (complicato perforazioni, ostacoli e sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore) con il 57%, e il rischio di sanguinamento da qualsiasi parte del tratto gastrointestinale del 62%., Un enorme sforzo di marketing capitalizzato su queste pubblicazioni; Vioxx è stato il farmaco da prescrizione più pesantemente pubblicizzato nel 2000, e Celebrex il settimo, secondo IMS Health.

NeuroblastomasEdit

I piccoli tumori del sistema nervoso simpatico (neuroblastoma) sembrano avere livelli anormali di COX-2 espressi. Questi studi riportano che la sovraespressione dell’enzima COX-2 ha un effetto negativo sul soppressore del tumore, p53. p53 è un fattore di trascrizione di apoptosi che si trova normalmente nel citosol., Quando il DNA cellulare è danneggiato irreparabilmente, p53 viene trasportato al nucleo dove promuove l’apoptosi mediata da p53. Due dei metaboliti di COX-2, prostaglandina A2 (PGA2) e A1 (PGA1), quando presenti in quantità elevate, si legano a p53 nel citosol e inibiscono la sua capacità di attraversare nel nucleo. Questo sequestra essenzialmente p53 nel citosol e previene l’apoptosi. I coxib come Celebrex (celecoxib), inibendo selettivamente la COX-2 sovraespressa, consentono a p53 di funzionare correttamente., p53 funzionale consente alle cellule di neuroblastoma danneggiate dal DNA di suicidarsi attraverso l’apoptosi, arrestando la crescita del tumore.

La up-regolazione della COX-2 è stata anche collegata alla fosforilazione e all’attivazione della E3 ubiquitina ligasi HDM2, una proteina che media la legatura p53 e la distruzione etichettata, attraverso l’ubiquitinazione. Il meccanismo di questa iperattività del neuroblastoma HDM2 è sconosciuto. Gli studi hanno dimostrato che gli inibitori della COX-2 bloccano la fosforilazione di HDM2 impedendone l’attivazione. In vitro, l’uso di inibitori della COX-2 abbassa il livello di HDM2 attivo trovato nelle cellule di neuroblastoma., Il processo esatto di come gli inibitori della COX-2 bloccano la fosforilazione HDM2 è sconosciuto, ma questa riduzione mediata del livello di concentrazione HDM2 attivo ripristina i livelli di p53 cellulare. Dopo il trattamento con un inibitore della COX-2, la funzione p53 ripristinata consente alle cellule di neuroblastoma danneggiate dal DNA di suicidarsi attraverso l’apoptosi riducendo le dimensioni della crescita del tumore.