La nostra ricerca ed esperienza
Se sei su TRT, hai più che probabilmente sentito parlare di sex hormone binding globulin (SHBG). Ma ti sei chiesto cosa sia, cosa fa e come influisce sulla nostra salute? In questo blog, dettaglierò esattamente questo, delineando ciò che sappiamo, ciò che possiamo speculare e da ciò – come possiamo potenzialmente gestirlo.
Che cosa è SHBG, in realtà?,
SHBG è una glicoproteina prodotta nel fegato che si lega agli androgeni e agli estrogeni, ovvero agli ormoni steroidei sessuali. Di maggior importanza, si lega al diidrotestosterone (DHT), al testosterone e all’estradiolo. Questo è vero sia per le donne che per gli uomini. È interessante notare che il DHT ha la più alta affinità di legame con SHBG, probabilmente a causa del legame idrogeno aggiuntivo che ha, seguito dal Testosterone e quindi dall’estradiolo 1. Può essere influenzato da diverse cose, tra cui una dieta ipercalorica, variabilità genetica e adiposità viscerale., Ha anche effetti a valle sulla compromissione della funzione delle cellule beta è SHBG è troppo basso (ne discuteremo ulteriormente)., Questo è ben illustrato nella Figura 1 qui sotto (clicca per l’immagine full-size):
Figura 1 – Ipotetico quadro per quanto riguarda la causa e conseguenze metaboliche della circolazione di SHBG in esseri umani 2
Quando circolante nel sangue, Testosterone, DHT, e l’Estradiolo viene per lo più debolmente legati all’albumina di siero e alcuni saranno saldamente legato alla SHBG, con solo una piccola quantità di ormoni in fase di associato o ‘libero’., L’albumina del siero è la proteina più abbondante nel nostro plasma sanguigno ed ha una gamma di funzioni che non sono limitate appena al trasporto dell’ormone steroide, dovuto la sua struttura altamente flessibile 3-dominio 3. Infatti, circa il 53-55% del testosterone è legato all’albumina sierica e il 43-45% legato a SHBG, anche se questo ovviamente varia da persona a persona 3.
Potresti aver notato che ho menzionato che gli ormoni sessuali si legano liberamente all’albumina sierica, rispetto a un legame stretto con SHBG., Questo è correlato al tasso di rilascio degli ormoni steroidei sessuali, dove SHBG rilascerà il testosterone meno rapidamente dell’albumina; l’albumina agisce semplicemente come un serbatoio per gli ormoni steroidei sessuali e può regolare rapidamente le concentrazioni di testosterone sierico locale nel sangue 3. Con l’aumentare del testosterone totale, tendiamo a vedere un aumento di SHBG. Al contrario, con basso testosterone totale, tendiamo a vedere una diminuzione di SHBG. È probabile che ciò mantenga un livello più stabile di testosterone libero.,
Sul tema dell’albumina, si sospetta che un aumento delle concentrazioni di acidi grassi aumenterà la forza di legame dell’albumina sierica con il Testosterone e quindi altererà la biodisponibilità; forse una considerazione importante per quelli con alti trigliceridi o quelli a dieta, in particolare con una dieta chetogenica 4. Questo può vedere una maggiore diminuzione del testosterone totale se il tuo SHBG è anche alto., Tuttavia, questo rimane un argomento controverso e indipendentemente da ciò, quelli su TRT vedranno la soppressione degli enzimi regolatori che sintetizzano gli acidi grassi e altrimenti proteggono dalla steatosi epatica (fegato grasso) e generalmente riducono la massa grassa 5,6.
Quindi, probabilmente hai già indovinato che SHBG e albumina sono entrambi molto importanti nella regolazione delle concentrazioni di testosterone biodisponibili. Ci concentreremo su SHBG in dettaglio in questo blog e ora alcune domande potrebbero iniziare ad apparire anche nella vostra mente, che vanno dal basso o alto SHBG è meglio., Quindi, in che modo le nostre concentrazioni di SHBG influenzano effettivamente la nostra salute?
Cause di alto & Basso SHBG
Alto SHBG
Esistono diverse cause, e tra queste l’anoressia è una. Anoressia osserva un bilancio energetico negativo, vale a dire lo stesso di essere in una dieta ipocalorica (mangiare meno di quanto si dovrebbe – ma ad un estremo), che provoca anche un aumento di SHBG 7 e questo è probabilmente dovuto alla downregulation della produzione di androgeni nel tentativo di ridurre l’energia costosi processi anabolizzanti intensivi che stimolano, come la crescita muscolare e ossea., Forse un’altra spiegazione può essere dovuta all’aumento della produzione epatica di SHBG a causa di una riduzione del bilancio energetico netto, rilevato dal fegato.
L’ipertiroidismo è un’altra causa, dove gli ormoni tiroidei sono noti per aumentare SHBG modificando direttamente la produzione di SHBG negli epatociti (cellule epatiche), probabilmente a causa di ormoni tiroidei aumentando l’espressione genica di HNF-4α all’interno del fegato, dove HNF-4α aumenta la produzione di SHBG. Questo fornisce anche alcune prove per il motivo per cui l’anoressia può contribuire ad elevare SHBG., Per chi è curioso di sapere cosa fa HNF-4α, svolge un ruolo molto chiave nell’attività trascrizionale della regione 8 del promotore SHBG – man mano che la sua attività aumenta, anche la produzione di SHBG.
Vediamo anche un alto SHBG in quelli con malattia epatica, a causa di una funzione impropria degli epatociti, quelli con deficit di ormone della crescita, anziani / invecchiamento, carenza di androgeni (potenzialmente a causa di ridotti livelli di estradiolo libero che portano a funzionalità epatica alterata 9.), e mutazioni genetiche nel gene SHBG 10.,
Basso SHBG
Tra le cause di basso SHBG esiste l’obesità, in particolare con un aumento del grasso viscerale che è probabilmente dovuto all’aumento della produzione di leptina che è un ormone prodotto dalle cellule adipose 11. Più grasso porti, più leptina produci.,
Il diabete mellito di tipo 2 (T2DM) è un’altra causa, probabilmente dovuta alla resistenza all’insulina, che può probabilmente essere controllata dal grasso viscerale e quindi dalla leptina, di nuovo – all’aumentare dell’insulina, così fa la leptina, che mira a ridurre l’insulina prodotta dal pancreas e anche a ridurre l’appetito L’ipotiroidismo può anche causare SHBG basso, per la ragione come probabilmente avete indovinato si riferisce ad una mancanza di stimolazione HNF-4α; un altro motivo per cui le diete ipercaloriche possono anche abbassare SHBG., L’ormone della crescita in eccesso causa anche un basso SHBG, così come la malattia di Cushing, la malattia del fegato grasso non alcolica e il testosterone e l’estradiolo eccessivamente alti.
SHBG& La tua salute
In primo luogo, dobbiamo essere chiari che SHBG non è importante solo per il trasporto di steroidi sessuali. SHBG può avere un impatto sulla salute in vari modi, ma esistono anche meccanismi per prevenire esiti negativi associati a SHBG alterato. Ad esempio, SHBG ridurrà l’assorbimento cellulare del testosterone e quindi influenzerà la salute in modi diversi., Ad esempio, se si riduce SHBG, il testosterone libero in eccesso può entrare nelle cellule e quindi sovrasaturare i recettori degli androgeni, in particolare nella prostata che può contribuire all’ipertrofia prostatica benigna 13. Anche se, gran parte di questo testosterone sarà coniugato (legato) all’acido glucuronico (zucchero a base di glucosio, che si trova anche nella gomma) nella prostata e poi efflussato (fluisce fuori), con una diminuzione della densità del recettore degli androgeni a seguito di questo a causa della sovrasaturazione del recettore degli androgeni, portando a una prostata meno “sensibile agli androgeni”., Questo è un effetto protettivo contro l’ipertrofia prostatica benigna, anche se non correlata alla potenziale crescita del cancro che è effettivamente correlata all’Estradiolo come menzionato nel mio precedente blog sull’estradiolo.
Esiste anche uno specifico recettore SHBG che si lega a SHBG e ha effetti a valle di esso, molti dei quali devono ancora essere studiati. Ma, per legarsi al recettore SHBG, lo SHBG deve essere non legato a uno steroide sessuale 14. Questa è una considerazione nemmeno discusso in profondità qui come semplicemente non sappiamo abbastanza studi per dire cosa succede., Quindi, consente di immergersi in ciò che alta e bassa SHBG può fare per la vostra salute.
Alta SHBG
Alcune mutazioni SHBG che elevano SHBG sono noti per essere negativamente correlati con il diabete di tipo 2 (T2DM), dove alta SHBG circolante può prevenire lo sviluppo di T2DM senza alterare la secrezione di insulina, ma invece attraverso la regolazione di zucchero nel sangue a digiuno. È interessante notare che i livelli di SHBG correlano positivamente con la sensibilità all’insulina 2 but ma è questa correlazione e causalità?, È noto che l ‘insulina altera la produzione di insulina nel fegato e che la resistenza all’ insulina può portare a grandi aumenti della secrezione di insulina, pertanto può essere presente un SHBG inferiore 15.
Ma ricordate che ho menzionato una mutazione nel gene SHBG migliora il rischio T2DM?, Questi dati provengono specificamente da 15 studi con oltre 27.657 casi di T2DM e 58.481 popolazioni di controllo; il polimorfismo a singolo nucleotide (SNP – un singolo cambiamento di base in un allele di un gene che può avere enormi cambiamenti nell’espressione genica) rs1799941,ha dimostrato di essere associato ad un effetto protettivo del 95% (91-99%) e del 93% (89-98%) contro lo sviluppo di T2DM, Questa relazione esiste anche quando si controlla il grasso corporeo e tuttavia non sono state trovate associazioni tra questo SNP / mutazione e insulino – resistenza o secrezione, suggerendo così che lo SHBG svolge un ruolo molto essenziale nel prevenire il T2DM e proteggerci da alcuni cattivi profili metabolici che possono aumentare il rischio di altre malattie come le malattie cardiache cardiovascolari (CVD) 16-18.
Quindi, in breve, l’alto SHBG può essere una buona cosa e proteggerci da T2DM e malattie cardiovascolari., Questo è ulteriormente supportato da studi indipendenti, compresi studi che utilizzano giovani uomini (2716 uomini di età compresa tra 31 anni), dove le concentrazioni più elevate di SHBG hanno dimostrato di migliorare i profili di rischio cardiovascolare indipendentemente dal testosterone totale 19. Naturalmente, con un ridotto rischio di CVD e T2DM, ci aspetteremmo di vedere un calo del rischio di demenza, anche se Muller et al., ha dimostrato il contrario nelle popolazioni anziane, dove l’aumento di SHBG sembra essere associato a demenza, indipendente dai fattori di rischio CVD e dai livelli di ormone bioattivo 20., Tuttavia, è ancora da chiarire se SHBG è casualmente correlato alla demenza, in quanto si tratta di una popolazione anziana in cui il rischio di demenza sarà comunque più alto. C’è un coinvolgimento suggerito di SHBG con la neurofisiologia del cervello e forse la neuropatologia 21. Non farti prendere dal panico se hai un alto SHBG; ha bisogno di ulteriori chiarimenti su quale sia il suo ruolo nel cervello. Tuttavia sappiamo che migliorerà il tuo profilo metabolico.,
Tuttavia, è stato osservato che con un SHBG sierico soggettivamente elevato, si nota un aumento del rischio di frattura vertebrale, indipendente dalla densità minerale ossea, tra gli uomini anziani 22. Questo è probabilmente il risultato di una diminuzione del testosterone biodisponibile e dell’estradiolo, e questo può spiegare perché alcuni pazienti osservano sintomi carenti di androgeni quando hanno normale testosterone totale ed estradiolo ma SHBG molto alto., Oltre a questo, ci può essere una relazione tra cancro gastrico e SHBG elevato, dove i pazienti con cancro gastrico hanno elevato SHBG, ma se SHBG essendo elevato aumenta il rischio di cancro gastrico non è chiaro 23. Può darsi che il cancro gastrico causi un aumento di SHBG, anche se nello studio che ha identificato questa relazione causale tra le donne, è stato postulato che è dovuto all’estradiolo libero abbassato, che ha un effetto protettivo contro il cancro gastrico 23.,
Tuttavia, dobbiamo prima escludere altre cause di alto SHBG prima di concludere che avrà un effetto protettivo. Queste cause includono carenza di androgeni, anoressia, deficit di ormone della crescita e ipertiroidismo, in quanto si tratta di disturbi problematici. Inoltre, elevato SHBG che è troppo alto negli uomini con testosterone totale basso-normale può rischiare molto basso sesso libero ormoni steroidei e potenzialmente causare sintomi di carenza di androgeni.,
Basso SHBG
Bassi livelli di SHBG negli uomini più giovani sono stati associati ad un aumento della steatosi epatica non alcolica nella mezza età, oltre ad un aumento dell’adiposità viscerale (grasso che copre l’organo cattivo) 24. L’obesità è anche ben associata a SHBG inferiore e questo non sembra essere una questione di correlazione e causalità, neanche 25. Inoltre, come realizzato da un alto SHBG che ha un effetto protettivo contro i profili metabolici poveri, il basso SHBG è ben associato a malattie cardiovascolari, T2DM e comorbidità., Inoltre, sono stati identificati alti livelli di testosterone libero e DHT per aumentare il rischio di sviluppare l’esofago di Barrett (reflusso acido) del 436%, negli uomini; ma nessun meccanismo diretto è compreso 26. Ulteriori studi sono necessari prima di concludere DHT e testosterone per essere una causa di reflusso acido, che è importante chiarire come può svilupparsi in cancro esofageo.
Ironia della sorte, con i livelli di androgeni soprafisiologici tendiamo a vedere un aumento della glicemia a digiuno e della resistenza all’insulina e una diminuzione di SHBG., Forse questa è una causa di SHBG abbassato con uso eccessivo di Testosterone, o forse il basso SHBG porta a peggiorare la sensibilità all’insulina; un argomento che vale la pena chiarire negli studi futuri. Indipendentemente da ciò, questo è molto importante in quanto la scarsa sensibilità all’insulina è associata a innumerevoli comorbidità (altre malattie).
So – high SHBG è tutto protettivo, mentre low SHBG sembra non essere protettivo-giusto? Bene, il consenso è schiacciante chiaro; un SHBG più alto è protettivo contro molte malattie., Ma dobbiamo ancora prestare molta attenzione agli ormoni steroidei sessuali circolanti totali e liberi insieme all’albumina sierica, allo zucchero nel sangue a digiuno, all’HbA1c e ai sintomi prima di poter determinare se SHBG ha bisogno di abbassarsi o aumentare, rispettivamente. Ho mostrato solo un frammento di alcuni studi su larga scala e metanalisi; ci sono molti altri studi che dimostrano questo effetto protettivo e nessuno al contrario, con solo pochi che suggeriscono risultati poveri con alto SHBG, per quanto riguarda alcune malattie come la demenza negli anziani.,
SHBG& L’ormone steroide del sesso interagisce-Tendenze naturali?
È interessante notare che vediamo un ritmo significativo esistente nei giovani uomini eugondali (sani naturali); l’acrofasi (picco) di SHBG si verifica generalmente a metà pomeriggio a ~15:00 ore, mentre il testosterone totale e libero dimostra picchi al mattino presto intorno alle 7:00-7:30 ore.,Figura 2 qui sotto (clicca per l’immagine full-size):
Figura 2 – ritmo Diurno di testosterone, anziani e giovani, uomini 27
Abbiamo il sospetto che, in questo periodo, si potrebbe vedere un calo di testosterone e di estradiolo stimolato l’attività anabolica, se i loro effetti sono principalmente visto a prescindere a causa della loro prima grande aumento prima parte della giornata (l’effetto è prevalentemente genica mediata; se ci sono anabolizzanti o non è in gran parte controllata da quanto si mangia durante il giorno e il nostro profilo metabolico).,
SHBG & Età – Evoluzione o coincidenza?
È interessante notare che gli uomini anziani con SHBG più alto hanno meno probabilità di soffrire di patologie associate alla sindrome metabolica e potrebbero probabilmente vivere più a lungo 28.
Cos’altro notiamo nelle persone anziane? Un aumento di SHBG! Questo è in concomitanza con un calo del testosterone totale 29., Ciò è probabilmente dovuto alla disfunzione testicolare 30; l’invecchiamento è in generale associato alla degenerazione di vari sistemi di organi, con la velocità con cui ciò si verifica a seconda della genetica, delle malattie esistenti e degli effetti cumulativi di fattori socioeconomici, stile di vita e ambientali. Perché questo può accadere? Bene, le cellule stanno invecchiando e hanno esaurito il numero di cicli cellulari che hanno lasciato a subire la mitosi (costante di Hayflick, circa 50 cicli cellulari) e i telomeri si accorciano., I telomeri sono regioni che contengono molte sequenze nucleotidiche all’estremità di un cromosoma, che fondamentalmente agiscono come un serbatoio per produrre unità di codifica extra di base per quando una cellula si replica tramite mitosi. Questo accorciamento del telomero aumenta l’instabilità genomica, il che significa che le cellule hanno maggiori probabilità di diventare cancerose or o semplicemente morire. Questo può spiegare perché i testicoli iniziano a perdere la funzione. Ma perché vediamo un aumento di SHBG se è destinato a diminuire quando abbiamo un basso testosterone totale?,
Bene, potrebbe essere nel tentativo di compensare l’albumina sierica, che tende a diminuire con l’età, potenzialmente a causa del peggioramento della funzionalità epatica 31, ma la risposta non è chiara. Gli esseri umani non hanno vissuto storicamente per tutto il tempo che fanno ora con l’aiuto di una buona igiene, un migliore accesso al cibo, stili di vita migliorati e medicina moderna; quindi, questa probabilmente non è una domanda a cui si potrebbe rispondere per mezzo dell’evoluzione. Quindi, per rispondere a una domanda sul perché gli anziani hanno elevato SHBG è uno che ha bisogno di più ricerche., Tuttavia, questo aumento di SHBG non deve essere temuto con la vecchiaia in quanto potrebbe rivelarsi utile per l’estensione della durata della vita. Ma, dovremmo anche considerare la qualità della vita, e quindi se sono presenti sintomi di carenza di androgeni, quindi a condizione che il paziente sia in buona salute, potremmo aver bisogno di fornire una qualche forma di trattamento con androgeni; ma questo DEVE essere discusso ulteriormente con un medico, come sempre.
Come possiamo controllare SHBG?
Ormai potresti essere convinto di volere un alto SHBG, ma se non sei un uomo molto vecchio, allora sospetto che tu voglia livelli di SHBG ottimali., Questo dovrà essere esaminato con il medico sulla base di esami del sangue e sintomi. Siamo in grado di controllare SHBG non utilizzando TRT tradizionale, che spesso vede un improvviso calo di SHBG a causa di un grande aumento acuto di Testosterone e conseguente calo improvviso, portando a concentrazioni molto elevate di steroidi sessuali liberi. Possiamo usare il micro-dosaggio per aumentare SHBG e abbiamo osservato questo lavoro in azione nella pratica clinica. Possiamo anche perdere grasso corporeo e migliorare le nostre diete in modo che contengano meno zucchero e controllino meglio la glicemia, poiché l’insulina abbasserà anche l’SHBG.,
Per quelli non su TRT, se avete sintomi di Testosterone basso, ma hanno alta SHBG, senza indicazioni cliniche per avere ipogonadismo, potrebbe valere la pena affrontare il vostro SHBG. Accertarsi che non sia elevato a causa della genetica e che non sia causato da una dieta ipocalorica o da una qualsiasi delle condizioni menzionate in questo blog per l’alta SHBG., Per quelli con SHBG basso che hanno paura i loro giorni sono ora contati; non ti preoccupare, ancora una volta abbiamo bisogno di escludere cause esterne, includere dieta ipercalorica e overweightness (entrambi i quali possono essere controllati); è possibile gestire il basso SHBG utilizzando microdosing, e se il testosterone e HCG dose è troppo alta; abbassarlo – ma solo dopo aver parlato con il medico supervisore e sotto la loro consultazione.