La supplementazione di vitamina D non impedisce il ripetersi della malattia di Graves
Non abbiamo dimostrato alcun effetto benefico della supplementazione giornaliera di vitamina D sulla ricorrenza della malattia di Graves entro un anno dalla sospensione di ATD. Tuttavia, il tempo di recidiva è stato ritardato nei pazienti che hanno raggiunto livelli sufficienti di vitamina D dopo l’integrazione di vitamina D., Un totale di 210 individui inclusi nel nostro studio erano carenti di vitamina D all’iscrizione allo studio; tra questi, a 60 soggetti è stata prescritta vitamina D. Abbiamo considerato un livello di 25(OH)D ≥ 20 ng/mL come livello sufficiente di vitamina D dopo l’integrazione.
La vitamina D svolge un ruolo importante nella modulazione del sistema immunitario e nella patogenesi delle malattie autoimmuni. 25 (OH)D(calcidiol) è la forma circolante inattiva ma principale di vitamina D e viene convertita in 1,25 (OH)D2 (calcitriolo), la forma attiva di vitamina D, da 1α-idrossilasi nei reni., 1,25 (OH)D2 si lega al VDR nucleare, che agisce sull’elemento di risposta della vitamina D (VDRE) dei geni target 3. Studi recenti hanno studiato la suscettibilità genetica allo sviluppo della malattia di Graves associata a varianti specifiche di singoli polimorfismi nucleari (SNPS) nei geni VDR13,14. A parte la diversità nel background genetico di ogni individuo in termini di funzione della vitamina D, la maggior parte delle cellule immunitarie sono coinvolte nell’azione della vitamina D esprimendo VDR, 1α-idrossilasi e un enzima degradante15, 16., 1,25 (OH)D2 migliora direttamente la produzione di citochine Th2, mentre sopprime la produzione di citochine Th1 e sposta indirettamente la polarizzazione delle cellule T da un fenotipo Th1 a un fenotipo Th2. A livello di cellule che presentano l’antigene (APC), 1,25(OH) D2 inibisce l’espressione di antigeni di classe II del complesso di istocompatibilità maggiore (MHC) e molecole co-stimolatori e impedisce la differenziazione e la maturazione delle cellule dendritiche, che porta alla diminuzione della presentazione dell’antigene e all’attivazione delle cellule T., Come uno dei fattori patogeni della malattia di Graves, le cellule B si accumulano all’interno delle ghiandole tiroidee e producono autoanticorpi tiroidei, in particolare anticorpi stimolanti la tiroidea17. 1,25 (OH)D2 inibisce la proliferazione e la differenziazione delle cellule B nelle plasmacellule e induce l’apoptosi delle cellule b18. Queste azioni di 1,25 (OH)D2 possono sopprimere gli autoanticorpi tiroidei e migliorare i risultati clinici della malattia di Graves, che supporta i nostri dati che dimostrano una correlazione negativa tra i livelli di vitamina D e i titoli TBII alla sospensione di ATD, sebbene il potere di correlazione fosse debole., In breve, la vitamina D attiva, 1,25 (OH)D2, aumenta la tolleranza immunitaria sopprimendo l’immunità adattativa, che potrebbe essere utile nel contesto della malattia di Graves. Molti studi hanno dimostrato una maggiore prevalenza di carenza di vitamina D nei pazienti con malattia di Graves’ rispetto a controlli sani, incentrate sul ruolo della carenza di vitamina D nello sviluppo della malattia di Graves’; tuttavia, gli studi sugli effetti della vitamina D sul decorso clinico della malattia di Graves sono scarse.,
La recidiva della malattia di Graves si è verificata prima e il tasso di recidiva tendeva ad essere più alto nei soggetti che non integravano la vitamina D rispetto agli individui con livelli sufficienti di vitamina D; tuttavia, la differenza nel tasso di recidiva tra i due gruppi era borderline significativa. Yasuda et al. livelli di vitamina D riportati più elevati in 18 pazienti in remissione rispetto a 36 pazienti con malattia attiva (25 (OH)livelli di D3 di 18,2 ng/mL vs. 14,5 ng/mL, P < 0,005), ma tutti i pazienti con malattia attiva avevano titoli TBII positivi (16,7% vs., 100%, P < 0,0001), suggerendo che questo può essere un fattore determinante per la ricorrenza della malattia11. Nel presente studio, i soggetti che hanno integrato la vitamina D hanno raggiunto livelli di vitamina D due volte più alti di quelli dei pazienti che non hanno integrato la vitamina D (25,7 ng/mL vs. 11,6 ng/mL, P < 0,001); tuttavia, i titoli TBII al momento della sospensione della ATD e i livelli di vitamina D erano fattori di rischio per la ricorrenza della malattia di Graves nell’analisi multivariata. Planck et al., non è stata riportata alcuna differenza nei livelli di vitamina D al basale tra gli individui che hanno raggiunto la remissione (78 soggetti) e quelli che hanno avuto una ricaduta (22 soggetti) entro un anno dalla cessazione della ATD (livelli di vitamina D di 22,8 ng/mL vs 25,3 ng/mL)13. Inoltre, non hanno riportato alcuna correlazione tra i livelli di vitamina D e i livelli di ormone tiroideo, compresi i titoli TBII. Tuttavia, studi precedenti, tra cui quello condotto da Planck et al., utilizzato un disegno trasversale, e nessuno studio precedente ha valutato il ruolo della supplementazione di vitamina D nei risultati clinici della malattia di Graves., Inoltre, abbiamo derivato dati di remissione / recidiva da un numero relativamente elevato di pazienti (210 pazienti contro 100 nello studio di Planck et al.13).
Potrebbero esserci diverse spiegazioni plausibili per la mancanza di un beneficio definito della supplementazione di vitamina D sugli esiti clinici della malattia di Graves nella nostra popolazione di studio. Abbiamo mirato a 25 (OH)livelli di D ≥20 ng/mL, che potrebbe essere un livello insufficiente per ridurre la recidiva della malattia di Graves. La carenza di vitamina D è molto comune in Corea., Il recente Korea National Health and Nutrition Examination Surveys (KNHANES) VI-1 e 2 (2013 e 2014) ha riferito che il livello mediano di 25(OH)D era 16.0 ng/mL e che solo il 4% degli individui aveva un livello di vitamina D superiore a 30 ng/mL tra i partecipanti 4,18119. Nel nostro precedente studio retrospettivo, un livello inferiore di vitamina D (25(OH)D ≤ 14,23 ng/mL) era correlato a una maggiore probabilità di recidiva della malattia di graves12 e le attuali linee guida coreane per l’osteoporosi raccomandano 800 UI di supplementazione giornaliera di vitamina D per mantenere i livelli di vitamina D ≥ 20 ng/mL20., La concentrazione ottimale di vitamina D per la salute scheletrica è ancora controversa, anche se la maggior parte dei gruppi di esperti adotta 25(OH)D ≥ 20 ng/mL come livello sufficiente di vitamina D per la salute delle ossa, sulla base degli studi sulla supplementazione di vitamina D e della revisione sistematica dell’Istituto di Medicina (IOM) 21,22,23; quindi, abbiamo definito 25(OH)D ≥ 20 ng/mL come sufficiente., Anche se un più elevati di vitamina D è un fattore di prevenzione per la recidiva di malattia nell’analisi multivariata, siamo cautamente si supponga che i livelli di vitamina D ≥20 ng/mL non sono sufficienti per prevenire la recidiva di malattia di Graves’ a causa di borderline significativi risultati della supplementazione di vitamina D nell’analisi multivariata (Tabella 2) e dei tassi di recidiva tra i due gruppi secondo la supplementazione di vitamina D stato (Tabella 1). Inoltre, il livello ottimale di vitamina D per la salute extra-scheletrica non è stato stabilito e può variare in base al sistema di organi., I livelli sierici appropriati di 25(OH) D per la prevenzione delle malattie erano diversi negli studi osservazionali e il livello ideale non è stato esaminato per la malattia di Graves. Ad esempio, il rischio di cancro del colon-retto era più basso negli individui con livelli di vitamina D >30 ng/mL24, e per le malattie cardiovascolari, il livello ottimale di vitamina D variava da 20 a 25 ng/mL6. Pertanto, sono necessari ulteriori interventi per identificare lo stato ottimale della vitamina D per migliorare i risultati clinici della malattia di Graves., Inoltre, la carenza di vitamina D potrebbe essere un fattore meno potente nel decorso clinico della malattia di Graves rispetto ai fattori di rischio noti, inclusi i titoli TBII.
Questo studio ha diverse limitazioni. In primo luogo, non era uno studio controllato randomizzato (RCT); abbiamo prescritto l’integrazione giornaliera di vitamina D a coloro che erano suscettibili di prenderlo. Anche i tempi di inizio della supplementazione di vitamina D variavano; circa il 43% dei pazienti (26/60) ha iniziato la supplementazione di vitamina D entro un anno dalla prescrizione iniziale di ATD, mentre altri hanno iniziato successivamente., Pertanto, pregiudizi come il bias di selezione possono aver influenzato i risultati dello studio. Inoltre, il monitoraggio regolare della conformità ai farmaci era difficile da eseguire e la dose giornaliera di vitamina D variava tra 1000 e 2000 UI. Pertanto, abbiamo usato le concentrazioni di vitamina D come indicatore della conformità ai farmaci e dello stato della vitamina D. A causa della bassa prevalenza della malattia di Graves (2,76 per 1.000 in Corea, 2006-2015)25, progettare studi clinici per questi pazienti è molto più difficile rispetto a quelli con altre malattie, come tumori o malattie cardiovascolari5., Abbiamo arruolato un numero considerevole di soggetti e il nostro studio è il primo a valutare l’impatto clinico della supplementazione di vitamina D nella malattia di Graves. In secondo luogo, non abbiamo confrontato i livelli di vitamina D dei pazienti con malattia di Graves con quelli di controlli sani o considerato gli aspetti genetici della funzione della vitamina D, come l’espressione genica VDR; tuttavia, questi argomenti erano oltre lo scopo del nostro studio., In terzo luogo, abbiamo escluso i pazienti con oftalmopatia da moderata a grave perché rappresentavano una percentuale relativamente bassa della nostra popolazione di studio e gli interventi per l’oftalmopatia tiroidea possono influenzare i risultati dello studio. Pertanto, i nostri dati non sono appropriati per valutare la relazione tra oftalmopatia tiroidea e stato della vitamina D.
Questo studio è il primo ad esaminare l’effetto della supplementazione di vitamina D sugli esiti clinici della malattia di Graves. I livelli di vitamina D sono più che raddoppiati (da 10,6 a 25.,7 ng / mL) dopo la supplementazione giornaliera di vitamina D, ma la supplementazione di vitamina D non ha ridotto notevolmente la ricorrenza della malattia di Graves’, anche se il tempo di recidiva è stato un po ‘ ritardato in quelli con livelli di vitamina D sufficienti. Ulteriori interventi sono necessari per esaminare l’effetto di dosi più elevate di supplementazione di vitamina D sulla malattia di Graves in varie popolazioni.