Le conseguenze della corioamnionite: parto pretermine ed effetti sullo sviluppo

Abstract

Il parto pretermine è una delle principali cause di mortalità perinatale e morbilità a lungo termine. La corioamnionite è una causa comune di parto pretermine. La corioamnionite clinica, caratterizzata da febbre materna, leucocitosi, tachicardia, dolorabilità uterina e rottura pretermine delle membrane, è meno comune della corioamnionite subclinica/istologica, che è asintomatica e definita da infiammazione del corion, dell’amnion e della placenta., La corioamnionite è spesso associata a una risposta infiammatoria fetale. La sindrome di risposta infiammatoria fetale (FIRS) è definita dalle concentrazioni infiammatorie sistemiche aumentate della citochina, dalla funisite e dalla vasculite fetale. Studi clinici ed epidemiologici hanno dimostrato che gli ABETI portano a scarsi risultati cardiorespiratori, neurologici e renali. Queste osservazioni sono ulteriormente supportate da studi sperimentali che hanno migliorato la nostra comprensione dei meccanismi responsabili di questi risultati., Questo documento delinea studi clinici e sperimentali che hanno migliorato la nostra attuale comprensione dei meccanismi responsabili della nascita pretermine indotta da corioamnionite ed esplora i meccanismi cellulari e fisiologici alla base di scarsi esiti cardiorespiratori, neurali, retinici e renali osservati nei neonati pretermine esposti a corioamnionite.

1. Parto pretermine

Il parto pretermine rappresenta una sfida importante per la medicina perinatale, contribuendo a oltre il 70% della mortalità perinatale nei paesi sviluppati (escluse le morti associate a difetti congeniti) ., I neonati che sopravvivono alla nascita pretermine hanno maggiori probabilità di soffrire di problemi cardiorespiratori, ritardo mentale, paralisi cerebrale e disturbi della vista e dell’udito, rispetto ai neonati nati a termine .

La nascita pretermine è sottocategorizzata in base all’età gestazionale al momento del parto: i neonati nati pretermine vengono consegnati prima delle 37 settimane di gestazione completate. Le nascite tardive pretermine comprendono i neonati consegnati tra 34 e 36 settimane e 6 giorni di gestazione. Le nascite premature moderate sono di neonati partoriti tra 32 e 33 settimane e 6 giorni di gestazione ., I neonati nati molto pretermine vengono consegnati prima di 32 settimane completate; e i neonati nati estremamente pretermine vengono consegnati prima di 28 settimane completate di gestazione .

La sopravvivenza dei neonati estremamente pretermine è migliorata negli ultimi dieci anni, con la soglia di vitalità (definita come l’età gestazionale in cui il 50% dei neonati sopravvive) che scende a meno di 24 settimane ., La sopravvivenza migliore è un risultato diretto dei progressi nell’assistenza perinatale che includono l’uso di glucocorticoidi prenatali per la maturazione precoce degli organi fetali, la terapia tensioattiva postnatale per ottimizzare la funzione polmonare e l’uso di strategie di rianimazione neonatale meno dannose come la pressione positiva continua delle vie aeree e la ventilazione a pressione positiva non ingiuriosa .

L’incidenza di parto prematuro nei paesi sviluppati varia da 7.,6-12% di tutte le nascite, mentre in molti paesi a basso-medio reddito l’incidenza di nascite premature è ≥15% di tutte le nascite : allarmante, l’incidenza continua ad aumentare . L’Organizzazione Mondiale della Sanità stima che ci siano 15 milioni di nascite premature a livello globale e 1 milione di decessi diretti ogni anno .

I dati provenienti dagli Stati Uniti indicano che il costo annuale delle cure neonatali per i neonati pretermine è di ~US billion 6 miliardi all’anno , mentre l’impatto economico sociale stimato è di ~US billion 26.6 miliardi ., Il costo della cura per i singoli neonati varia in base alla loro età gestazionale , con la cura per un neonato estremamente pretermine che raggiunge ~US US 250,000 .

1.1. Eziologia della nascita pretermine

L’infiammazione intrauterina si presenta più comunemente come corioamnionite, che è definita come infiammazione (causata solitamente da infezione batterica) del corion, dell’amnion e della placenta. L’infiammazione intrauterina è uno degli antecedenti più comuni della nascita prematura .,

L’incidenza dell’infiammazione intrauterina è inversamente correlata all’età gestazionale, tale che è implicata nella maggior parte delle nascite estremamente pretermine e nel 16% delle nascite pretermine a 34 settimane . Studi microbiologici indicano che l’infiammazione intrauterina è associata a circa il 25-40% di tutte le nascite pretermine . Questa è probabilmente una stima conservativa a causa della difficoltà associata alla rilevazione della corioamnionite utilizzando tecniche di coltura convenzionali .

1.2., Corioamnionite

La corioamnionite può manifestarsi come una condizione clinica definita da febbre materna, leucocitosi, tachicardia, tenerezza uterina e rottura pretermine delle membrane . La diagnosi di corioamnionite clinica è più comunemente fatta durante il travaglio vicino o a termine. Organismi altamente virulenti probabilmente causano corioamnionite clinica . Prima di 30 settimane di gestazione, la corioamnionite clinica viene solitamente diagnosticata dopo aver tentato di ritardare il parto pretermine o con rottura prolungata pretermine delle membrane fetali .,

In alternativa, la corioamnionite può essere subclinica, che è considerata la manifestazione più comune ed è definita istologicamente dall’infiammazione del corion, dell’amnion e della placenta . La corioamnionite istologica è associata a organismi considerati di bassa virulenza. Le consegne prima di 30 settimane della gestazione sono associate tipicamente con il chorioamnionitis istologico . La diagnosi istologica si verifica dopo il parto e si basa su una valutazione semiquantitativa delle cellule infiammatorie nelle membrane corioamniotiche, nel cordone ombelicale (in sezione trasversale) e nel disco placentare., Tuttavia, la variabilità dei criteri di valutazione per la diagnosi di corioamnionite istologica esiste all’interno della letteratura . Questo può influenzare i risultati degli studi di corioamnionite istologica, parto pretermine e risultati.

La maggior parte dei feti esposti alla corioamnionite sviluppa una risposta infiammatoria sistemica nota come sindrome della risposta infiammatoria fetale (FIRS) . Ciò è dovuto al fatto che il feto è in contatto diretto con il liquido amniotico infetto e/o il trasferimento di cellule infiammatorie dalla circolazione uteroplacentare., Gli ABETI possono essere classificati come clinici o subclinici. Gli ABETI clinici sono definiti da un plasma fetale > 11 pg / mL , mentre gli ABETI subclinici sono definiti istologicamente da funisite e vasculite fetale .

1.3. Modelli animali di Corioamnionite / Infiammazione intrauterina

L’infiammazione intrauterina può essere prodotta in animali da esperimento esponendo il feto al lipopolisaccaride (LPS), derivato dalla parete cellulare esterna dei batteri gram-negativi., LPS è in grado di indurre una cascata infiammatoria (che è la caratteristica dominante della corioamnionite clinica e subclinica), in assenza di infezione batterica.

La somministrazione intracervicale di LPS a ratti e conigli gravidi è stata utilizzata per modellare la corioamnionite clinica . L’iniezione di LPS nella cervice causa un’infiammazione placentare di alto grado associata a una risposta infiammatoria sistemica materna che si estende al feto e causa tassi da moderati a elevati di perdita fetale ., Le conseguenze di questo intervento sperimentale imitano le forme più gravi di corioamnionite clinica.

Altri modelli di corioamnionite clinica includono la somministrazione endovenosa e intraperitoneale di LPS ad animali gravidi. La somministrazione intra-venosa di LPS a pecore gravide causa piressia materna, setticemia e aumento della contrattilità uterina . Gli effetti sul feto includono infiammazione sistemica, aumento dei livelli sierici di cortisolo, parto pretermine e morte ., La somministrazione endovenosa diretta di LPS alle pecore fetali causa un ABETE di alta qualità che si traduce in quasi un tasso di mortalità prematura del 50%. Nei topi, l’esposizione materna per via endovenosa a LPS causa infiammazione sistemica e placentare e alterata funzione vascolare placentare . La morte fetale dovuta alla somministrazione di LPS a topi in gravidanza dipende dalla dose .

L’iniezione intraperitoneale di LPS ai roditori gravidi suscita una risposta infiammatoria sistemica materna che causa infiammazione placentare, ABETI e, in alcuni casi, morte fetale ., È interessante notare che i ratti sembrano essere più resistenti alla nascita pretermine indotta dall’infiammazione rispetto ai topi .

In pecore, conigli e roditori, la corioamnionite subclinica/infiammazione intrauterina può essere indotta iniettando LPS nella cavità amniotica . Questo non si presenta con sintomi clinici nell’animale gravido e causa un ABETE di basso grado che di solito è tollerato senza morte fetale .

1.4. Invasione microbica della cavità amniotica

Il microbiota può invadere la cavità amniotica attraverso diverse vie, delineate in precedenza ., La modalità più comune di invasione coinvolge microbi ascendenti dalla vagina e / o cervice, con conseguente invasione limitata iniziale della cavità amniotica. I microbi proliferano nel liquido amniotico e successivamente invadono l’amnione. Nei casi più gravi può verificarsi un’invasione coriodeciduale . Pertanto, l’invasione microbica della cavità amniotica precede l’infezione diffusa delle membrane corioamniotiche., Altre modalità di invasione microbica della cavità amniotica includono la contaminazione durante le procedure ostetriche invasive come l’amniocentesi o il campionamento dei villi coriali; disseminazione ematogena attraverso la placenta; e invasione retrograda dalla cavità peritoneale attraverso le tube di Falloppio.

Tradizionalmente, i microrganismi più comunemente associati all’infezione della cavità amniotica erano specie di Ureaplasma e Micoplasma come Ureaplasma urealyticum, Ureaplasma parvum e Mycoplasma hominis ., A causa dei recenti progressi nella rilevazione microbica, la gamma di colonie microbiche nella cavità amniotica è ora considerata più diversificata. Fusobacterium, Sneathia e Leptotrichia sono stati identificati come nuovi e altamente prevalenti antecedenti batterici della corioamnionite . Inoltre esiste una netta differenza nella prevalenza / distribuzione di taxa batterici tra le donne che consegnano pretermine con membrane intatte rispetto alle donne che consegnano pretermine con rottura prematura delle membrane .,

Mentre esiste una vasta gamma di dati che descrivono il ruolo dell’invasione batterica dello spazio intrauterino nel travaglio prematuro, i dati che descrivono il ruolo di virus e funghi nel travaglio prematuro sono limitati. Ci sono alcune prove che dimostrano l’invasione virale e fungina della cavità amniotica nella patogenesi dell’infiammazione intrauterina. In particolare, citomegalovirus, parvovirus, adenovirus e il fenotipo fungino Candida albicans sono stati rilevati in campioni di liquido amniotico . Ci sono dati che suggeriscono che le donne in gravidanza con il virus dell’epatite B sono a maggior rischio di parto prematuro ., Inoltre, l’iniezione intrauterina di acido poliinosinico-citidilico (Poli I:C), un mimetico virale, causa parto pretermine nei roditori, mentre non sono stati osservati effetti di Poli I:C intra-amniotico negli ovini .

1.5. La corioamnionite provoca una cascata infiammatoria che porta al parto pretermine

Il parto pretermine può derivare da una risposta fetale e / o materna alla corioamnionite. I batteri che invadono lo spazio coriodeciduale rilasciano endotossine ed esotossine, che sono riconosciute dai recettori Toll-like (TLR) sulla superficie dei leucociti e dalle cellule dendritiche, epiteliali e trofoblastiche ., Questo attiva i fattori di trascrizione NF-kB, AP-1 e STAT che producono citochine e chemochine come l’interleuchina (IL)-6, IL-1α, IL-1β, IL-8 e il fattore di necrosi tumorale-α (TNF α) all’interno della decidua e delle membrane fetali . Le citochine infiammatorie stimolano la produzione di prostaglandine e iniziano la chemiotassi dei neutrofili, l’infiltrazione e l’attivazione, con conseguente sintesi e rilascio di metalloproteasi . Le prostaglandine stimolano le contrazioni uterine mentre le metalloproteasi causano la maturazione cervicale e degradano le membrane corioamniotiche causandone la rottura .,

Le prostaglandine prodotte nell’amnion sono normalmente inattivate dalla prostaglandina deidrogenasi rilasciata dal tessuto corionico, impedendo così alle prostaglandine di raggiungere il miometrio e causare contrazioni uterine . L’infezione del corion inibisce l’attività della prostaglandina deidrogenasi, consentendo così alle prostaglandine di raggiungere il miometrio e causare contrazioni premature .

Nelle gravidanze umane affette da corioamnionite, gli ABETI aumentano la produzione di ormone di rilascio della corticotropina (CRH) sia dall’ipotalamo fetale che dalla placenta ., L’aumento del CRH fa sì che le ghiandole surrenali fetali aumentino la produzione di cortisolo, che stimola la sintesi delle prostaglandine placentari e la contrattilità miometriale . Tuttavia, negli studi che utilizzano un modello di pecora di corioamnionite istologica che mostra molte caratteristiche della condizione umana, Nitsos et al. ha dimostrato che gli aumenti dei livelli di cortisolo fetale sono minimi ed è improbabile che abbiano un impatto sullo sviluppo fetale.

1.6., La corioamnionite colpisce sistemi di organi multipli

La corioamnionite, insieme agli ABETI associati, è un antecedente del travaglio pretermine e un importante contributo alla morbilità neonatale . Le conseguenze dell’infiammazione intrauterina sui sistemi cardiopolmonari, cerebrali e renali fetali e neonatali sono descritte nelle seguenti sezioni.

1.6.1. Cuore

Prove da esseri umani e modelli sperimentali di corioamnionite suggeriscono risultati di infiammazione intrauterina in funzione cardiaca fetale anormale., Nell’uomo, l’infiammazione intrauterina è stata associata ad un aumento della compliance/dilatazione del ventricolo sinistro ; si pensa che questo sia un meccanismo compensativo per mantenere l’uscita ventricolare sinistra ed è comunemente osservato nei pazienti adulti che soffrono di sepsi . I neonati umani nati dopo esposizione ad infiammazione / infezione in utero presentano una riduzione della pressione arteriosa media e diastolica, effetti che possono contribuire all’aumento dell’incidenza di leucomalacia periventricolare e paralisi cerebrale nei neonati esposti a corioamnionite in utero .,

Queste osservazioni cliniche sono supportate da studi su animali che hanno dimostrato una ridotta velocità discendente del flusso sanguigno aortico nei ratti fetali dopo somministrazione intracervicale di LPS a madri gravide . Nei topi fetali l’esposizione a LPS intra-amniotico ha causato infiammazione e compromissione della contrattilità e del rilassamento del tessuto miocardico . Un aumento del postcarico cardiaco e una ridotta gittata cardiaca sono stati osservati anche nei topi fetali dopo somministrazione materna di LPS . Abdulkadir et al., dimostrato che la corioamnionite indotta dall’esposizione a LPS intracervicale ha causato una riduzione della frequenza cardiaca nei cuccioli di ratto appena nati. Studi in vitro hanno dimostrato che il trattamento di cardiomiociti immaturi con LPS per 72 ore ha stimolato la produzione di molecole infiammatorie all’interno dei cardiomiociti e causato una perdita di cardiomiociti reversibile con inibizione di NF-kB . Collettivamente questi studi indicano che l’esposizione all’infiammazione in utero non solo compromette la funzione cardiaca, ma può anche compromettere lo sviluppo del miocardio, con probabili conseguenze deleterie a lungo termine., Date le evidenze di studi sull’uomo e sugli animali, è necessaria un’indagine sulle conseguenze cardiovascolari a lungo termine dell’esposizione all’infiammazione intrauterina.

1.6.2. Polmoni

Nel 1996, Watterberg et al. ha dimostrato che i bambini esposti alla corioamnionite presentavano un rischio ridotto di sviluppare la sindrome da distress respiratorio (RDS) e un aumentato rischio di displasia broncopolmonare (BPD). RDS è causato principalmente da una mancanza di tensioattivo polmonare e la sua incidenza è inversamente associata all’età gestazionale al momento del parto ., È caratterizzato da tachipnea, retrazione della parete toracica, cianosi e un aspetto di vetro smerigliato del torace ai raggi X.

La BPD è definita come la necessità di ossigeno supplementare oltre un mese di età postnatale ed è più comunemente osservata nei neonati estremamente pretermine . La BPD è caratterizzata da una ridotta vascolarizzazione e alveolarizzazione del polmone in via di sviluppo, per cui l’angiogenesi microvascolare polmonare viene interrotta e gli alveoli sono meno numerosi e di dimensioni maggiori ., Un aumento del rischio di BPD nei neonati pretermine esposti a corioamnionite può essere mediato da altri eventi postnatali come la ventilazione meccanica e l’esposizione all’ossigeno .

Dalla descrizione iniziale di Watterberg et al. , i dati clinici si sono accumulati per dimostrare che la relazione tra corioamnionite, RDS e BPD è più complessa di quanto inizialmente descritto. Stato et al., ha dimostrato che i bambini con diagnosi di corioamnionite e FIRS presentavano un aumentato rischio di sviluppare RDS e erano meno sensibili al trattamento con tensioattivi rispetto ai bambini con diagnosi di corioamnionite ma senza FIRS. Al contrario, i neonati con diagnosi di corioamnionite ma senza ABETI accompagnatori avevano una RDS meno grave rispetto ai bambini che non erano esposti alla corioamnionite., Studi recenti non sono stati in grado di dimostrare un’associazione indipendente tra corioamnionite e lo sviluppo di BPD nei neonati pretermine , probabilmente a causa della complessa varietà di stimoli infiammatori prenatali e della loro interazione con la gestione ventilatoria dei neonati .

Gli studi sugli animali indicano chiaramente che lo sviluppo polmonare fetale è alterato dall’infiammazione intrauterina. Nei ratti, la somministrazione intra-amniotica di citochine infiammatorie come IL-6 e IL-8 aumenta l’espressione dell’RNA messaggero per le proteine tensioattive (SP) A, B e C nel polmone fetale ., Si ritiene che l’aumento della produzione di proteine tensioattive sia associato ad un aumento delle cellule epiteliali alveolari di tipo 2 perché studi in vivo e in vitro su topi fetali mostrano che l’esposizione a LPS intra-amniotico aumenta il numero di cellule epiteliali alveolari di tipo 2 . Osservazioni coerenti sono state fatte in conigli e pecore, per cui l’iniezione intra-amniotica o intratracheale di IL-1α o LPS ha determinato un aumento dell’espressione di mRNA di SP-A e-B nei polmoni fetali ., Recentemente abbiamo dimostrato che la risposta polmonare fetale all’infiammazione intrauterina è mediata, almeno in parte, dalle prostaglandine .

Nelle pecore, l’infiammazione intrauterina causa infiammazione polmonare con aumento dei livelli di mRNA di citochine infiammatorie IL-1β, IL-6 e IL-8 e chemochine IP-10 e MIG entro 24 ore ., L’espressione ridotta dei marcatori microvascolari (fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), recettore VEGF 2, ossido nitrico sintasi endoteliale (eNOS), recettore della proteina chinasi tirosina (Tie-2) e molecola di adesione delle cellule endoteliali piastriniche (PECAM)) si verifica tra 1 e 4 giorni dopo l’esposizione a LPS .

Le alterazioni indotte dall’infiammazione allo sviluppo vascolare polmonare fetale comprendono ipertrofia della muscolatura liscia e deposizione di collagene nello strato avventiziale delle arteriole di resistenza polmonare ., Recentemente abbiamo osservato che queste alterazioni della vascolarizzazione polmonare sono associate ad un aumento della resistenza vascolare polmonare e alla successiva riduzione del flusso sanguigno polmonare nel feto a 2 e 4 giorni, rispettivamente, dopo l’esposizione a LPS intra-amniotico .

Il rimodellamento strutturale dello spazio aereo si verifica 7 giorni dopo l’iniezione intra-amniotica di LPS nelle pecore, con conseguente presenza di alveoli meno e più grandi (diminuzione del 20% del numero alveolare e aumento del 30% del volume alveolare) e assottigliamento dello strato epiteliale alveolare .,

Una delle conseguenze postnatali del rimodellamento vascolare indotto dall’infiammazione dei polmoni fetali è l’ipertensione polmonare persistente del neonato (PPHN). Questa condizione è caratterizzata da una maggiore resistenza al flusso ematico polmonare e dallo shunt da destra a sinistra attraverso il forame ovale (FO) e il dotto arterioso (DA), con conseguente riduzione dell’uscita ventricolare sinistra . PPHN aumenta il rischio di BPD e ipossiemia, ma è anche aumentato da BPD ., Gli agnelli pretermine esposti a una singola iniezione di LPS intra-amniotico 7 giorni prima della consegna hanno mostrato una maggiore resistenza vascolare polmonare e uno smistamento da destra a sinistra del sangue attraverso il DA entro 30 minuti dopo la consegna . LPS esposizione 2 o 4 giorni prima del parto non ha effetti così profondi sulla emodinamica polmonare di agnelli pretermine, suggerendo che la piena estensione del rimodellamento vascolare non si era verificato da quel momento ., Considerando il rimodellamento vascolare e alveolare polmonare dimostrato negli agnelli fetali esposti a LPS intra-amniotico, un legame causale tra corioamnionite, BPD e PPHN diventa sempre più evidente.

1.6.3. Cervello

Nei neonati pretermine, il danno cerebrale perinatale è una delle principali cause di ritardo dello sviluppo e di menomazioni neurologiche permanenti come ritardo mentale, paralisi cerebrale, apprendimento e deficit comportamentali . Negli Stati Uniti, i costi di vita stimati per le persone nate con ritardo mentale sono billion 51,2 miliardi e billion 11,5 miliardi per le persone nate con paralisi cerebrale ., Esiste una solida evidenza epidemiologica che collega la lesione cerebrale perinatale, in particolare la paralisi cerebrale, la leucomalacia periventricolare e l’emorragia intraventricolare, con l’infiammazione intrauterina . L’esposizione alla corioamnionite istologica combinata con alterata perfusione placentare ha dimostrato di aumentare il rischio di scarsi risultati neurologici e neurocognitivi a 2 anni di età corretta nei bambini nati molto prematuri . Osservazioni simili sono state fatte a 8 anni di età nei bambini esposti a grave corioamnionite istologica ., La corioamnionite istologica è anche associata ad un aumento dell’incidenza di ritardo del linguaggio e perdita dell’udito a 18 mesi di età corretta nei neonati nati molto pretermine . Inoltre, la corioamnionite istologica causata da infezione batterica e virale è stata associata ad un aumentato rischio di disturbi dello spettro autistico e schizofrenia . Lavori recenti suggeriscono che l’infiammazione persistente è responsabile di anomalie fenotipiche osservate nell’autismo, mentre un processo infiammatorio latente in utero sembra responsabile di anomalie cerebrali e comportamentali specifiche per la schizofrenia .,

Numerosi studi clinici hanno identificato potenziali meccanismi di associazione tra corioamnionite e esiti neurologici avversi. Un effetto diretto dell’attivazione immunitaria è dimostrato da studi che dimostrano che l’infiammazione intrauterina è legata a lesioni diffuse di sostanza bianca nel cervello di neonati pretermine, a causa dell’attivazione di una cascata infiammatoria sistemica .

La corioamnionite è stata associata a compromissione della funzione cardiaca fetale e neonatale , che può compromettere il flusso ematico cerebrale., Pressioni ematiche più basse e concentrazioni più elevate di mediatori infiammatori sono state dimostrate nella circolazione sistemica in neonati con peso alla nascita molto basso esposti a corioamnionite . Yanowitz et al. dimostrato che la somministrazione di ossigeno cerebrale è alterata nei neonati prematuramente nati esposti a corioamnionite. Queste osservazioni suggeriscono che il flusso ematico cerebrale e / o l’autoregolazione del flusso ematico cerebrale sono compromesse nei neonati nati dopo l’esposizione alla corioamnionite.,

L’autoregolazione cerebrale compromessa è considerata uno dei principali contributori alla lesione cerebrale nel neonato pretermine ed è stata precedentemente dimostrata nei neonati pretermine durante le prime 120 ore dopo la nascita . L’autoregolazione cerebrale alterata può essere più prevalente nei neonati nati dopo l’esposizione all’infiammazione intrauterina ; tuttavia ci sono dati limitati che supportano direttamente questa tesi.

I dati degli esperimenti sugli animali sono coerenti con gli studi sull’uomo nel mostrare gli effetti dell’infiammazione intrauterina sul cervello in via di sviluppo., I cuccioli di coniglio esposti a una singola iniezione intra-amniotica di E. coli hanno mostrato lesioni periventricolari documentate sotto forma di cariorressi (frammentazione nucleare) di cellule gliali e ridotta densità e disorganizzazione della sostanza bianca . Nelle pecore fetali, la somministrazione cronica di LPS intra-amniotico derivato da E. coli ha provocato danni alla sostanza bianca sottocorticale sotto forma di astrocitosi e una riduzione del numero di oligodendrociti . La somministrazione endovenosa di LPS agli agnelli fetali ha causato danni diffusi e PVL focale nella sostanza bianca ., Nella prole di ratti gravidi esposti a una singola iniezione intraperitoneale di LPS, è stata osservata una diminuzione della mielinizzazione, potenzialmente dovuta al numero ridotto e/o alla funzione degli oligodendrociti .

Recenti esperimenti che hanno esaminato l’effetto dell’infiammazione intrauterina sull’emodinamica cerebrale hanno dimostrato che entro 15 minuti dalla consegna il flusso sanguigno arterioso carotideo e la pressione sono aumentati negli agnelli pretermine 2 giorni dopo l’esposizione a LPS . Ulteriormente, la pressione arteriosa carotidea è stata indicata per essere aumentata 1 ora dopo la consegna pretermine degli agnelli 7 giorni dopo l’esposizione di LPS ., Tali disturbi nell’emodinamica cerebrale possono aumentare la suscettibilità alle lesioni cerebrali nel neonato pretermine.

Abbiamo dimostrato un aumento dell’espressione di mRNA di citochine infiammatorie nella sostanza bianca periventricolare e sottocorticale e nel danno vascolare periventricolare e nell’emorragia, da 48 a 96 ore dopo l’esposizione a LPS intra-amniotico e un aumento della perfusione cerebrale dopo 4 e 5 giorni in pecore fetali pretermine ., Questo risultato è coerente con l’osservazione che il DO2 cerebrale è aumentato nelle pecore fetali pretermine esposte a LPS intra-amniotico, indicando un aumento della domanda metabolica cerebrale prima della nascita .

Le citochine infiammatorie rilasciate durante il corso dell’infiammazione intrauterina sono state suggerite come possibile causa di lesioni cerebrali osservate negli studi sugli animali ., I potenziali meccanismi di citochina infiammatoria indotta da lesioni cerebrali sono i seguenti:(1)un effetto diretto sul sistema vascolare cerebrale causando ipoperfusione cerebrale e ischemia , (2)l’attivazione di sangue coagulators con conseguente trombosi capillare e necrosi della materia bianca ,(3)l’attivazione della microglia, causando un effetto tossico diretto sulla oligodendrociti e la mielina via della microglia, la produzione di proinfammatory citochine, perdita neuronale e alterata neuronale guida ., L’attivazione microgliale genera anche radicali liberi che causano la morte di oligodendrociti immaturi, (4)aumento della permeabilità della barriera emato-encefalica, consentendo il passaggio diretto di prodotti microbici e citochine nel tessuto cerebrale .

1.6.4. Retina

Recenti evidenze suggeriscono un’associazione tra corioamnionite e retinopatia della prematurità (ROP). Tassi più elevati di ROP sono stati dimostrati nei bambini nati da madri con corioamnionite istologica e clinica rispetto a madri senza corioamnionite ., La corioamnionite e la concomitante sindrome da risposta infiammatoria fetale possono aumentare il rischio di ROP sensibilizzando direttamente la retina in via di sviluppo ai cambiamenti indotti dall’ossigeno nella disponibilità di VEGF e nel successivo sviluppo vascolare e/o causando ipotensione sistemica con conseguente ipoperfusione/ischemia retinica . Eventi ipossici frequenti e intermittenti sono associati a grave ROP . Questi dati clinici indicano la necessità di studi sperimentali per chiarire i meccanismi fisiopatologici alla base dell’aumentato rischio di ROP nei neonati esposti alla corioamnionite.

1.6.5., Reni

I dati clinici che dimostrano un effetto della corioamnionite sul rene in via di sviluppo sono limitati. In uno studio su donne con rottura prematura prematura delle membrane, gli ABETI sono stati associati a oligoidramnios . Poiché la produzione di urina fetale è una componente importante del volume del liquido amniotico, ciò suggerisce una riduzione della funzione renale fetale, forse come conseguenza del flusso sanguigno ridistribuito dai reni fetali . Osservazioni simili sono state fatte in pazienti adulti affetti da setticemia, dove si ritiene che l’oliguria sia una manifestazione di infiammazione renale ., La corioamnionite è stata associata ad anomalie renali ed elettrolitiche nei neonati pretermine trattati con indometacina, suggerendo che la corioamnionite può influire negativamente sullo sviluppo renale .

Prove sperimentali dal nostro laboratorio hanno dimostrato che le pecore fetali pretermine esposte all’infiammazione intrauterina hanno una riduzione del numero di nefroni di ~20% ., Ciò può predisporre il neonato pretermine esposto a corioamnionite a funzionalità renale compromessa durante il periodo neonatale e ad un aumentato rischio di ipertensione e disfunzione renale più tardi nella vita, in accordo con l’ipotesi di Brenner . A questo punto nel tempo gli effetti dell’infiammazione intrauterina sullo sviluppo e sulla funzione renale e su come porta a una riduzione del numero di nefroni formati nel rene sono in gran parte sconosciuti., Ulteriori studi sono necessari per determinare i meccanismi alla base della riduzione indotta dall’infiammazione nel numero di nefroni e l’entità delle conseguenze renali e cardiovascolari nel neonato e nell’adulto.

2. Sommario

I dati clinici, epidemiologici e sperimentali disponibili indicano che la corioamnionite svolge un ruolo significativo nella predisposizione del neonato pretermine alla malattia di più organi., Ulteriori indagini sono necessarie per migliorare la nostra comprensione dei meccanismi alla base dei cambiamenti nello sviluppo e nella funzione del sistema cardiorespiratorio pretermine, nervoso centrale, visivo e renale. Lo screening prenatale migliorato per la corioamnionite e l’identificazione di strategie di trattamento efficaci per i neonati pretermine esposti all’infiammazione intrauterina forniranno probabilmente una prognosi migliore per i neonati a rischio di malattia multiorgano a causa dell’esposizione all’infiammazione prima della nascita.,

Riconoscimenti

Gli autori riconoscono con gratitudine il sostegno finanziario del National Health and Medical Research Council e del programma di supporto alle infrastrutture operative del governo vittoriano.

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