L’ipotesi Zero-LDL. Verso concentrazioni estremamente basse di LDL / Revista Española de Cardiología (English Edition)
Recenti dati clinici mostrano che livelli molto bassi di lipoproteine a bassa densità (LDL) colesterolo (LDL-C) sono associati a un’incidenza ancora più bassa di malattie correlate all’arteriosclerosi. Le meta-analisi di collaborazione dei Trialisti per il trattamento del colesterolo hanno mostrato una correlazione lineare continua tra riduzione delle LDL e beneficio cardiovascolare.1 Lo studio IMPROVE-IT ha fornito prove scientifiche di benefici incrementali fino a una concentrazione di LDL-C di 1.,3 mmol / L (50 mg/dL).2 Gli inibitori della proproteina convertasi subtilisina kexina di tipo 9 sono stati rapidamente adottati in questo campo e hanno fornito ai medici nuovi scenari. I pazienti con valori di C-LDL
0,4 mmol/L (15 mg/dL) sono occasionalmente osservati, mentre concentrazioni inferiori a 1,3 mmol/L (50 mg/dL) sono comuni. Le concentrazioni di LDL-C0. 4 mmol / L (15mg / dL) non mostrano preoccupazioni nelle analisi di sicurezza; al contrario, queste concentrazioni sono associate a benefici cardiovascolari ancora più elevati., I dati recentemente riferiti di prova di GLAGOV confermano un beneficio al livello della placca aterosclerotica abbassando le concentrazioni di LDL più vicino a 0.52 mmol / L (20mg / dL).3
Possiamo vivere con questi livelli estremamente bassi di LDL-C? In altre parole, qual è la funzione fisiologica di LDL?
La lipoproteina a bassa densità è la fase finale della cascata del metabolismo delle lipoproteine ed è considerata il veicolo con cui il colesterolo viene consegnato ai tessuti periferici attraverso i recettori LDL (LDL-R). Tuttavia, alcuni punti devono essere presi in considerazione., Innanzitutto, tutte le cellule di mammifero hanno la capacità di sintetizzare il proprio colesterolo. Inoltre, nelle ghiandole surrenali, dove il colesterolo è necessario per la sintesi ormonale, le cellule catturano il colesterolo esterno dalla lipoproteina ad alta densità (HDL), piuttosto che LDL, attraverso il recettore scavenger B1. È interessante notare che l’organo principale che riceve particelle LDL è il fegato. Circa 3 su 4 particelle LDL terminano la loro vita metabolica nel fegato., Il sistema epatico LDL / LDL-R è, insieme all’HDL, la via principale per espellere il colesterolo con la bile nelle feci, che è quasi l’unico meccanismo per eliminare il colesterolo. Quando la via LDL-LDL-R non è abbastanza efficiente, l’LDL si accumula e si infiltra nella parete dell’arteria, inducendo la formazione della placca dell’ateroma. I pazienti ipercolesterolemici familiari, che sono caratterizzati da un numero anormalmente basso di LDL-R, sono un esempio di questo processo.
Basse concentrazioni plasmatiche di LDL-C dovute ad un aumento del tasso catabolico sono il risultato di una via LDL / LDL-R altamente efficiente., Per la prima volta nella storia, stiamo affrontando l’impatto di terapie altamente efficienti che aumentano l’attività di questo percorso, portando così a livelli estremamente bassi di LDL-C.
Abbiamo bisogno di LDL-C? La domanda è provocatoria.
Bassi livelli di LDL dovuti all’aumento del catabolismo non devono essere confrontati con quelli dovuti a bassi tassi di produzione, come nell’ipobeta e nell’abetalipoproteinemia, che sono malattie caratterizzate da sintomi gravi a causa del deficit di apolipoproteina B.
Quali altre funzioni potrebbero essere alterate da concentrazioni di LDL-C molto basse?, Studi proteomici LDL dimostrano che, a differenza delle HDL, questa particella trasporta–quasi esclusivamente–proteine legate al proprio metabolismo (apolipoproteina B:100 e altre apolipoproteine).4 Alcune vitamine, come la vitamina E, sono associate al sistema lipoproteico. LDL-vitamina E ha 2 funzioni: accesso ai tessuti periferici attraverso il sistema LDL / LDL-R e protezione della particella LDL stessa dall’ossidazione. Un aumento dell’attività LDL-R si traduce in una somministrazione più efficiente di vitamina E., D’altra parte, il rapporto vitamina E: LDL – C non viene modificato dagli inibitori della proproteina convertasi subtilisina kexina di tipo 9, mantenendo così la sua funzione antiossidante.
LDL trasporta sostanze tossiche, come l’endotossina lipopolisaccaride, in situazioni speciali come la setticemia. Aumentando l’attività di LDL-R, la clearance plasmatica del lipopolisaccaride associato a LDL viene accelerata, il che è stato associato a una prognosi migliore.5
Per quanto riguarda la consegna periferica mediata da LDL, dovremmo prendere in considerazione le lezioni dei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote., L’ipercolesterolemia familiare omozigote è una situazione di via funzionale zero-LDL / LDL-R; tuttavia, non sono stati riportati effetti clinici dovuti a una ridotta consegna periferica mediata da LDL. Non sono state riportate alterazioni metaboliche o immunitarie, né durante lo sviluppo fetale né in pazienti con età avanzata6 e sono state descritte gravidanze normali. Ciò suggerisce un effetto trascurabile del sistema LDL / LDL-R sul trasporto molecolare ai tessuti periferici.,
Non raccomandiamo di raggiungere un livello zero di LDL, ma piuttosto di consigliare che concentrazioni plasmatiche di LDL estremamente basse dovute all’aumento dell’attività di LDL-R non dovrebbero essere considerate dannose. Questa non è una dichiarazione di fantascienza, poiché le concentrazioni di LDL0.4 mmol/L (15mg/dL) sono frequentemente osservate e non sono stati riportati effetti avversi, solo benefici.
In sintesi, aumentando l’attività di LDL-R, il sistema LDL/LDL-R viene migliorato, e quindi, livelli di LDL-C molto bassi devono essere considerati un marker di efficienza ottimale del sistema LDL / LDL-R., Sebbene le concentrazioni estremamente basse di C-LDL secondarie ad una maggiore attività di R-LDL non debbano essere considerate con preoccupazione, occorre prestare estrema cautela prima di estrapolare questi dati alla popolazione complessiva fino a quando non siano disponibili dati di sicurezza più estesi.
CONFLITTI DI INTERESSE
Lezioni e commissioni di consulenza da Amgen, Sanofi e MSD.