MEDSAFE (Italiano)
data di pubblicazione: settembre 2012
PML: UNA Rara ma Grave Malattia
Medico Aggiornamento 33(3): 21-23
settembre 2012
allo stesso modo preparate dalla Medsafe e l’Australiano Somministrazione Terapeutica di Merci
farmaci Immunomodulatori sono emersi come una classe di farmaci associati con lo sviluppo di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML).
La consapevolezza dei fattori di rischio e il riconoscimento precoce dei sintomi sono importanti in quanto è probabile che una diagnosi precoce migliori la prognosi1.
Che cos’è PML?,
La PML è una malattia demielinizzante rara, ma spesso fatale, del sistema nervoso centrale (SNC). La PML è causata dall’infezione litica degli oligodendrociti e degli astrociti con conseguente aree multiple di demielinizzazione nel SNC.
Le lesioni PML sono tipicamente aree di placca demielinizzate asimmetriche con bordi irregolari, circondate da macrofagi e astrociti irregolari con grandi nuclei2 multipli. Alla risonanza magnetica (MRI), le lesioni di solito non mostrano edema, effetto di massa o aumento del gadolinio, che sono comuni nella sclerosi2 multipla.,
I pazienti con PML possono presentare una varietà di sintomi tra cui debolezza muscolare, deficit sensoriale, disfunzione cognitiva, compromissione del linguaggio e / o difficoltà di coordinazione e andatura3.
Quali sono le cause di PML?
PML è causato da un polyomavirus umano, il virus JC. Il virus prende il nome dal paziente da cui il virus è stato inizialmente coltivato, John Cunningham. Circa il 50% della popolazione mondiale è infettato dal virus quando raggiunge i 20 anni, sebbene la maggior parte rimanga asintomatica4., Dopo l’infezione virale iniziale, il virus rimane quiescente nei reni, nel midollo osseo e nel tessuto linfoide3.
In individui immunocompromessi il virus quiescente può riattivarsi, entrare nel flusso sanguigno e quindi entrare nel SNC dove infetta oligodendrociti e astrociti. L’infezione di queste cellule porta alla morte cellulare e la demielinizzazione risultante produce i segni e i sintomi neurologici di PML5.,
I virus isolati dal cervello di individui con PML hanno un riarrangiamento genomico nella regione regolatoria che non si trova nei ceppi responsabili dell’infezione iniziale4, 5.
Quali sono i fattori di rischio?
I pazienti che sono immunosoppressi o hanno un malfunzionamento del sistema immunitario sono a più alto rischio di sviluppare PML. I disturbi immunologici cellulo-mediati sono i principali disturbi immunologici che predispongono gli individui allo sviluppo di PML4.,
Sono stati riportati casi di PML in pazienti con HIV, disordini linfoproliferativi, neoplasie maligne, pazienti in terapia immunosoppressiva dopo trapianto di organi solidi e in malattie reumatiche come il lupus eritematoso sistemico6, 7.
I farmaci immunosoppressori che sono stati associati alla PML includono ciclofosfamide, corticosteroidi, micofenolato mofetile e anticorpi monoclonali inclusi natalizumab (Tysabri), rituximab (Mabthera) e alemtuzumab (MabCampath)8.
Come viene diagnosticata la PML?,
La diagnosi deve essere presa in considerazione in qualsiasi paziente con fattori di rischio che presenta segni o sintomi neurologici progressivi e ha evidenza di risonanza magnetica di lesioni caratteristiche multiple. I primi segni di PML sono spesso correlati a disfunzioni cognitive, che si manifestano come lentezza mentale, disorientamento e cambiamenti comportamentali2. Al momento della presentazione2 si possono riscontrare anche disturbi motori e sensoriali, caratterizzati da mancanza di coordinazione, disturbi dell’andatura, atassia, emiparesi o deficit visivi. Convulsioni, difficoltà linguistiche e mal di testa possono verificarsi ma sono meno comuni., Questi segni e sintomi progrediscono nel corso di poche settimane e la morte può verificarsi settimane o mesi dopo la diagnosi.
La diagnosi può essere confermata dal rilevamento del DNA o delle proteine del virus JC mediante ibridazione in situ o immunoistochimica su un campione di biopsia cerebrale, o dal rilevamento del DNA del virus JC nel CSF mediante PCR3 quantitativa. Tuttavia, un risultato negativo della PCR non esclude la diagnosi di PML, in particolare all’inizio della malattia.
Quanti casi sono stati segnalati?
Una ricerca dei database degli eventi avversi australiani e neozelandesi ha trovato 27 segnalazioni di PML (Tabella 1)., Molte di queste segnalazioni presentavano molteplici fattori di rischio, tra cui terapie immunosoppressive precedenti o concomitanti, malattia di base e chemioterapia. La maggior parte delle segnalazioni è stata associata agli anticorpi monoclonali, rituximab e natalizumab. Tuttavia, ciò può essere dovuto ad una maggiore consapevolezza della PML in associazione con questi particolari medicinali.
Tabella 1: Rapporti australiani e neozelandesi di PML associata a farmaci immunomodulatori a giugno 2012
| Medicine | No., of reports |
|---|---|
| Rituximab* | 13 |
| Natalizumab | 12 |
| Alemtuzumab | 1 |
| Cyclophosphamide* | 1 |
| Prednisolone* | 1 |
| Mycophenolate mofetil# | 1 |
| Tacrolimus# | 1 |
| Dexamethasone# | 1 |
*Co-suspect medicines in one report
#Co-suspect medicines in one report
How is PML treated?,
Una migliore probabilità di sopravvivenza è associata a diagnosi precoce, età più giovane alla diagnosi e se la malattia è limitata a un lobo del cervello1.
L’attuale trattamento della PML è limitato e generalmente di natura favorevole. L’attuale strategia di trattamento per la PML nei pazienti HIV-negativi consiste nel ripristinare la risposta immunitaria adattativa dell’ospite interrompendo o diminuendo l’immunosoppressione3. Attualmente non esistono farmaci antivirali specifici per il virus JC.
Il recupero del sistema immunitario può innescare la sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria (IRIDE)., Nei pazienti HIV-negativi con PML-IRIS, il trattamento attuale è costituito da corticosteroidi per ridurre la risposta infiammatoria3.
Messaggi chiave
- La PML è una malattia rara ma potenzialmente fatale.
- I pazienti con sistema immunitario compromesso a causa di farmaci immunomodulatori o malattie sono a rischio di sviluppare PML.
- Una diagnosi di PML deve essere presa in considerazione per qualsiasi paziente con fattori di rischio che presenta segni o sintomi neurologici progressivi.
- La diagnosi precoce è associata a una migliore possibilità di sopravvivenza.,
- Vermersch P, Kappos L, Gold R, et al. 2011. Esiti clinici di leucoencefalopatia multifocale progressiva associata a natalizumab.Neurologia 76: 1697-704.
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- Berger JR, Khalili K. 2011., La patogenesi della leucoencefalopatia multifocale progressiva. Scoperta Medicina 12: 495-503.
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