Metformina e diabete mellito di tipo 2 / Cure primarie
introduzione
i benefici del trattamento del diabete mellito di tipo 2 (DM2) sono legati al suo impatto sulle complicanze microvascolari e macrovascolari associate all’iperglicemia a lungo termine. Nel 1929 fu scoperta l’insulina e negli anni Cinquanta iniziò l’uso di sulfoniluree e biguanidi. In particolare, la metformina è stata commercializzata nel 1957, che segna 50 anni di utilizzo nel campo del diabete., Ma non è stato fino al 1998 che ha pubblicato i risultati del più grande studio di intervento in pazienti con diabete di tipo 2, United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) ha dimostrato che il trattamento intensivo dell’iperglicemia a lungo termine può ridurre l’incidenza di complicanze microvascolari, ma solo in un sottogruppo di pazienti in sovrappeso trattati con metformina, la morbilità e la mortalità cardiovascular1 (fig. 1)., La pubblicazione di questi risultati ha rilanciato l’uso di questo farmaco, che è passato dall’essere limitato a costituire attualmente la base del trattamento di DM2, come raccomandato dalle più recenti linee guida sulla pratica clinica2-4 e lo standard per il confronto di nuovi farmaci e strategie terapeutiche.
Figura 1 benefici del trattamento con metformina nello studio UKPDS1. 1.,704 pazienti in sovrappeso sono stati randomizzati al trattamento convenzionale (411) o al trattamento intensivo: metformina (342), sulfoniluree (542) o insulina (409). ACV: ictus, DM: diabete mellito; AMI: infarto miocardico acuto. * Differenze significative da insulina e sulfoniluree.,
questo articolo aggiornerà le prove sui benefici del trattamento con metformina in DM2 sia da solo che in combinazione con altri farmaci orali e insulina, così come la crescente critica delle sue controindicazioni per il rischio di acidosi lattica.,
effetti farmacologici della metformina e controindicazioni
meccanismo d’azione ed effetti benefici
il principale meccanismo d’azione della metformina è la riduzione della produzione di glucosio epatico diminuendo la gluconeogenesi epatica, sebbene, in misura minore, aumenti anche l’assorbimento di glucosio nella cellula muscolare5,6. La metformina è l’unica biguanide raccomandata, sia negli adulti che negli adolescenti e nei bambini di età superiore ai 10 anni, poiché la fenformina e la buformina hanno un rischio inaccettabilmente elevato di acidosi lattica.6,
la sua efficacia è simile a quella delle sulfoniluree (riduzioni di HbA1c tra l ‘ 1,5 e il 2%), ma senza produrre aumento di peso o ipoglicemia ed è associata ad una riduzione dei valori di pressione sanguigna, trigliceridi, colesterolo totale e lipoproteine a bassa densità, PAI-1 e altri marcatori di infiammazione vascolare5,6. In una recente meta-analisi di Cochrane, non è stata osservata alcuna riduzione del peso negli studi clinici rispetto al placebo o alla dieta, ma è stato osservato un minore aumento di peso negli studi contro sulfoniluree, glitazoni o insulina5., Viene eliminato per via renale senza metabolizzare.
dosaggio e regime di somministrazione
una compressa al giorno (850 mg) deve essere iniziata con il pasto principale per mitigare gli effetti avversi gastrointestinali. Le dosi devono essere aumentate ogni 2 settimane fino ad un massimo di 2-3 compresse a seconda della risposta clinica, poiché la risposta è dose-dipendente. l ‘ 85% dei pazienti raggiunge la riduzione massima di HbA1c (2%) con dosi di 2.000 mg, senza ulteriori riduzioni raggiungendo 2.500 mg6. Tuttavia, 2.,550 mg è stata la dose media giornaliera utilizzata nello studio UKPDS1.
effetti collaterali
l’effetto collaterale più comune è l’intolleranza gastrointestinale: dolore addominale, flatulenza e, in particolare, diarrea (30%), che è dose-dipendente, auto-limitante e transitoria, e di solito rimesso riducendo la dose del farmaco. il 5% dei pazienti non tollera nemmeno la dose minima6. Altri effetti, come il gusto metallico, sono molto meno frequenti. Il deficit di assorbimento della vitamina B12, osservato nel 30% dei pazienti, raramente causa anemia perniciosa.,
l’effetto avverso più grave, sebbene molto raro, è l’acidosi lattica, che ha portato alla sua controindicazione nell’insufficienza renale o cardiaca e in altre situazioni che predispongono ad essa (Tabella 1). Il trattamento deve essere temporaneamente interrotto in caso di infarto miocardico acuto( AMI), infezioni gravi e qualsiasi altra situazione che predisponga a insufficienza renale acuta o acidosi (disidratazione, diarrea grave). La chirurgia maggiore programmata deve essere interrotta 48 h prima., In caso di scansioni radiologiche con contrasto iodato, è sufficiente sospenderlo il giorno del test.
acidosi lattica associata alla metformina
Il rischio di acidosi lattica è stato il principale ostacolo all’uso della metformina, nonostante sia disponibile sul mercato dal 1957. È molto raro e la sua incidenza è stimata in circa 3 casi per 100.000 pazienti / anno6., Praticamente tutti i casi si sono verificati in individui con insufficienza renale e in situazioni di ipossiemia, come shock, in cui la mortalità è fino al 50% 7. Negli ultimi anni, il ruolo della metformina nell’acidosi lattica è stato messo in discussione e si è ritenuto che potrebbe essere un’associazione non causale nei pazienti con malattia acuta grave7-9 e che potrebbe persino avere un effetto protettivo sulla mortalità associata all’acidosi lattica nei pazienti che la assumono7., Pertanto, negli studi osservazionali, i pazienti trattati con metformina hanno un rischio di acidosi lattica uguale o inferiore a quello di tutti i diabetici10,11. Infatti, nessuna relazione tra metformina e acidosi lattica o concentrazioni di acido lattico è stata dimostrata nella revisione Cochrane, che comprende 206 studi clinici comparativi e studi di coorte dal 1959 (47.846 pazienti-anno trattati con metformina e 38.221 pazienti-anno nei gruppi di controllo)8., In questa stessa revisione non è stata riscontrata alcuna differenza nell’incidenza di acidosi lattica (differenza, 0,00); i limiti superiori dell’intervallo di confidenza del 95% erano 6,3 per 100.000 per la metformina e 7,8 per i comparatori8. Inoltre, diversi studi osservazionali hanno rivelato che la metformina è utilizzata in pazienti con insufficienza renale o cardiaca in cui è teoricamente controindicata, senza alcun aumento dell’incidenza di acidosi lattica10-15 (Tabella 2). Pertanto, la percentuale di pazienti con qualsiasi controindicazione varia dal 25 al 75% 16., Tuttavia, i casi continuano ad essere pubblicati, che è interpretato come un pregiudizio di pubblicazione per i casi in cui questa complicanza si verifica in un paziente trattato con metformina7,9.
in conclusione, il numero di casi di acidosi lattica associata alla metformina è basso considerando l’uso diffuso attualmente in corso. Il fatto che la metformina sia stata utilizzata senza problemi in pazienti con controindicazioni può essere interpretato come prova che non produce acidosi lattica.9, Tuttavia, casi di sovradosaggio acidosi lattica in pazienti giovani con intenzioni suicide indicano che l’accumulo di metformina in caso di insufficienza renale potrebbe precipitare l’acidosi lattica in pazienti a rischio. Tuttavia, se i casi di sovradosaggio sono esclusi, gli esperti ritengono che la maggior parte dei casi non sia causata direttamente dalla metformina7, 9, 17.
le controindicazioni alla metformina devono essere modificate?,
la metformina è controindicata principalmente in situazioni che predispongono all’acidosi lattica: insufficienza renale (a causa del rischio di accumulo di farmaci), situazioni che predispongono all’ipossia (insufficienza cardiaca cronica o respiratoria), cirrosi con insufficienza epatica, alcolismo e in situazioni acute come disidratazione, AMI o shock (Tabella 1)., Può essere prescritto nei pazienti anziani, anche se la filtrazione glomerulare deve sempre essere calcolata prima, poiché la creatinina sierica non è una misura affidabile della funzionalità renale negli anziani, specialmente nelle donne.
se le controindicazioni alla metformina fossero rigorosamente rispettate, un gran numero di pazienti sarebbe privato dei benefici del trattamento, quindi molti autori sostengono di non sospenderlo sistematicamente poiché non vi sono prove sufficienti per giustificare16-20., Per McCormack et al17, i benefici del trattamento con metformina in pazienti con insufficienza renale o cardiaca superano di gran lunga il potenziale rischio di acidosi lattica.
la metformina e l’insufficienza renale
il foglio di dati degli Stati Uniti ritiene creatinina come controindicazione > 1,5 mg/ml negli uomini e dell ‘ 1,4 nelle donne, mentre in Europa è controindicato per filtrazione glomerulare inferiore a 60 ml/min, e in alcune linee guida regionali, è consentito fino a un valore non inferiore a 30 ml / min19,20., Tuttavia, non ci sono prove sul grado di funzionalità renale che protegge o predispone all’acidosi lattica. 17,19 Per esempio, in uno studio clinico in cui 393 pazienti con compromissione della funzionalità renale (creatinina sierica tra 1.3 e 2.2 mg/dl), accompagnato da altre malattie croniche che anche controindicato l’uso di metformina (cardiopatia ischemica, BPCO e scompenso cardiaco) sono stati randomizzati a seguire o interrompere la metformina, con nessuna differenza di complicazioni e non casi di acidosi lattica sono stati osservati in 4 anni period15., Gli autori concludono che può essere utilizzato fino a quando la creatinina sierica non supera i 2,2 mg / ml e non considera necessaria la sua sospensione in caso di cardiopatia ischemica, BPCO o insufficienza cardiaca15. D’altra parte,sono stati recentemente pubblicati 2 studi sulla popolazione britannica che analizzano la velocità di filtrazione glomerulare stimata dalla modifica della dieta nella formula della malattia renale (Mdrd) nei pazienti diabetici, con l’obiettivo di stabilire una soglia di sicurezza per la prescrizione19, 20. Nello studio di Warren et al19, con 11.,297 diabetici trattati con metformina, una velocità di filtrazione glomerulare di 40 ml/min o anche 36 ml/min è impostato come limite inferiore per la loro prescrizione, che includerebbe tutti i pazienti trattati con il farmaco. In questo studio, il 25,5% dei pazienti aveva controindicazioni per avere filtrato glomerulare 20. Questa proposta sembra molto ragionevole considerando il gran numero di persone anziane che potrebbero essere private dei benefici del trattamento con metformina con l’uso diffuso di MDRD., D’altra parte, dovrebbe essere insistito per insegnare al paziente che dovrebbe immediatamente sospenderlo di fronte a qualsiasi situazione acuta che predisponga all’acidosi lattica (Tabella 1).
metformina e insufficienza cardiaca
la metformina è controindicata nell’insufficienza cardiaca che richiede un trattamento farmacologico in Europa, mentre negli Stati Uniti solo nelle classi III-IV della classificazione della New York Heart Association (NYHA)., Tuttavia, diversi studi osservazionali mostrano che il trattamento con metformina è sicuro nei pazienti con insufficienza cardiaca13,14,16 e alcuni autori suggeriscono che non dovrebbe essere controindicato in questa situazione14-18. Negli studi osservazionali 2 condotti in Scozia (Tayside), 13 e negli Stati Unidos14, che hanno seguito i pazienti per almeno un anno dopo la dimissione, abbiamo osservato riduzioni significative dei ricoveri (odds ratio = 0,87), 13 e nella mortalità per tutte le cause (O = 0,70 e 0,86)13,14, rispetto ad altri farmaci orali o insulina., Dati questi risultati, sembra ragionevole mantenere la metformina se il paziente è stabilito17, 18 e sospenderla, almeno temporaneamente, in situazioni di esacerbazione o aggravamento dell’insufficienza cardiaca17. La scheda tecnica del prodotto dovrebbe probabilmente essere modificata e controindicata solo in caso di insufficienza cardiaca grave (gradi III e IV della classificazione NYHA), cioè quando la dispnea limita significativamente l’attività del paziente e, quindi, il rischio di scompenso acuto è più alto.,
metformina come farmaco di prima scelta
sia il documento congiunto American (ADA) che European diabetes societies (EASD) sul trattamento di DM24 e la guida International Diabetes Federation (IDF)3 Considerano la metformina come farmaco di prima scelta in monoterapia, con gli altri farmaci orali e l’insulina riservati al trattamento combinato con metformina (fig. 2)., Queste raccomandazioni e l’algoritmo di trattamento sono stati incorporati nel documento annuale di raccomandazione 2007 ADA standards of Care (disponibile all’indirizzo: http://care.diabetesjournals.org/cgi/reprint/30/suppl_1/S4).
era stato tradizionalmente raccomandato di iniziare con metformina in pazienti in sovrappeso e con un secretagogo in pazienti con peso normale., Tuttavia, entrambe le linee guida ritengono che la metformina sia sempre di scelta, poiché presenta chiari vantaggi rispetto al resto dei farmaci orali poiché migliora la sensibilità all’insulina e non comporta aumento di peso o ipoglicemia3, 4.
per determinare se glitazone potrebbe essere preferibile come farmaco iniziale, è stato progettato lo studio Adopt (Diabetes Outcome Progression Trial), che ha randomizzato 4.360 pazienti con DM2 senza trattamento farmacologico prima di ricevere fino a 8 mg di rosiglitazone, fino a 15 mg di glibenclamide e fino a 2 g di metformina21., L’incidenza cumulativa di insuccessi in monoterapia (variabile principale) a 5 anni è stata del 15% con rosiglitazone, del 21% con metformina e del 34% con glibenclamide, con riduzioni del rischio relativo del 32% (rosiglitazone versus metformina) e del 63% (rosiglitazone versus glibenclamide). Rosiglitazone ha avuto un aumento di peso ed edema maggiore rispetto alla metformina e alla glibenclamide, ma meno effetti gastrointestinali rispetto alla metformina e meno ipoglicemia rispetto alla glibenclamide., Sebbene i risultati del controllo glicemico appaiano migliori con rosiglitazone, considerando il costo più elevato e la maggiore frequenza degli effetti avversi di rosiglitazone, la metformina rimane il farmaco di scelta.,
il trattamento combinato di metformina con altri farmaci per via orale
per migliorare il controllo glicemico quando la monoterapia non riesce tutte le linee guida per il trattamento di proporre l’aggiunta di un secondo orale drug2,3, anche se l’ultima ADA / EASD4 propone allo stesso livello l’aggiunta di notturni di insulina (l’opzione che ritiene più efficace), una sulfonilurea (l’opzione più economica) o un glitazone (l’opzione con minor rischio di ipoglicemia) (fig. 2)., La giustificazione della terapia di combinazione si basa non solo sul fallimento della monoterapia a lungo termine, ma sul fatto che è possibile sfruttare l’effetto sinergico di diversi meccanismi di azione dei farmaci.
la combinazione di metformina e una sulfonilurea costituisce l’associazione con la maggior esperienza d’uso. L’aggiunta di metformina a pazienti trattati con sulfonilurea diminuisce l’HbA1c di 1,5-2 punti senza aumentare significativamente il numero di ipoglicemie2,5,6., Altre associazioni orali della droga egualmente sono state indicate per essere efficaci, sebbene le riduzioni osservate in HbA1c dipendano dalla potenza della droga aggiunta e non siano maggiori di quelle descritte con la combinazione di sulfonilurea più metformin2. Il gruppo GEDAPS nel suo nuovo algoritmo (disponibile all’indirizzo: http://www.redgedaps.org/images/recmateriales/algoritmos-gedaps-ADAEASD2006.pdf) opta per questa associazione, sebbene contempli anche l’aggiunta di insulina notturna come alternativa opzionale (fig. 3)., Un’analisi ad interim dello studio RECORD (Rosiglitazone Valutato per gli esiti cardiaci e la regolazione della glicemia nel diabete) è stata recentemente pubblicata confrontando rosiglitazone aggiunto a sulfonilurea o metformina con la combinazione di sulfonilurea e metformina, senza differenze significative nella morbilità e mortalità cardiovascolare tra i tre regimi 22., Tuttavia, fino a quando non saranno noti i risultati definitivi di questo studio (fine 2008), non saremo in grado di sapere se, come stabilito dall’algoritmo ADA/EASD, l’associazione di glitazone più metformina possa essere considerata allo stesso livello di quella di sulfonilurea più metformina4.
Figura 3 Algoritmo di trattamento del diabete mellito di tipo 2 del gruppo Gedaps. Disponibile in: http://www.redgedaps.org/images/recmateriales/algoritmos-gedaps-ADAEASD2006.pdf. In linea tratteggiata, altre alternative da considerare., se è controindicato o non tollerato, prendere in considerazione altri farmaci (di solito una sulfonilurea). bconsiderare il glitazone se c’è obesità addominale: minor rischio di ipoglicemia ma costo più elevato rispetto alla sulfonilurea. se il paziente assume 2 o più farmaci orali, mantenere la stessa dose di metormina e valutare interrompere il resto. di solito: metoformina più sulfoniluree più glitazone.,
l’Associazione di metformina-sulfonilurea e mortalità
Nello studio UKPDS testato questa associazione con l’assegnazione casuale del trattamento con metformina in un sottogruppo di pazienti con scarso controllo, nonostante il massimo dosi di sulfonilurea (clorporpramida o glibenclamide), e sono stati osservati per essere di 6,6 anni di follow-up di un aumento significativo di mortalità associati con il diabete (RR = 1,96, p = 0.0039) rispetto al gruppo che ha continuato con sulfonilurea da sola, ciò che si mette in discussione la sicurezza di questo combinación1., Gli autori hanno attribuito questo fatto alla casualità poiché, oltre al piccolo numero di eventi, entrambi i gruppi hanno presentato una mortalità inferiore al previsto rispetto alla coorte totale dello studio. Infatti, sebbene la mortalità fosse più elevata nei pazienti trattati con la combinazione, il numero totale di eventi cardiovascolari era simile1. D’altra parte, uno studio osservazionale del gruppo scozzese Tayside durante il decennio 1991-2000, in una popolazione di 5.,730 pazienti hanno anche mostrato una mortalità cardiovascolare aggiustata più elevata nei pazienti trattati con combinazione (OR = 2,43) o sulfonilurea da sola (OR = 1,70) rispetto a metformina sola23. Tuttavia, una riduzione della mortalità cardiovascolare aggiustata del 38% (O = 0,62) è stata osservata nel sottogruppo che ha iniziato il trattamento con entrambi i farmaci contemporaneamente. Infine, più recentemente, è stato pubblicato un altro studio osservazionale con i dati di un record della regione del Saskatchewan (Canada) con la dimensione del campione più grande (12.,188 pazienti) e anche 10 anni di follow-up (1991-2000). In questo studio, la mortalità cardiovascolare aggiustata rispetto alla sulfonilurea da sola è stata più bassa nel gruppo trattato con la combinazione di metformina più sulfonilurea (OR = 0,61) o metformina da sola (or = 0,75)24. Nonostante queste controversie, è attualmente accettato che questa associazione sia sicura e di prima scelta quando uno qualsiasi dei 2 farmaci in monoterapia fallisce2-4,6 e quindi viene raccolto nell’algoritmo del gruppo GEDAPS (fig. 3).,
trattamento di associazione di insulina con metformina
quando non si ottiene un controllo adeguato con 2 o 3 farmaci orali, l’opzione migliore è quella di aggiungere una dose notturna di insulina mantenendo la metformina, piuttosto che la sola insulinizzazione.2-4, 6. L ‘aumento di peso e l’ ipoglicemia sono inferiori rispetto alla monoterapia con insulina.2,6 Anche in pazienti trattati con due o più dosi di insulina e scarso controllo, è consigliabile aggiungere metformina, poiché il fabbisogno di HbA1c e insulina2,6 sono ridotti.,
conclusioni
la metformina è attualmente il farmaco di prima scelta in DM2, come riconosciuto dalle principali linee guida di pratica clinica, ed è efficace sia in monoterapia che in combinazione con altri farmaci orali o insulina. I suoi comprovati benefici in termini di complicanze cardiovascolari e mortalità osservate nel UKPDS e il minor rischio di ipoglicemia e aumento di peso rispetto ad altre opzioni terapeutiche lo rendono preferibile in tutti i pazienti con DM2., Per quanto riguarda le controindicazioni del farmaco, probabilmente devono essere modificate poiché il rischio di acidosi lattica è simile a quello di altri farmaci antidiabetici anche se le loro controindicazioni non sono rispettate. Tuttavia, poiché l’acidosi lattica è una complicanza così grave, non deve essere prescritta in caso di insufficienza renale grave (filtrazione glomerulare
punti chiave
• la metformina è il farmaco di prima scelta sia nei pazienti obesi che normopeso ed è efficace sia in monoterapia che in combinazione con altri farmaci orali o insulina.,
• diversi studi osservazionali mostrano che i pazienti trattati con metformina hanno una mortalità totale e cardiovascolare inferiore rispetto a quelli trattati con altri farmaci orali o insulina.
* numerosi studi osservazionali dimostrano che il rischio di acidosi lattica associata alla metformina è molto basso e non è superiore a quello di altri farmaci orali nonostante il fatto che sia usato in una percentuale significativa di pazienti in cui è teoricamente controindicato.,
* data la gravità dell’acidosi lattica, la metformina deve essere evitata in caso di grave compromissione renale (filtrazione glomerulare • l’associazione sulfonilurea-metformina costituisce la combinazione con una maggiore esperienza d’uso, un costo inferiore e una maggiore efficacia, sebbene i benefici a lungo termine non siano ben stabiliti.
Centro di assistenza primaria la Mina. Institut Català de la Salut.
SAP Litoral. Sant Adrià De Besòs. Barcellona. Spagna.
Gedaps Network (Diabetes Study Group in primary care).