Methylglyoxal-Un potenziale fattore di rischio del miele di Manuka nella guarigione delle ulcere diabetiche
Abstract
Il miele è stato considerato un rimedio nella guarigione delle ferite fin dai tempi antichi. Tuttavia, ancora, ci sono prove randomizzate robuste di supporto inadeguate e dati sperimentali per accettare pienamente il miele come un prodotto medico efficace nella cura delle ferite. Il miele di Manuka è stato affermato di avere vantaggi terapeutici rispetto ad altri mieli. Recentemente, è stato documentato che la marcata attività antibatterica del miele di manuka è dovuta, almeno in parte, al metilgliossale reattivo (MG)., La concentrazione di MG nei mieli di manuka è fino a 100 volte superiore rispetto ai mieli convenzionali. Il MG è un potente agente glicante proteico e un importante precursore dei prodotti finali avanzati di glicazione (AGEs). Il MG e le ETÀ svolgono un ruolo nella patogenesi della guarigione delle ferite diabetiche compromessa e possono modificare la struttura e la funzione delle molecole bersaglio. Questo commento descrive la preoccupazione che il MG nel miele di manuka possa ritardare la guarigione delle ferite nei pazienti diabetici. Ulteriori ricerche dettagliate sono necessarie per chiarire completamente la partecipazione del miele / MG derivato nella guarigione delle ulcere diabetiche., Sosteniamo studi randomizzati controllati per determinare l’efficacia e la sicurezza del miele di manuka in questa popolazione.
1. Introduzione
La prevalenza del diabete è in rapido aumento in tutto il mondo. L’insorgenza di ulcere del piede diabetico è una complicanza grave che influisce negativamente sulla qualità della vita dei pazienti. Tra le persone con diagnosi di diabete mellito, la prevalenza delle ulcere del piede è del 4% -10%. Il trattamento delle ulcere del piede è prolungato e intenso e associato a costi elevati., Sono stati sviluppati vari approcci per il trattamento delle ulcere diabetiche, tra cui terapie topiche per la cura delle ferite.
Gli attuali prodotti terapeutici che vengono ampiamente utilizzati nella cura delle ferite, come la sulfadiazina d’argento, l’idrogel, l’idrocolloide e le medicazioni di alginato impregnate di argento, sono generalmente accettati come utili per il controllo delle infezioni batteriche. L’aumento dell’uso dell’argento ionico nella cura delle ferite ha creato qualche preoccupazione per lo sviluppo della resistenza batterica ., La resistenza all’argento è già stata documentata in isolati batterici tra cui Escherichia coli , Enterobacter cloacae , Klebsiella pneumonie, Salmonella typhimurium e Acinetobacter baumani .
Con frequenza crescente, la medicina moderna rivolge l’attenzione ai prodotti naturali con attività antimicrobica e al loro uso nella pratica clinica. I principali argomenti per l’implementazione di prodotti naturali come miele, aloe vera o curcumina sono il basso costo e l’assenza di rischio di resistenza antimicrobica rispetto ai prodotti convenzionali per la cura delle ferite., Inoltre, alcune delle terapie naturali come la terapia di debridement maggot e la terapia fago sono stati recentemente riesaminati per la loro potenziale utilità nel trattamento di ferite che sono difficili da guarire .
2. Miele come agente antimicrobico tradizionale
Storicamente, il miele è stato utilizzato nel trattamento di un ampio spettro di ferite. È ben documentato che il miele può agire come agente antimicrobico e antiossidante e come immunomodulatore con effetti pro-e anti-infiammatori (Figura 1)., Recenti ricerche si sono concentrate sull’attività antimicrobica di diversi tipi di miele piuttosto che sul suo effetto sulla guarigione delle ferite . Miele derivato dalla fonte floreale di Leptospermum spp. (manuka) è stato affermato di avere vantaggi terapeutici rispetto ad altri mieli . I mieli di Manuka esibiscono l’attività antimicrobica notevole che non può essere attribuita al perossido presente . È stato documentato che la marcata attività antibatterica del miele di manuka proviene direttamente dal metilgliossale (MG) che contiene ., Il miele derivato da questa pianta specifica in Nuova Zelanda e Australia ha dato origine a Medihoney—miele medico ampiamente usato. George e Cutting hanno confrontato la sensibilità di 130 isolati clinici con questo miele medico. Hanno dimostrato che il miele di manuka è efficace contro una vasta gamma di microrganismi, compresi i ceppi multi-resistenti . In uno studio molto recente è stato riportato che il miele di manuka ha attività antimicrobica contro isolati clinici di Campylobacter spp. ., Insieme al MG, il perossido di idrogeno, i flavonoidi e gli acidi aromatici presenti nei mieli naturali agiscono anche come sostanze antimicrobiche.
3., Prove cliniche per l’uso del miele nella gestione delle ferite croniche
I risultati degli studi sugli animali e di diversi studi clinici randomizzati che hanno coinvolto più di partecipanti 2000 hanno fornito prove convincenti che il miele può accelerare la guarigione delle ferite . D’altra parte, la qualità degli studi riportati è variabile e le prove fino ad oggi supportano il miele solo come trattamento di ustioni superficiali e parziali da lievi a moderate . Gli autori di una recente revisione sistematica affermano che non vi sono prove sufficienti per guidare la pratica clinica per altri tipi di ferite ., Jull e colleghi hanno stabilito che le medicazioni impregnate di miele non miglioravano significativamente la guarigione dell’ulcera venosa a 12 settimane rispetto alle cure usuali . Inoltre, queste medicazioni non hanno migliorato significativamente il tempo di guarigione, il cambiamento nell’area dell’ulcera, l’incidenza dell’infezione o la qualità della vita. D’altra parte, due studi clinici molto recenti suggeriscono che i tempi di guarigione e l’incidenza dell’infezione dopo il trattamento con miele sono ridotti rispetto al trattamento convenzionale e i risultati sono di significato clinico ., La principale limitazione di cui sopra due studi è che il numero di pazienti reclutati per l ” inclusione erano insufficienti per raggiungere la significatività statistica.
Il miele di Manuka è il tipo di miele più spesso studiato in studi randomizzati controllati. Sei studi (n = 701) hanno reclutato partecipanti con ferite croniche, tre delle quali hanno reclutato partecipanti con ulcere alle gambe . In tutte e tre le prove è stata utilizzata la medicazione al miele di manuka. I partecipanti con storia di diabete sono stati esclusi da due studi ., Sebbene i partecipanti diabetici con ulcere venose non siano stati esclusi nel restante studio , l’effetto del miele di manuka nel trattamento delle ulcere nei pazienti con diabete non è stato esaminato in modo specifico.
Il miele non manuka è stato recentemente confrontato con lo iodio povidone nel trattamento delle ulcere del piede diabetico di tipo II di Wagner . La guarigione dell’ulcera non era significativamente diversa in entrambi i gruppi e gli autori hanno dedotto che la medicazione al miele rappresenta una medicazione alternativa sicura per il trattamento delle ulcere del piede diabetico., Inoltre, Eddy e Gideonsen hanno riportato un caso in cui il miele ordinario è stato applicato alle ulcere diabetiche del tallone e dell’avampiede del paziente per evitare l’amputazione della gamba. Il tessuto di granulazione è apparso entro 2 settimane e le ulcere sono guarite in 6-12 mesi.
L’effetto del miele diverso sulla guarigione non è stato confrontato in vivo né nel modello animale né in quello umano. Sarebbe interessante confrontare l’efficacia di diversi tipi di miele in studi clinici controllati randomizzati che reclutano partecipanti con ulcere diabetiche., È stato descritto che il miele di foresta slovacca ha un’attività antibatterica paragonabile al miele di manuka contro gli agenti patogeni nosocomiali e cutanei in vitro .
4. Concentrazioni di metilgliossale nel miele
MG e altri dicarbonyls sono stati identificati in una gamma di alimenti e bevande, tra cui vino , birra , pane , soia e miele . Il MG nei mieli di manuka deriva dalla conversione non enzimatica del diidrossiacetone che si verifica ad alti livelli nel nettare . Il miele di manuka appena prodotto conteneva bassi livelli di MG (139-491 mg kg-1) ma durante la conservazione a 37°C il suo contenuto aumentava., I livelli di MG nei mieli multi-floreali sono bassi, che vanno da 0,4 a 5,4 mg kg-1 . In due studi, sono stati riportati livelli elevati di MG nei mieli di manuka che vanno da 48 a 743 mg kg-1 e da 189 a 835 mg kg-1 , rispettivamente. È stato suggerito che concentrazioni di MG superiori a 150 mg kg-1 siano direttamente responsabili delle caratteristiche proprietà antibatteriche del miele di manuka .
5., Proprietà biologiche di MG ed ETÀ
I composti 1,2-dicarbonil, inclusi MG, gliossale e 3-deossiglucosone, sono generati endogenicamente dal metabolismo cellulare, dall’ossidazione del glucosio e dalla perossidazione lipidica o dalla degradazione dei carboidrati negli alimenti e nelle bevande. I dicarbonyl altamente reattivi attaccano i residui di lisina, arginina (Arg) e cisteina di proteine longeve, come i collageni, per formare età irreversibili che causano cambiamenti nella fisiopatologia del collagene che provocano l’interruzione del normale rimodellamento della matrice di collagene .,
Le età sono molecole complesse e eterogenee che causano il cross-linking delle proteine, esibiscono brunitura e generano fluorescenza . Non tutte le età sono state identificate e i meccanismi alla base della loro formazione rimangono poco chiari. Le età esercitano le loro azioni direttamente o attraverso un sistema di recettori che include due tipi di recettori dell’ETÀ della superficie cellulare . È stato trovato che una gran parte delle età e dei loro precursori nel corpo sono derivati da fonti esogene .,
Le modificazioni indotte da MG dei residui di Arg nel collagene potrebbero essere un fattore chiave nella degradazione alterata del collagene che promuove la fibrosi nelle infezioni croniche dei tessuti . È interessante notare che il MG ha aumentato il peso molecolare apparente del collagene, che è indicativo di un aumento della reticolazione del collagene . MG cambia anche la struttura e la funzione di molte importanti proteine immunologiche ed enzimi, e riduce l’efficienza della risposta delle cellule immunitarie del sangue periferico ., La somministrazione di MG ai ratti ha indotto gravi alterazioni negative nei vasi cutanei, suggerendo una diminuzione della perfusione periferica dovuta ad una compromissione della microcircolazione . Inoltre, gli autori hanno osservato che le ulcere nei ratti trattati con MG non sono riuscite a fornire cellule in migrazione attiva dalle regioni periferiche.
Il trattamento dei fibroblasti della pelle umana a passaggio precoce con 400 M di MG provoca l’invecchiamento accelerato e la comparsa del fenotipo senescente .
6., I ruoli di MG e le età nella compromissione della guarigione delle ferite diabetiche
La portata del danno MG nel diabete è enorme, perché MG è in grado di formare addotti su proteine, lipoproteine e DNA in qualsiasi sito in cui la sua concentrazione è elevata. È stato anche suggerito che la glicazione MG potrebbe essere un legame tra diabete e suscettibilità alle infezioni . Il danno immunitario indotto da MG potrebbe fornire un collegamento tra iperglicemia e rischio di infezione correlato al diabete .,
I dati di recenti studi sperimentali indicano che non solo il MG, ma anche le ETÀ possono svolgere un ruolo nella patogenesi della guarigione delle ferite diabetiche compromessa e potrebbero avere conseguenze separate per l’immunità . L’aumento dell’accumulo di età, insieme all’espressione dei loro recettori, sono associati alla formazione di lesioni ateromatose diabetiche, innescando la loro destabilizzazione, compromettendo la neovascolarizzazione indotta da ischemia e la formazione di circolazione collaterale, espandendo la matrice extracellulare dei vasi e interrompendo l’espressione della sintetasi di protossido di azoto endoteliale .,
L’accumulo di ETÀ nella matrice extracellulare causa un cross-linking aberrante, con conseguente diminuzione dell’elasticità dei vasi. È stato anche dimostrato che la migrazione dei cheratinociti è inibita dall’accumulo di età in condizioni di glucosio elevato . Nel diabete, le età possono migliorare l’attività dei neutrofili, con cambiamenti nei comportamenti biologici cellulari che potrebbero essere uno dei principali motivi responsabili dell’infiammazione cronica ., La risposta infiammatoria sostenuta si verifica dopo l’interazione delle età con i loro recettori e il rilascio di mediatori pro-infiammatori come il fattore di necrosi tumorale α e la produzione di metalloproteinasi distruttive della matrice che limitano la chiusura della ferita . Inoltre, Goova et al. hanno dimostrato che il blocco dei recettori per le età ripristina la guarigione delle ferite compromessa nei topi diabetici.
7., Conclusione
Un certo numero di studi clinici randomizzati suggeriscono che il miele di grado medico promuove la guarigione delle ferite, ma la maggior parte di essi non ha incluso pazienti diabetici con ulcere croniche delle gambe e quasi tre quarti degli studi clinici si sono concentrati sull’uso del miele per ferite acute, in particolare ustioni. In generale, la riparazione del danno tissutale nella malattia del piede diabetico è accompagnata da diversi meccanismi fisiopatologici., Poiché il miele di manuka contiene alti livelli di MG, ipotizziamo che i pazienti con diabete possano essere a rischio a causa dell’effetto negativo diretto del MG sulle cellule e sui componenti della ferita o della formazione indiretta di ETÀ, che potrebbe compromettere il processo di guarigione della ferita.
Crediamo che il miele sia una medicazione alternativa efficace per il trattamento di molti tipi di ferite croniche. Tuttavia, il MG può avere un effetto dannoso sulle ulcere diabetiche. Ulteriori ricerche sono necessarie per chiarire completamente l’effetto del MG derivato dal miele nel trattamento delle ulcere diabetiche., Inoltre, i mieli con diversi livelli di MG devono essere sottoposti a studi clinici comparativi randomizzati nel trattamento delle ulcere diabetiche.