Microbiologia (Italiano)

Come discusso nel Cellulare Difese, complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) di molecole espresse sulla superficie delle cellule sane, che li identifica come normale e “sé” al naturale cellule killer (NK)., Le molecole MHC svolgono anche un ruolo importante nella presentazione di antigeni estranei, che è un passo critico nell’attivazione delle cellule T e quindi un importante meccanismo del sistema immunitario adattivo.

Major Histocompatibility Complex Molecules

Il major histocompatibility complex (MHC) è una raccolta di geni che codificano per le molecole MHC presenti sulla superficie di tutte le cellule nucleate del corpo. Nell’uomo, i geni MHC sono anche indicati come geni dell’antigene leucocitario umano (HLA)., I globuli rossi maturi, che mancano di un nucleo, sono le uniche cellule che non esprimono molecole MHC sulla loro superficie.

Esistono due classi di molecole MHC coinvolte nell’immunità adattativa, MHC I e MHC II (Figura 1). Le molecole MHC I si trovano su tutte le cellule nucleate; presentano normali auto-antigeni e patogeni anormali o non autonomi alle cellule T effettore coinvolte nell’immunità cellulare. Al contrario, le molecole MHC II si trovano solo su macrofagi, cellule dendritiche e cellule B; presentano antigeni patogeni anormali o non autonomi per l’attivazione iniziale delle cellule T.,

Entrambi i tipi di molecole MHC sono glicoproteine transmembrana che si assemblano come dimeri nella membrana citoplasmatica delle cellule, ma le loro strutture sono molto diverse. Le molecole MHC I sono composte da una catena proteica α più lunga accoppiata con una proteina microglobulina β2 più piccola e solo la catena α attraversa la membrana citoplasmatica. La catena α della molecola MHC I si piega in tre domini separati: α1, α2 e α3. Le molecole MHC II sono composte da due catene proteiche (una catena α e una β) che sono approssimativamente simili in lunghezza., Entrambe le catene della molecola MHC II possiedono porzioni che coprono la membrana plasmatica e ciascuna catena si piega in due domini separati: α1 e α2 e β1 e β2. Per presentare anormali o non auto-antigeni alle cellule T, le molecole MHC hanno una fessura che funge da sito di legame dell’antigene vicino alla porzione” superiore ” (o più esterna) del dimero MHC-I o MHC-II. Per MHC I, la fessura di legame dell’antigene è formata dai domini α1 e α2, mentre per MHC II, la fessura è formata dai domini α1 e β1 (Figura 1).

Figura 1., MHC I si trovano su tutte le cellule del corpo nucleate e MHC II si trovano su macrofagi, cellule dendritiche e cellule B (insieme a MHC I). La fessura legante l’antigene di MHC I è formata dai domini α1 e α2. La fessura legante l’antigene di MHC II è formata dai domini α1 e β1.

Cellule presentanti l’antigene (APC)

Tutte le cellule nucleate nel corpo hanno meccanismi per elaborare e presentare antigeni in associazione con molecole MHC., Questo segnala il sistema immunitario, indicando se la cellula è normale e sana o infetta da un agente patogeno intracellulare. Tuttavia, solo i macrofagi, le cellule dendritiche e le cellule B hanno la capacità di presentare antigeni specificamente allo scopo di attivare le cellule T; per questo motivo, questi tipi di cellule sono talvolta indicati come cellule che presentano l’antigene (APC).

Mentre tutti gli APC svolgono un ruolo simile nell’immunità adattativa, ci sono alcune importanti differenze da considerare., I macrofagi e le cellule dendritiche sono fagociti che ingeriscono e uccidono gli agenti patogeni che penetrano le barriere di prima linea (cioè la pelle e le mucose). Le cellule B, d’altra parte, non funzionano come fagociti ma svolgono un ruolo primario nella produzione e nella secrezione di anticorpi. Inoltre, mentre i macrofagi e le cellule dendritiche riconoscono gli agenti patogeni attraverso interazioni recettoriali non specifiche (ad es.,, PAMPs, recettori toll-like e recettori per opsonizing complemento o anticorpo), le cellule B interagiscono con agenti patogeni estranei o loro antigeni liberi utilizzando immunoglobulina antigene-specifica come recettori (IGD monomerico e IgM). Quando i recettori dell’immunoglobulina si legano a un antigene, la cellula B interiorizza l’antigene per endocitosi prima di elaborare e presentare l’antigene alle cellule T.

Presentazione dell’antigene con molecole MHC II

Figura 2. Una cellula dendritica fagocita una cellula batterica e la porta in un fagosoma., I lisosomi si fondono con il fagosoma per creare un fagolisosoma, dove sostanze chimiche antimicrobiche ed enzimi degradano la cellula batterica. Le proteasi processano gli antigeni batterici e gli epitopi più antigenici vengono selezionati e presentati sulla superficie della cellula in combinazione con le molecole MHC II. Le cellule T riconoscono gli antigeni presentati e vengono quindi attivate.

Le molecole MHC II si trovano solo sulla superficie degli APC., I macrofagi e le cellule dendritiche utilizzano meccanismi simili per l’elaborazione e la presentazione degli antigeni e dei loro epitopi in associazione con MHC II; Le cellule B utilizzano meccanismi leggermente diversi che saranno descritti ulteriormente nei linfociti B e nell’immunità umorale. Per ora, ci concentreremo sulle fasi del processo in quanto riguardano le cellule dendritiche.

Dopo che una cellula dendritica riconosce e si attacca a una cellula patogeno, l’agente patogeno viene interiorizzato dalla fagocitosi ed è inizialmente contenuto all’interno di un fagosoma., Lisosomi contenenti enzimi antimicrobici e sostanze chimiche si fondono con il fagosoma per creare un fagolisosoma, dove inizia la degradazione del patogeno per l’elaborazione dell’antigene. Le proteasi (degradanti delle proteine) sono particolarmente importanti nel trattamento dell’antigene perché solo gli epitopi dell’antigene proteico sono presentati alle cellule T da MHC II (Figura 2).

Gli APC non presentano tutti i possibili epitopi alle cellule T; viene presentata solo una selezione degli epitopi più antigenici o immunodominanti., Il meccanismo con cui gli epitopi sono selezionati per l’elaborazione e la presentazione da parte di un APC è complicato e non ben compreso; tuttavia, una volta che gli epitopi più antigenici e immunodominanti sono stati elaborati, si associano all’interno della fessura di legame con l’antigene delle molecole MHC II e vengono traslocati sulla superficie cellulare della cellula dendritica per

Presentazione dell’antigene con molecole MHC I

Le molecole MHC I, presenti su tutte le cellule normali, sane e nucleate, segnalano al sistema immunitario che la cellula è una normale cellula “sé”. In una cellula sana, le proteine normalmente presenti nel citoplasma sono degradate dai proteasomi (complessi enzimatici responsabili della degradazione e dell’elaborazione delle proteine) e trasformate in epitopi auto-antigeni; questi epitopi auto-antigeni si legano all’interno della fessura legante l’antigene MHC I e vengono quindi presentati sulla superficie cellulare., Le cellule immunitarie, come le cellule NK, riconoscono questi auto-antigeni e non mirano alla distruzione della cellula. Tuttavia, se una cellula viene infettata da un agente patogeno intracellulare (ad esempio, un virus), gli antigeni proteici specifici dell’agente patogeno vengono elaborati nei proteasomi e si legano con le molecole MHC I per la presentazione sulla superficie cellulare. Questa presentazione di antigeni patogeni specifici con MHC I segnala che la cellula infetta deve essere mirata alla distruzione insieme al patogeno.,

Prima che possa iniziare l’eliminazione delle cellule infette, gli APC devono prima attivare le cellule T coinvolte nell’immunità cellulare. Se un patogeno intracellulare infetta direttamente il citoplasma di un APC, allora l’elaborazione e la presentazione degli antigeni possono verificarsi come descritto (nei proteasomi e sulla superficie cellulare con MHC I). Tuttavia, se il patogeno intracellulare non infetta direttamente gli APC, viene utilizzata una strategia alternativa chiamata cross-presentation. Nella presentazione incrociata, gli antigeni vengono introdotti nell’APC da meccanismi che normalmente portano alla presentazione con MHC II (cioè,, attraverso la fagocitosi), ma l’antigene è presentato su una molecola MHC I per le cellule T CD8. I meccanismi esatti con cui si verificano le presentazioni incrociate non sono ancora ben compresi, ma sembra che la presentazione incrociata sia principalmente una funzione delle cellule dendritiche e non dei macrofagi o delle cellule B.