Perché fa Male: i Ricercatori Cercano Meccanismi del Dolore da Cancro

Il Nuovo Antidolorifici

Ma i ricercatori stanno facendo progressi nella comprensione della genetica del componente, e questo potrebbe presto portare a nuovi trattamenti del dolore. Nel 1995, Joel Nelson, MD, al Johns Hopkins Hospital di Baltimora, ha dimostrato che le cellule del cancro alla prostata secernono un peptide chiamato endotelina-1. Tre anni dopo, il neurologo Gudarz Davar, M. D.,, al Brigham and Women’s Hospital di Boston, ha dimostrato che l’endotelina-1 ha causato dolore negli animali attraverso i recettori dell’endotelina-A. Due anni fa, Laura Eikmeier, ricercatrice nel laboratorio di Beitz, bloccò il dolore nei topi iniettando antagonisti del recettore dell’endotelina direttamente nei tumori, e Davar elaborò il meccanismo. ” Blocchi il recettore dell’endotelina-A, blocchi il segnale dell’endotelina-1″, ha detto Davar, che ritiene che questo segnale apra un canale ionico di sodio nelle cellule nervose che porta alla trasmissione del dolore.

L’interesse per l’endotelina-1 non è semplicemente accademico., Un antagonista del recettore dell’endotelina-A, Atrasentan di Abbott Laboratories, si sta dimostrando promettente come antidolorifico efficace nei pazienti oncologici. Sebbene uno studio di fase III sia stato interrotto a febbraio a causa della mancanza di efficacia antitumorale, Atrasentan ha mostrato efficacia per il dolore. ” Alcuni pazienti avranno riduzioni del loro dolore—riduzioni significative”, ha osservato Davar. Sono in corso studi di fase II e III su Atrasentan in pazienti con carcinoma prostatico.

Altri trattamenti per il cancro osseo possono essere in corso sulla base di percorsi molecolari appena identificati., Una ragione per cui tanti tumori metastatizzano in modo aggressivo nell’osso è la presenza di fattori di crescita che stimolano la loro proliferazione. I tumori “amano crescere nel midollo osseo-adorarlo”, ha detto Mundy. “È come fertilizzante per loro.”I tumori nelle ossa, in particolare nel cancro al seno, esprimono il peptide correlato all’ormone paratiroideo (PTHrP), che attiva gli osteoclasti, perpetuando un circolo vizioso di riassorbimento osseo e crescita tumorale.

Ma il ciclo può essere interrotto., Ad esempio, Chugai Pharmaceuticals ha un anticorpo anti-PTHrP negli studi clinici di fase III per le metastasi ossee e Amgen sta testando l’osteoprotegerina, un recettore solubile per il ligando di RANGO, che è nei primi studi clinici. (La segnalazione del ligando di RANGO conduce alla differenziazione e all’attivazione degli osteoclasti.) Il laboratorio di Mantyh è stato il primo a mostrare, nel 2000, che l’osteoprotegerina ha ridotto il comportamento correlato al dolore nei topi con tumori ossei., Anche se i bisfosponati, che inibiscono l’attività degli osteoclasti e hanno effetti analgesici, sono stati sul mercato per più di un decennio, l’osteoprotegerina è “probabilmente più potente”, ha detto Mundy.

Un approccio sperimentale estremamente popolare, anche se completamente non pubblicizzato, per il trattamento del dolore in generale—incluso il dolore da cancro—è quello di indirizzare direttamente i canali ionici. Lavoro classico nel 1950 di Alan Hodgkin, Sc.E ‘ stato il primo ad essere pubblicato.D., del Trinity College, Cambridge, ha dimostrato che il movimento degli ioni attraverso i canali nella membrana delle cellule nervose depolarizza la cellula nervosa e la fa sparare., Questo porta al rilascio di neurotrasmettitori alla terminazione nervosa e alla trasmissione degli impulsi alle cellule nervose che collegano e, infine, al cervello. Il dolore è uno di questi impulsi, con dolore neuropatico derivante da” ectopica”, o anormale, cottura dei neuroni, portando ad uno stato costante di ipereccitabilità neuronale nel midollo spinale o nel cervello.

Recentemente, una serie di questi canali ionici sono stati identificati e clonati. I più rilevanti per il dolore da cancro sono i recettori vanilloidi e i recettori ASIC (acid-sensing ion Channel). Nel 1997, David Julius, Ph. D.,, dell’Università della California a San Francisco, clonato il primo recettore vanilloide, VR1. Sebbene VR1 sia il recettore per la capsaicina, il principale ingrediente pungente nei peperoncini, Julius e altri hanno scoperto rapidamente che il calore e l’acidità erano anche in grado di aprire il canale VR1 agli ioni, eccitando così i nervi e generando dolore. Nello stesso periodo, i recettori ASIC sono stati identificati dai ricercatori del Centre National de la Recherche Scientifique di Valbonne, in Francia.,

Poiché l’ambiente tumorale è acido e l’acidosi contribuisce al dolore da cancro, gli antagonisti del recettore VR1 e gli antagonisti ASIC potrebbero essere antidolorifici estremamente efficaci. “Le aziende farmaceutiche stanno attivamente sviluppando farmaci da indirizzare … entrambi questi canali ionici”, ha detto Mantyh. Gli effetti collaterali, in teoria, dovrebbero essere minimi, perché questi canali ionici si trovano principalmente o esclusivamente su neuroni specializzati che percepiscono il dolore. ” Il modello di espressione stesso dovrebbe limitare i potenziali effetti collaterali con questo farmaco”, ha detto Mantyh. “Ecco perché c’è un tale interesse.,”Lo sviluppo è in una fase iniziale, però, così le aziende farmaceutiche stanno mantenendo i loro programmi sotto gli involucri. Ma Mantyh sa di almeno cinque aziende già a caccia di un antagonista del recettore VR1.

La morfina, estratta chimicamente per la prima volta dalla pianta del papavero nel 1805, rimane il principale farmaco per il trattamento del dolore da cancro grave. Una nuova generazione di trattamenti sembra ora sul punto di sostituire, o almeno aumentare, la morfina e i suoi derivati. Per il dolore osseo, i nuovi farmaci che mirano all’endotelina-1, al PTHrP e all’attività degli osteoclasti sembrano promettenti.,

E anche se il verdetto non sarà per molti anni sugli inibitori dei canali ionici, il loro successo non solo offrirebbe un sollievo dal dolore assolutamente necessario ai pazienti oncologici, ma convaliderebbe il nuovo approccio molecolare al dolore. ” Non sto dicendo che nessuno di questi sarà il proiettile magico”, ha detto Mantyh. Ma, ha predetto, l’approccio molecolare finirà per dare i suoi frutti, dando ai medici ” il vero potere nella progettazione di nuove terapie per adattarsi all’individuo.”