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Gli investigatori dispongono di diversi strumenti di progettazione, misurazione e analisi per rilevare e ridurre il bias negli studi epidemiologici. Un tale approccio, “controlli negativi”, è stato utilizzato su una base ad hoc per decenni. Un approccio formale è stato recentemente suggerito per il suo utilizzo per rilevare confondimento, selezione, e bias di misura negli studi epidemiologici.,1,2 I controlli negativi negli studi epidemiologici sono analoghi ai controlli negativi negli esperimenti di laboratorio, in cui i ricercatori verificano problemi con il metodo sperimentale tralasciando un ingrediente essenziale, inattivando l’ingrediente dattivo ipotizzato o verificando un effetto che sarebbe impossibile dal meccanismo ipotizzato.,1 Un gruppo di trattamento placebo in uno studio randomizzato è un esempio di un’esposizione al controllo negativo (tralasciando un ingrediente essenziale) che aiuta a rimuovere i pregiudizi che possono derivare dalla conoscenza del partecipante o del professionista dell’assegnazione del trattamento di un individuo—il trattamento placebo è suscettibile alla stessa struttura di bias del trattamento effettivo ma è causalmente
I risultati negativi del controllo sono concettualmente simili ma sono sottilmente diversi perché, a differenza delle esposizioni in uno studio randomizzato, non sono sotto il controllo dello sperimentatore., La definizione formale di un risultato di controllo negativo è quella che condivide le stesse potenziali fonti di pregiudizio con il risultato primario, ma non può plausibilmente essere correlato al trattamento di interesse. Ad esempio, l’ecocardiografia di screening precoce per il dotto arterioso brevetto in neonati estremamente pretermine è stata associata a una riduzione assoluta del 4,3% della mortalità ospedaliera in un’analisi corrispondente al punteggio di propensione di una coorte basata sulla popolazione.,3 Per aiutare a verificare la presenza di pregiudizi residui da confusione non misurata, i ricercatori hanno ripetuto l’analisi utilizzando infezioni a insorgenza tardiva come risultato di controllo negativo nell’ipotesi che qualsiasi fonte di confusione incontrollata nell’analisi della mortalità porterebbe allo stesso modo a una minore incidenza di infezione a insorgenza tardiva (un effetto che sarebbe impossibile dal meccanismo ipotizzato). La scoperta di nessuna associazione tra lo screening ecocardiografico e l’esito negativo del controllo ha fornito un ulteriore supporto per la conclusione dell’analisi primaria.,
Ad oggi, quasi tutte le discussioni e le applicazioni dei risultati di controllo negativo si sono concentrate sull’uso in studi osservazionali per rilevare la confusione non misurata.4,5 Con una dimensione del campione sufficiente e una corretta allocazione, gli studi randomizzati sono protetti da pregiudizi di confondimento quando si stima un effetto intention-to-treat; tuttavia, i pregiudizi di confondimento, selezione e misurazione possono ancora minacciare la validità degli studi in molte circostanze che si verificano regolarmente., Ad esempio, anche gli studi mascherati con controllo aplacebo possono essere vulnerabili al bias se il trattamento ha effetti avversi (che portano a bias di selezione da attrito differenziale o bias di misurazione da partecipanti o professionisti che sbloccano). In questo punto di vista, suggeriamo che i risultati di controllo negativi possono essere un’aggiunta preziosa per rilevare il pregiudizio residuo negli studi randomizzati.
La confusione e il bias di selezione sono di maggiore preoccupazione negli studi clinici che riportano analisi oltre l’intenzione di trattare. Ad esempio, gli studi con aderenza imperfetta spesso includono analisi trattate e per protocollo., Le analisi trattate possono essere vulnerabili a pregiudizi confondenti perché i partecipanti vengono analizzati in base al regime di trattamento che hanno effettivamente seguito indipendentemente dalla loro assegnazione randomizzata, che può essere confusa da fattori prognostici. Le analisi per protocollo limitano l’analisi ai partecipanti che erano aderenti con il loro incarico randomizzato e possono essere vulnerabili al bias di selezione perché i partecipanti che sono aderenti sono di solito diversi da quelli che non lo sono., Se sia l’assegnazione del trattamento che le caratteristiche prognostiche influenzano l’aderenza, escludendo quelli che non sono aderenti all’analisi induce bias di selezione. Il confronto delle caratteristiche osservabili tra i partecipanti allo studio che sono aderenti all’intervento assegnato e quelli che non sono aderenti può aiutare a fornire indizi sul potenziale di bias. Il controllo di questi nelle analisi trattate e per protocollo può rimuovere il pregiudizio.
Tuttavia, tali analisi (cioè, come trattate e per protocollo) non si basano più esclusivamente sulla randomizzazione per l’inferenza e sono effettivamente analisi osservazionali., Di conseguenza, c’è sempre la preoccupazione che gli aggiustamenti statistici siano imperfetti perché possono solo controllare la distorsione da fattori misurabili. Un’analisi del risultato del controllo negativo fa un ulteriore passo avanti per aiutare a identificare la presenza di bias residuo: se si osserva un effetto tra il trattamento e l’esito del controllo negativo che è impossibile dal meccanismo ipotizzato, ciò suggerisce che fonti di bias non misurate o non misurabili stanno influenzando i risultati.,1,2 Uno studio per misurare l’effetto dello screening sigmoidoscopico flessibile sulla mortalità del cancro del colon-retto fornisce un esempio illustrativo,6 per cui le analisi per protocollo avrebbero potuto sopravvalutare i benefici dello screening sulla mortalità a causa del pregiudizio di selezione “sano screenee” se gli individui assegnati allo screening regolare fossero più attenti alla salute di quelli che non erano aderenti. Un risultato di controllo negativo che è stato influenzato dalla coscienza della salute ma non influenzato dallo screening flessibile della sigmoidoscopia, come la mortalità dovuta a tumori non colon-rettali, potrebbe essere stato utilizzato per rilevare questo pregiudizio., Il bias di selezione può anche minacciare la validità della prova in altri modi, come i protocolli di inclusione o esclusione differenziale o la perdita differenziale al follow-up (logoramento). I risultati negativi del controllo potrebbero fornire una diagnostica altrettanto utile per la presenza di bias di selezione da questi altri meccanismi.2
Il bias di misurazione da una errata classificazione del risultato differenziale per stato di trattamento è un’altra preoccupazione negli studi randomizzati., Un’ampia revisione sistematica degli studi clinici ha trovato evidenza di effetti sistematicamente più grandi tra gli studi non in cieco con esiti soggettivi (sia segnalati dal paziente che valutati dallo sperimentatore), probabilmente a causa di pregiudizi di misurazione differenziali derivanti dalla conoscenza dello stato del trattamento.7 Risultati di controllo negativo possono essere utili anche qui. Ad esempio, le prove di trattamento delle acque in casa misurano ordinariamente i risultati della diarrea infantile in base ai sintomi segnalati dal caregiver a causa del costo e delle difficoltà logistiche di raccogliere campioni di feci e testarli per agenti patogeni enterici., Poiché tali studi sono raramente accecati, vi è la preoccupazione che gli operatori sanitari che ricevono il trattamento dell’acqua in casa possano sottostimare la diarrea, portando ad un effetto distorto dal null. Per testare questa potenziale fonte di bias, una prova di clorazione in casa e stoccaggio sicuro ha anche chiesto ai care-givers di rash cutaneo e sintomi di infezione all’orecchio insieme alla diarrea, con l’ipotesi che questi sintomi potrebbero essere soggetti alla stessa fonte di potenziale bias di segnalazione ma non potrebbero essere migliorati dal trattamento dell’acqua potabile.,8 Una grande riduzione della diarrea, ma non eruzioni cutanee o infezioni dell’orecchio aggiunto credibilità ai risultati primari dello studio utilizzando diarrea riportata.
La selezione di un buon risultato di controllo nella fase di progettazione di uno studio che cattura la struttura di pregiudizio di preoccupazione ma è inequivocabilmente non correlata al trattamento richiede esperienza in materia. Tuttavia, una profonda comprensione della scienza è alla base degli elementi più sostanziali della progettazione e dell’analisi dello studio epidemiologico, quindi i risultati negativi del controllo sono un’aggiunta naturale agli approcci che i trialisti potrebbero utilizzare., Un secondo avvertimento è che i controlli negativi in genere identificano la presenza di pregiudizi ma non necessariamente la sua grandezza senza ulteriori ipotesi.1 Questa è un’area attiva di ricerca, ed è probabile che i progressi metodologici consentiranno agli investigatori non solo di rilevare, ma anche di ridurre al minimo i pregiudizi utilizzando risultati di controllo negativi in modo simile a quello che un gruppo placebo rimuove l’effetto placebo. Inoltre, la prespecificazione dei risultati negativi del controllo potrebbe impedire la presentazione selettiva di risultati favorevoli.,4
I controlli negativi sono uno strumento semplice e potente con potenziale per un’ampia applicazione. Gli studi hanno utilizzato esposizioni di controllo negative (placebo) per decenni per ridurre la distorsione nella stima degli effetti del trattamento. I trialisti dovrebbero allo stesso modo aggiungere risultati di controllo negativi ai loro approcci per la progettazione dello studio., In particolare, l’uso di risultati di controllo negativi prespecificati potrebbe potenzialmente migliorare la qualità delle prove da studi che riportano analisi aggiuntive oltre agli effetti intention-to-treat e a quelli che presentano punti deboli (inevitabili in molti contesti) come mancanza di accecamento, risultati soggettivi o attrito differenziale.