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Discussione

Il melanoma mucoso primario è molto raro. I siti comuni per il melanoma intraorale sono il palato e la gengiva mascellare che rappresentano l ‘ 80-90% dei casi, ma qualsiasi sito mucoso può essere coinvolto. Gli altri siti segnalati sono mucosa labiale e buccale, lingua e pavimento della bocca. Chaudhary et al., , nel loro studio di 105 casi ha trovato che 80% (93 pts) i casi di melanoma orale hanno originato in mascellare, 51 % (38 pts) limitato a palato duro, 26 % (20 pts) a cresta alveolare, 8 % (5 pts) a palato molle e 15% (12 pts) di loro hanno appartenuto a più di una posizione. Lourenco Martin Sangueza et al. recentemente riportato 35 casi di melanoma della mucosa orale, all’interno della popolazione latinoamericana. La maggior parte dei casi (71,42 %) sono stati trovati nel palato duro e nella cresta alveolare superiore . La lesione secondaria o metastatica può essere localizzata sulla lingua, sulla parotide e sulle tonsille ., In contrasto con le letterature sopra riportate, il nostro paziente ha presentato il melanoma sul lato sinistro del labbro superiore.

La maggior parte degli studi sul melanoma rivelano una maggiore incidenza nei maschi più anziani che mostrano un rapporto 2:1 M:F; tuttavia, Pour et al. ha riportato una maggiore prevalenza di melanoma orale tra le donne . Le età medie di occorrenza sono tra il quinto e il settimo decennio. Si trova frequentemente nelle persone con più di 40 anni e raramente si trova in quelle con meno di 20 anni. L’età media è compresa tra 51-60 anni nei maschi e 61-70 anni nelle femmine ., I melanomi orali si presentano più frequentemente nei caucasici e negli asiatici, con la più alta incidenza nei giapponesi . I pazienti non caucasici hanno meno probabilità di presentare melanoma cutaneo (ad esempio africani, a causa del maggior livello di melanina rispetto ai caucasici), ma possono presentare melanoma lentiginoso acrale o melanoma mucoso. I melanomi della mucosa rappresentano l ‘1,3% dei melanomi nei bianchi e l’ 11,8% di tutti i melanomi nei neri ., L “età di insorgenza nel nostro caso era 32 che non è coerente con gli altri casi segnalati, tuttavia l” età era superiore a 20 come melanoma maligno non è comune nei pazienti al di sotto di 20 anni.

La radiazione ultravioletta (UV) svolge un ruolo vitale nella fisiopatologia dei melanomi cutanei; i melanomi della mucosa orale di solito compaiono in aree protette dalle radiazioni UV. I fattori di rischio relativi allo sviluppo dei melanomi della mucosa sono sconosciuti. Apparentemente non c’è alcuna correlazione con eventi chimici, termici o fisici, e secondo uno studio condotto presso il Dott., Manuel Gea Gonzalez Hospital (di Aguilar et al.) non è stata trovata alcuna relazione tra melanoma mucoso e infezioni da virus del papilloma umano (HPV). L’assenza di fattori di rischio legati all’eziologia del melanoma della mucosa nel nostro paziente era coerente con l’attuale convinzione che la maggior parte dei melanomi orali emergano de novo.

I melanomi della mucosa orale (OMM) sono indolenti e asintomatici fino a quando la condizione peggiora. La maggior parte delle persone non ispeziona correttamente la mucosa orale fino a quando non si verifica gonfiore, mobilità dentale o sanguinamento., Le lesioni precoci appaiono come macule pigmentate di dimensioni variabili mentre le lesioni di lunga durata possono essere nodulari o peduncolate, i pigmenti variano dal marrone scuro al blu, grigio viola o nero. Tuttavia, è comune trovare macule bianche o rosse, specialmente nelle lesioni gonfie.

Tuttavia, può verificarsi un colore del tessuto più chiaro e quasi normale (amelanotico) e fino a un terzo dei melanomi della mucosa orale può essere amelanotico . Per la prima volta, il nostro paziente ha presentato papule nere di varie dimensioni sul vermiglio sinistro insieme a scolorimento brunastro della pelle sopra il vermiglio., Il paziente era a conoscenza dei cambiamenti nel suo labbro da 4 anni, ma ha riferito così tardi. La progressione della lesione è molto lenta; è una presentazione molto tardiva quando il tumore è stato lasciato crescere lentamente e localmente per un lungo periodo. Se il paziente fosse stato presentato prima, un’escissione così aggressiva non sarebbe stata necessaria. Questo dimostra che come il comportamento del paziente ha aiutato nella progressione del melanoma. Il paziente è stato ammonito contro le possibilità di recidiva locale e consigliato di mantenere un follow-up regolare. Il paziente ha ignorato il follow-up a causa del suo comportamento asintomatico., Il paziente ha presentato macule pigmentate e massa fibrotica sul labbro superiore durante il periodo di recidiva.

Poiché la manifestazione clinica del melanoma orale varia come una macula, placca o massa non uniforme, ben circoscritta o diffusa e non vi è un aspetto distinto al melanoma orale, la diagnosi differenziale è ampia. Può includere la malattia di Addison, il nevo blu, le lentigine, il sarcoma di Kaposi, il nevo orale, i tatuaggi dell’amalgama, la macula melanotica mucosa, la sindrome di Peutz–Jeghers, la melanosi del fumatore e la pigmentazione fisiologica ., I melanomi amelanotici orali sono rari e la prognosi è più povera di quella dei melanomi pigmentati a causa del ritardo nello stabilire la diagnosi corretta e l’inizio del trattamento. La diagnosi differenziale del melanoma amelanotico comprende carcinoma e linfoma scarsamente differenziati .

Inizialmente, i melanomi orali sono tipicamente asintomatici; tuttavia, possono diventare dolorosi con la crescita e l’espansione. Ulcerazione, sanguinamento, parestesia e protesi mal adattate sono lamentele comuni dei pazienti che presentano una malattia in stadio avanzato .,

La diagnosi definitiva deve essere eseguita attraverso lo studio istopatologico. Il reperto istopatologico più importante è una proliferazione epitelioide o fusiforme (sarcomatosa) o neurale, melanocitica in matrici di nido di forma asimmetrica. Nella giunzione dermica dell’epidermide, vi è una predominanza di singole cellule con un abbondante citoplasma eosinofilo, chiaro e granuli di melanina. Possono avere un grande nucleolo, con nucleoli eosinofili prominenti e pseudo inclusioni nucleari si trovano a causa di irregolarità della membrana nucleare. Necrosi e ulcerazioni non sono insolite., Il nostro paziente ha avuto l’invasione di cellule di melanoma epitelioide nella lamina propria. I melanociti epitelioidi erano disposti in fogli formando isole contenenti grandi nucleoli prominenti e melanina (Fig. 3). L’esame istologico a seguito di recidiva ha evidenziato ipercheratosi intraepiteliale, invasione della lamina propria da parte di melanociti epitelioidi che formavano nidi o grumi (Fig. 4). La diagnosi differenziale istopatologica è estesa; pertanto, in alcune occasioni, è necessaria l’immunocolorazione., Le cellule sono positive per S-100, HMB-45, Melan-A, tirosinasi e fattore di trascrizione associato microftalmico (MITF) . Le crescite amelanotiche non hanno cellule tumorali pigmentate con melanina che mostrano vividamente la colorazione dell’ematossilina e dell’eosina, in cui l’immunoistochimica è fondamentale per stabilire la diagnosi finale .,

Greene et al. ha proposto tre criteri utili nella diagnosi del melanoma orale primario., Include:

1. La presenza di tumore clinico e microscopico nella mucosa orale.

2. La presenza di attività giunzionale.

3. Incapacità di dimostrare qualsiasi altro sito primario.

Questo paziente ha soddisfatto sopra tre criteri per la diagnosi di melanoma orale primario ed ha escluso la possibilità di metastasi da un altro melanoma primario.

Data la propensione del melanoma mucoso a diffondere ed escludere il melanoma metastatico da un primario cutaneo, si deve considerare un workup metastatico di base., Questo workup include lattato sierico deidrogenasi, radiografia del torace e tomografia a emissione di positroni combinata / scansione tomografica computerizzata del torace, dell’addome e del bacino . Considerando il fatto, Radiografia del torace e TC di torace, addome e bacino sono stati fatti nel nostro paziente per determinare l’entità del disturbo, il coinvolgimento locale o regionale dei linfonodi e per escludere il melanoma metastatico da un primario cutaneo.,

La biopsia del nodo sentinella utile nella stadiazione del melanoma cutaneo è meno preziosa nella stadiazione o nel trattamento del melanoma orale, dato che non prevedono il drenaggio linfatico del tumore a causa dell’ambiguità anatomica esistente e di conseguenza il drenaggio irregolare non consente una valutazione coerente di come viene utilizzato questo metodo. Non ci sono molti studi riguardanti il ruolo della biopsia del linfonodo sentinella nel melanoma della mucosa della testa e del collo. In uno studio di Sta’rek et al., nel 2006, hanno scoperto che la presenza di focus metastatico microscopico nel linfonodo sentinella era associata a una disseminazione ematogena precoce. Pertanto, la biopsia del linfonodo sentinella, che rappresenta uno strumento di stadiazione potenzialmente efficiente, richiede ulteriori indagini .

L’American Joint Committee on Cancer (AJCC), Cancer Staging Manual 7th edition (2010) include un sistema di stadiazione di nuova concezione per il melanoma mucoso della testa e del collo . I nuovi criteri di stadiazione riflettono la natura aggressiva del melanoma della mucosa del collo della testa., Il sistema di stadiazione AJCC per MM inizia con lo stadio T3 come la forma più limitata di malattia. Secondo questo sistema, il nostro paziente è allo stadio IVA. La stadiazione del tumore del melanoma mucoso con linfonodi negativi è stata proposta da Prasad et al. e Patel et al. . Lo stadio I è il melanoma in situ (non invasivo), lo stadio II è quello che invade la lamina propria e lo stadio III è quello che invade i tessuti più profondi. Secondo questo sistema di staging, il nostro caso rientra nella fase II in quanto ha invaso lamina propria. Sopravvivenza media scende come fasi progredisce.,

Le classificazioni di Clark e Breslow non sono state convalidate come predittori prognostici nel melanoma orale a causa di differenze architettoniche tra mucosa orale e pelle. La mucosa orale è più sottile della pelle e manca di punti di riferimento istologici simili al derma papillare e reticolare, tuttavia alcuni studi hanno confrontato i melanomi orali con il melanoma lentiginoso acrale e con il melanoma nodulare cutaneo ., La maggior parte degli autori utilizzano la classificazione della Società Occidentale degli Insegnanti di Patologia Orale (WESTOP), che li divide in un semplice sistema in base alle proprie istopatologici modello: (a) il melanoma in situ, delimitato per l’epidermide e la sua confluenza con il tessuto connettivo; (b) melanomi invasivi, in cui la neoplasia si estende nel tessuto connettivo e (c) melanomi, con una combinazione di pattern tra invasiva e in situ . Finora il nostro caso è interessato, le cellule neoplastiche estese nei tessuti connettivi.,

C-KIT è un regolatore chiave di crescita, differenziazione, migrazione e proliferazione dei melanociti . È stato indicato per reclutare ed attivare una serie di vie intracellulari di segnalazione implicate nella progressione del tumore, quali la chinasi/AKT della fosfoinositide 3, Src, chinasi mitogena-attivata della proteina, chinasi di Janus, trasduttori del segnale ed attivatori della trascrizione e vie della fosfolipasi-C-G. Le mutazioni attivanti nel gene c-KIT sono rilevate in un numero significativo di pazienti con melanoma della mucosa., La via della proteina chinasi attivata dal mitogeno (MAPK) (RAS/MEK/ERK) è una cascata di crescita critica nel melanoma della mucosa orale ed è la via più comune descritta negli eventi oncogeni durante la progressione del melanoma . La via MAPK è a valle delle tirosin chinasi del recettore, delle citochine e dei recettori accoppiati alla proteina G, portando alla crescita, alla sopravvivenza e alla differenziazione delle cellule. Le molecole che partecipano a questa via di trasduzione del segnale sono RAF (tre isoforme ARAF, BRAF, CRAF) e RAS. RAS è codificato dal gene RAS, costituito da tre isoforme HRAS, KRAS e NRAS., L’intensa espressione della proteina RAS sia nelle fasi in situ che invasive del melanoma della mucosa orale (OMM) può suggerire che la sovraespressione di RAS è necessaria nella progressione di OMM. Una revisione della letteratura riporta che il 14% dei melanomi della mucosa presenta mutazioni c-KIT attivanti; il 5% ha mostrato mutazioni BRAF e il 14% mutazioni oncogene nelle ANR, che è molto inferiore alla prevalenza BRAF riportata (56-59%) nel melanoma cutaneo ., Inoltre, la via MAPK può essere attivata dall’attivazione di c-KIT, portando all’induzione di proteine di segnalazione, essenzialmente bloccate nella posizione “on”, con conseguente proliferazione e sopravvivenza incontrollata delle cellule . Mutazioni nel gene c-KIT, insieme alla sovraespressione di RAS in parte, considerata coinvolta nel meccanismo di sviluppo e progressione del melanoma, sono state identificate nel melanoma della mucosa, suggerendo c-KIT e RAS come un bersaglio molecolare promettente. Pertanto, sono state sviluppate terapie farmacologiche per inibire queste mutazioni, prevenendo la proliferazione tumorale., La frequenza di intense mutazioni attivanti di espressione proteica delle NRAS, BRAF e c-KIT indica che la sovrapposizione delle attività molecolari può verificarsi nella progressione OMM ponendo una preoccupazione importante nella terapia OMM . Tali interazioni complesse della proteina del segnale ai livelli multipli e con le vie multiple possono richiedere le combinazioni delle terapie mirate a, piuttosto che un singolo agente. Tali test per la mutazione cKIT e RAS e terapie mirate avanzate non sono disponibili nel nostro centro.,

I farmaci mirati meglio validati nel melanoma sono gli inibitori selettivi BRAF vemurafenib (PLX4032, Zelboraf™) e dabrafenib (GSK2118436, Tafinlar™) così come il composto LGX818 (Novartis) che sembra avere la più alta affinità per il dominio catalitico della chinasi. Tutti sono relativamente selettivi per il loro target V600E BRAF, con poca reattività incrociata per BRAF e CRAF wild-type. Queste molecole inibiscono selettivamente la crescita delle cellule che ospitano una mutazione BRAF V600., Vemurafenib e dabrafenib hanno entrambi dimostrato un’efficacia clinica impressionante con tassi di risposta nella regione del 50% nel melanoma avanzato mutato V600 BRAF. In contrasto con il melanoma mutato da BRAF, l’inibitore della chinasi imatinib ha dimostrato l’efficacia nei pazienti con melanoma avanzato che ospita mutazioni del KIT. Le mutazioni del KIT si trovano a basse frequenze (≤10%) nei melanomi derivanti da superfici lentiginose mucose o acrali . il 50% dei pazienti trattati con inibitori di BRAF o MEK ha una progressione della malattia entro 6-7 mesi dall’inizio del trattamento., Sono stati descritti diversi meccanismi che mediano la resistenza agli inibitori di BRAF attraverso la riattivazione di MAPK, tra cui l’up-regulation dei percorsi di bypass mediati dalla chinasi tiroidea del cancro Osaka (COT), lo sviluppo di mutazioni de novo NRAS o MEK e la dimerizzazione o lo splicing variante del mutante BRAF V600. Uno studio condotto da Keith T. Flaherty et al., nel 2012 ha concluso che la combinazione dell’inibitore BRAF dabrafenib e dell’inibitore MEK trametinib in pazienti con melanoma metastatico BRAF V600, rappresenta una strategia per ritardare l’emergere di questo meccanismo di resistenza (durata mediana della risposta per la terapia di combinazione 10,5 vs 5,6 mesi per dabrafenib in monoterapia) .

Resezione chirurgica quando fattibile rimane il trattamento di scelta per i melanomi orali. Anche la terapia aggiuntiva (immuno/chemio/radio) è spesso sostenuta., Tuttavia, la letteratura non riporta alcun miglioramento con terapie aggiuntive in quanto riguarda il tasso di sopravvivenza globale . Recenti rapporti a sostegno dell’uso della biochimica (combinazione di chemioterapia + interleuchina 2/interferone) sono stati incoraggianti. Sun et al. ha riscontrato un tasso di sopravvivenza a 5 anni significativamente più elevato nei pazienti trattati con chirurgia e biochimica rispetto a quelli trattati con chirurgia, chemioterapia, chirurgia e chemioterapia o chirurgia e radioterapia (58,4 vs 20,7 %). Il nostro paziente non ha voluto sottoporsi a radioterapia a causa del non coinvolgimento dei linfonodi cervicali.,

La dissezione elettiva del collo non è stata eseguita nel nostro paziente in quanto la linfoadenopatia cervicale era assente e anche considerando il fatto che la dissezione linfonodale profilattica non influisce sugli esiti ed è riservata ai pazienti con coinvolgimento nodale clinicamente evidente . La resezione enbloc diminuisce le probabilità che il tasso di recidiva locale, con scarso effetto sulle metastasi e sulla sopravvivenza. La dissezione terapeutica del collo deve essere eseguita nei casi di linfonodi palpabili, ma c’è disaccordo sulla dissezione del collo in assenza di nodi clinicamente palpabili .,

L’immunoterapia è utile nel trattamento del melanoma ad alto rischio di recidiva e per il melanoma metastatico. L’interleuchina-2 (IL-2) è stata la prima immunoterapia ad essere approvata per il melanoma metastatico (1998) ed è stata approvata sulla base di una risposta completa di lunga durata. Immunoterapia con BCG (Bacilli Calmette Guerin) che a volte viene utilizzato in paziente con l’intento di attivare la risposta immunitaria dell’ospite è stato utilizzato anche, ma con scarso successo., L’altra droga immunoterapeutica include l’interferone e la cimetidina, che una volta usati insieme è creduto per attaccare la cellula T dell’assassino ed inibire le cellule T del soppressore che provocano la riduzione della dimensione del tumore. Iniezioni di interferone sono stati di alcuni benefici in pazienti con melanoma cutaneo e alcuni metastatico, ma la risposta al melanoma orale rimane incerta., Ipilimumab, un anticorpo che blocca il checkpoint immunitario citotossico del T-linfocita antigen-4 (CTLA-4), è approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti nel 2011 sulla base di un vantaggio di sopravvivenza globale (OS) nei pazienti con melanoma metastatico, tuttavia la sua efficacia nel melanoma mucoso non è ancora chiara . La morte cellulare programmata-1 (PD-1), un recettore immunoinibitorio della famiglia CD28, svolge un ruolo importante nella fuga immunitaria del tumore., L’interazione di PD-1 con i suoi due ligandi, B7 – H1 e B7-DC (PD-L1 e PD-L2), si verifica prevalentemente nei tessuti periferici compreso il microambiente tumorale e porta all’apoptosi e alla downregulation della funzione effettrice delle cellule T. Gli anticorpi monoclonali contro PD1 e il suo ligando (PD-L1), gli anticorpi immunomodulatori di seconda generazione, hanno mostrato significativi benefici durevoli nei pazienti con MM ., Pembrolizumab e Nivolumab sono il primo e il secondo farmaco anti-PD-1 a ricevere un’approvazione accelerata nel 2014 per dimostrare risposte durature in pazienti la cui malattia è progredita dopo ipilimumab e, se BRAF V600 mutazione positiva, anche un inibitore BRAF.

Sebbene in precedenza il melanoma fosse considerato radioresistente, la radioterapia è ora considerata un adiuvante importante nel raggiungimento del controllo locale e può anche avere un merito come modalità terapeutica primaria . Inoltre, l’irradiazione primaria è considerata una valida alternativa alla chirurgia per casi inoperabili., Inoltre è stato usato come trattamento adiuvante per le recidive, il trattamento palliativo o postsurgical quando i margini sono dubbi.

Mentre il trattamento raccomandato è la chirurgia ablativa con margini liberi dal tumore e, in misura minore, l’immunoterapia o la radioterapia, vi è una necessità riconosciuta di protocollo di trattamento basato sull’evidenza. Il trattamento di multimodalità può essere più utile nel trattamento del melanoma mucoso. È evidente, tuttavia, che i melanomi orali sono molto più aggressivi della loro controparte cutanea., Il comportamento più aggressivo è stato attribuito all’angioinvasione, alla relazione anatomica che preclude un’adeguata rimozione chirurgica e al ritardo nella diagnosi, alla tendenza all’ulcerazione precoce a causa di traumi ripetuti, che a loro volta possono stabilire strade per metastasi e un più alto tasso di diffusione regionale e sistemica. Il nostro caso può essere considerato aggressivo in quanto vi è stata recidiva dopo 3 anni e mezzo nonostante i margini liberi dal tumore, i vincoli anatomici dovuti all’estetica e la tendenza all’ulcerazione a causa delle possibilità di trauma alle labbra., La letteratura afferma inoltre che i pazienti con lesioni di spessore inferiore a 2 mm hanno un importante tasso di sopravvivenza rispetto a quelli con lesioni superiori a 2 mm. Il nostro paziente con una lesione di spessore superiore a 2 mm ha una recidiva dopo 3 anni e mezzo senza metastasi a distanza. Se le ghiandole linfatiche sono colpite la prognosi scende. La prognosi migliora con la diagnosi precoce e la rimozione totale della lesione prima che si diffonda. L’ottanta percento (80 %) dei pazienti con melanoma della mucosa orale ha una malattia locale, il 5-10% dei casi ha coinvolgimento del collo e/o del nodo linfatico succlavia., Dopo la completa rimozione, sono state riportate recidive regionali del 10-20% con un tasso di sopravvivenza del 10-25% a 5 anni .

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