Proscar (Italiano)

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’azione

Lo sviluppo e l’allargamento della ghiandola prostatica dipendono dal potente androgeno, 5α-diidrotestosterone (DHT). Il tipo II 5α-reduttasi metabolizza il testosterone a DHT nel prostategland, nel fegato e nella pelle. DHT induce effetti androgeni legandosi ai recettori degli androgeni nel cellnuclei di questi organi.

La finasteride è un inibitore competitivo e specifico della 5α-reduttasi di tipo II con cui forma lentamente un complesso enzimatico stabile., Il fatturato di questo complesso è estremamente lento (t½ ~ 30 giorni). Ciò è stato dimostrato sia in vivo che in vitro. Finasteride non ha affinità per il recettore degli androgeni. Nell’uomo, i metaboliti steroidei ridotti di 5a nel sangue e nelle urine sono diminuiti dopo la somministrazione di finasteride.

Farmacodinamica

Nell’uomo, una singola dose orale di 5 mg di PROSCAR produce una rapida riduzione della concentrazione sierica di DHT,con l’effetto massimo osservato 8 ore dopo la prima dose. La soppressione di DHT è maintainedthroughout l’intervallo di dosaggio di 24 ore e con trattamento continuato., È stato dimostrato che il dosaggio giornaliero di PROSCAR at5 mg/die per un massimo di 4 anni riduce la concentrazione sierica di DHT di circa il 70%. Il livello circolante mediano di testosterone è aumentato di circa il 10-20% ma è rimasto all’interno della gamma fisiologica. In uno studio separato in uomini sani trattati con finasteride 1 mg al giorno (n=82) o placebo (n=69), i livelli medi circolanti di testosterone ed estradiolo sono aumentati di circa il 15% rispetto al basale, ma questi sono rimasti entro il range fisiologico.,

Nei pazienti trattati con PROSCAR 5 mg/die, sono stati osservati aumenti di circa il 10% dell’ormone luteinizzante (LH) e dell’ormone follicolo-stimolante (FSH), ma i livelli sono rimasti entro il range di normalità. In volontari sani, il trattamento con PROSCAR non ha alterato la risposta di LH e FSH togonadotropin-releasing hormone indicando che l’asse ipotalamo-ipofisi-testicolare non è stato influenzato.

Nei pazienti con IPB, PROSCAR non ha alcun effetto sui livelli circolanti di cortisolo, prolattina, ormone tiroideostimolante o tiroxina., Nessun effetto clinicamente significativo è stato osservato sul lipidprofile plasmatico (cioè colesterolo totale, lipoproteine a bassa densità, lipoproteine ad alta densità e trigliceridi) o sulla densità minerale ossea.

I maschi adulti con deficit di 5α-reduttasi di tipo II geneticamente ereditato hanno anche livelli ridotti di DHT. Fatta eccezione per i difetti urogenitali associati presenti alla nascita, in questi individui non sono state osservate altre anomalie cliniche correlate al deficit di 5α-reduttasi di tipo II. Questi individuihanno una piccola ghiandola prostatica per tutta la vita e non sviluppano BPH.,

In pazienti con IPB trattati con finasteride (1-100 mg/die) per 7-10 giorni prima della prostatectomia, è stato misurato un contenuto di DHT inferiore dell ‘ 80% nel tessuto prostatico rimosso all’intervento chirurgico, rispetto al placebo; la concentrazione del tessuto di testosterone è stata aumentata fino a 10 volte rispetto ai livelli di pretrattamento,rispetto al placebo. Anche il contenuto intraprostatico di PSA è diminuito.

In volontari maschi sani trattati con PROSCAR per 14 giorni, l’interruzione della terapia ha determinato un ritorno dei livelli di DHT ai livelli di pretrattamento in circa 2 settimane., Nei pazienti trattati per tre mesi, il volume prostatico, che è diminuito di circa il 20%, è tornato a valori prossimi al basale dopo circa tre mesi di interruzione della terapia.

Farmacocinetica

Assorbimento

In uno studio su 15 soggetti giovani sani, la biodisponibilità media delle compresse di finasteride 5 mg è stata del 63%(intervallo 34-108%), in base al rapporto tra area sotto la curva (AUC) rispetto a una dose di riferimento endovenosa (IV). La concentrazione plasmatica massima di finasteride è stata in media di 37 ng / mL (intervallo, 27-49 ng/mL) eè stata raggiunta 1-2 ore dopo la dose., La biodisponibilità di finasteride non è stata influenzata dal cibo.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario era di 76 litri (intervallo, 44-96 litri). Circa il 90% dila finasteride circolante è legata alle proteine plasmatiche. C’è una fase lenta di accumulazione per finasteridedopo il dosaggio multiplo. Dopo aver somministrato 5 mg/die di finasteride per 17 giorni, le concentrazioni plasmatiche di offinasteride sono state 47 e 54% più alte rispetto alla prima dose negli uomini di 45-60 anni (n=12) e≥70 anni (n=12), rispettivamente. Le concentrazioni minime medie dopo 17 giorni di somministrazione sono state di 6,2 ng / mL (range, 2,4-9.,8 ng / mL) e 8,1 ng/mL (intervallo, 1,8-19,7 ng/mL), rispettivamente, nei due gruppi di età.Sebbene lo steady state non sia stato raggiunto in questo studio, la concentrazione plasmatica minima media in un altro studio in pazienti con IPB (età media, 65 anni) che ricevevano 5 mg/die è stata di 9,4 ng/mL (range, 7,1-13,3 ng/mL;n=22) dopo oltre un anno di somministrazione.

La finasteride ha dimostrato di attraversare la barriera emato-encefalica ma non sembra distribuirsi in modo preferenziale al liquido cerebrospinale.,

In 2 studi su soggetti sani (n=69) che ricevevano PROSCAR 5 mg/die per 6-24 settimane, le concentrazioni di finasterideconcentrazioni nello sperma variavano da non rilevabili (<0,1 ng/mL) a 10,54 ng / mL. In uno studio precedente che utilizzava un test meno sensibile, le concentrazioni di finasteride nello sperma di 16 soggetti trattati con PROSCAR5 mg/die variavano da non rilevabili (<1,0 ng/mL) a 21 ng/mL., Pertanto,sulla base di un volume eiaculato da 5 mL, la quantità di finasteride nello sperma è stata stimata da 50 a 100 volte inferiore alla dose di finasteride(5 µg) che non ha avuto alcun effetto sui livelli di DHT circolanti negli uomini .

Metabolismo

La finasteride è ampiamente metabolizzata nel fegato, principalmente attraverso la sottofamiglia degli enzimi del citocromo P450 3A4. Sono stati identificati due metaboliti, la catena laterale t-butilica monoidrossilata e gli acidmetaboliti monocarbossilici che possiedono non più del 20% dell’attività inibitoria della 5α-reduttasi della finasteride.,

Excretion

Table 3: Mean (SD) Pharmacokinetic Parameters inHealthy Young Subjects (n=15)

	Mean (± SD)
Bioavailability	63% (34-108%)*
Clearance (mL/min)	165 (55)
Volume of Distribution (L)	76 (14)
Half-Life (hours)	6.2 (2.,1)
*Range

Pediatrica

La farmacocinetica della Finasteride non è stata studiata nei pazienti <18 anni.Finasteride non è indicato per l’uso in pazienti pediatrici .

Genere

Finasteride non è indicato per l’uso nelle donne .

Geriatrica

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio negli anziani. Sebbene il tasso di eliminazione di finasteride sia diminuito negli anziani, questi risultati non hanno alcun significato clinico.,

Tabella 4: Parametri farmacocinetici medi (DS) nonpartmentali Dopo dosi multiple di 5 mg/die in uomini anziani

Razza

L’effetto della razza sulla farmacocinetica della finasteride non è stato studiato.

Insufficienza epatica

L ‘effetto dell’ insufficienza epatica sulla farmacocinetica della finasteride non è stato studiato. Cautela shouldbe esercitata nella somministrazione di PROSCAR in quei pazienti con anomalie della funzionalità epatica, asfinasteride è metabolizzato ampiamente nel fegato.,

Insufficienza renale

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza renale cronica, con clearance della creatinina comprese tra 9,0 e 55 ml/min, AUC, plasmaconcentrazione massima, emivita e legame proteico dopo una singola dose di 14C-finasteride sono risultati simili ai valori ottenuti in volontari sani. L ‘ escrezione urinaria dei metaboliti è diminuita nei pazienti con compromissione renale. Questa diminuzione è stata associata ad un aumento dell’escrezione fecale dei metaboliti., Le concentrazioni plasmatiche dei metaboliti sono risultate significativamente più elevate nei pazienti con compromissione renale (sulla base di un aumento del 60% dell’AUC totale della radioattività). Tuttavia, la finasteride è stata ben tollerata nei pazienti con IPB con funzione renale normale che ricevevano fino a 80 mg / die per 12 settimane, dove l’esposizione di questi pazienti ai tometaboliti sarebbe presumibilmente molto maggiore.,

Studi clinici

Monoterapia

PROSCAR 5 mg / die è stato inizialmente valutato in pazienti con sintomi di IPB e ingrossamento delle prostate mediante esame rettale digitale in due studi randomizzati in doppio cieco di 1 anno, controllati con placebo e con estensioni aperte di 5 anni.

PROSCAR è stato ulteriormente valutato nel PROSCAR Long-Term Efficacy and Safety Study (PLESS), studio multicentrico a doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, della durata di 4 anni., 3040 pazienti di età compresa tra 45 e 78 anni, con sintomi da moderati a gravi di IPB e un ingrossamento della prostata all’esame digitalrettale, sono stati randomizzati nello studio (da 1524 a finasteride, da 1516 a placebo) e 3016 pazienti sono stati valutabili per l’efficacia. 1883 pazienti hanno completato lo studio di 4 anni (1000 nel gruppo finasteridegroup, 883 nel gruppo placebo).,

Effetto Sul Sintomo Punteggio

i Sintomi sono stati quantificati utilizzando un punteggio simile a American Urological Association SymptomScore, che valutata sia sintomi ostruttivi (impairment di dimensioni e la forza del flusso, sensazione ofincomplete lo svuotamento della vescica, ritardata o interrotta la minzione) e sintomi irritativi (nicturia,della frequenza giornaliera, necessario per la tensione o spingere il flusso di urina) da valutazione da 0 a 5 scala per sei symptomsand da 0 a 4 scala per un sintomo, per un totale punteggio possibile, di 34.,

I pazienti in PLESS presentavano sintomi da moderati a gravi al basale (media di circa 15 punti sulla scala a0-34 punti). I pazienti randomizzati a PROSCAR che sono rimasti in terapia per 4 anni hanno avuto una diminuzione media (±1 DS) nel punteggio dei sintomi di 3,3 (±5,8) punti rispetto a 1,3 (±5,6) punti nel placebogroup. (Vedi Figura 1.) Un miglioramento statisticamente significativo nel punteggio dei sintomi è stato evidente a 1 anno di degenza trattati con PROSCAR vs placebo (-2,3 vs -1,6), e questo miglioramento è continuato per tutto l’anno 4.,

Figura 1: Punteggio dei sintomi in PLESS

I risultati osservati in studi precedenti erano paragonabili a quelli osservati in PLESS. Sebbene in alcuni pazienti sia stato osservato un miglioramento precoce dei sintomi urinari, è stato generalmente necessario uno studio terapeutico di almeno 6 mesi per valutare se fosse stata raggiunta una risposta benefica nel sollievo dei sintomi. Il miglioramento dei sintomi dell’IPB è stato osservato durante il primo anno e si è mantenuto per altri 5 anni di studi di estensione aperta.,

Effetto sulla ritenzione urinaria acuta e sulla necessità di un intervento chirurgico

In PLESS, l’efficacia è stata valutata anche valutando i fallimenti del trattamento. Il fallimento del trattamento è statoprospettivamente definito come eventi urologici correlati alla BPH o deterioramento clinico, mancanza di miglioramentoe / o necessità di terapie alternative. Gli eventi urologici correlati alla BPH sono stati definiti come intervento urologicochirurgico e ritenzione urinaria acuta che richiede cateterizzazione. Informazioni complete sull’eventoera disponibile per il 92% dei pazienti. La seguente tabella (Tabella 5) riassume i risultati.,

Table 5: All Treatment Failures in PLESS

Event	Patients (%)*
	Placebo N=1503	Finasteride N=1513	Relative Risk†	95% CI	P Value†
All Treatment Failures	37.1	26.2	0.68	(0.57 to 0.79)	<0.,001
Surgical Interventions for BPH	10.1	4.6	0.45	(0.32 to 0.63)	<0.001
Acute Urinary Retention Requiring Catheterization	6.6	2.8	0.43	(0.28 to 0.66)	<0.001
Two consecutive symptom scores≥20	9.2	6.7
Bladder Stone	0.4	0.5
Incontinence	2.,1	1.7
Renal Failure	0.5	0.6
UTI	5.7	4.9
Discontinuation due to worsening of BPH, lack of improvement, or to receive other medical treatment	21.8	13.,iv id=”390a6e985d”> Figura 2: Percentuale di Pazienti che hanno Chirurgia per BPH, Tra TURP Figura 3: Percentuale di Pazienti lo Sviluppo di Ritenzione Urinaria Acuta (Spontanea e Precipitato) Effetto Massimo Flusso Urinario Nei pazienti in PLESS rimasto in terapia per tutta la durata dello studio e aveva valutabili urinaryflow dati, PROSCAR aumento massimo flusso urinario da 1.,9 ml / sec rispetto a 0,2 ml/sec nel gruppo placebo. C’era una chiara differenza tra i gruppi di trattamento nella massima portata urinaria a favore diPROSCAR entro il mese 4 (1,0 vs 0,3 mL / sec) che è stata mantenuta per tutto lo studio. Negli studi precedenti di 1 anno, l’aumento della portata urinaria massima era comparabile a PLESS ed è stato mantenuto durante il primo anno e durante altri 5 anni di studi aperti di estensione. Effetto sul volume prostatico In PLESS, il volume prostatico è stato valutato annualmente mediante risonanza magnetica (MRI) in un sottoinsieme di pazienti., Nei pazienti trattati con PROSCAR che sono rimasti in terapia, il volume prostatico è stato ridottorispetto sia al basale che al placebo per tutto lo studio di 4 anni. PROSCAR ha ridotto la prostatevolume del 17,9%(da 55,9 cc al basale a 45,8 cc a 4 anni) rispetto ad un aumento del 14,1% (da 51,3 cc a 58,5 cc) nel gruppo placebo (p<0,001). (Vedi Figura 4.) I risultati osservati in studi precedenti erano paragonabili a quelli osservati in PLESS. Volume medio della prostata atbaseline variava tra 40-50 cc., La riduzione del volume prostatico è stata osservata durante il primo anno e mantenuta per altri cinque anni di studi di estensione aperta., Figura 4 : il Volume della Prostata in PLESS il Volume della Prostata Come Un Predittore Di Risposta Terapeutica Una meta-analisi che combina 1-anno dati da sette in doppio cieco, controllati con placebo studi di similardesign, tra 4491 pazienti con IPB sintomatica, ha dimostrato che, in pazienti trattati withPROSCAR, l’entità del sintomo risposta e il grado di miglioramento in massima urinario portata di stato maggiore in pazienti con una prostata allargata al basale., Combinazione Con la Terapia con Alfa-Bloccanti La Terapia Medica dei Sintomi Prostatici (MTOPS) Prova di un doppio-cieco, randomizzato, placebocontrolled,multicentrico, da 4 a 6 anni di studio (media 5 anni) in 3047 uomini con BPH sintomatico, whowere randomizzati a ricevere PROSCAR 5 mg/giorno (n=768), doxazosina 4 o 8 mg/giorno (n=756), thecombination di PROSCAR 5 mg/giorno e doxazosina 4 o 8 mg/giorno (n=786), o placebo (n=737). Tutti i partecipanti sono stati sottoposti a titolazione settimanale della doxazosina (o del suo placebo) da 1 a 2 a 4 a 8 mg/die., Solo coloro che hanno tollerato il livello di dose di 4 o 8 mg sono stati tenuti in doxazosina (o il suo placebo) nello studio. La dose finale tollerata del partecipante (4 mg o 8 mg) è stata somministrata a partire dalla fine della settimana 4. La dose finale di doxazosina è stata somministrata una volta al giorno, prima di coricarsi. L’endpoint primario era una misura composita della prima insorgenza di uno qualsiasi dei seguenti cinque risultati: un aumento ≥4 punti confermato dal basale del punteggio dei sintomi, ritenzione urinaria acuta, insufficienza renale correlata alla BPH (aumento della creatinina), infezioni ricorrenti del tratto urinario o urosepsi, oincontinenza., Rispetto al placebo, il trattamento con PROSCAR, doxazosina o terapia di associazione ha determinato una riduzione del rischio di insorgenza di uno di questi cinque eventi outcome del 34% (p=0,002),del 39% (p<0,001) e del 67% (p<0,001), rispettivamente. La terapia di associazione ha determinato una riduzione significativa del rischio dell ‘ endpoint primario rispetto al trattamento con PROSCAR in monoterapia (49%;p≤0,001) o doxazosina in monoterapia (46%; p≤0,001). (Cfr. Tabella 6.,) Tabella 6: Conteggio e percentuale di incidenza degli eventi di Outcome primario per gruppo di trattamento inMTOPS La maggior parte degli eventi (274 su 351; 78%) è stata confermata con un aumento ≥4 punti del punteggio dei sintomi,indicato come progressione del punteggio dei sintomi. Il rischio di progressione del punteggio dei sintomi è stato ridotto del 30% (p=0,016), del 46% (p<0,001) e del 64% (p<0,001) nei pazienti trattati con PROSCAR, doxazosina o associazione, rispettivamente, rispetto ai pazienti trattati con placebo (vedere Figura 5)., Combinazionela terapia ha ridotto significativamente il rischio di progressione del punteggio dei sintomi rispetto all’effetto di Proscar da solo (p<0,001) e rispetto alla doxazosina da sola (p=0,037). Figura 5: Incidenza Cumulativa di un 4 -Punto di Aumento AUA Sintomo Punteggio ottenuto da Gruppo di Trattamento il Trattamento con PROSCAR, doxazosin o la combinazione di PROSCAR con doxazosin, ridotto media sintomo punteggio ottenuto dal basale all’anno 4., La tabella 7 fornisce la variazione media rispetto al basale del punteggio dei sintomi AUA per gruppo di trattamento per i pazienti che sono rimasti in terapia per quattro anni. Tabella 7: Modifica Dal Basale nel AUA Sintomo Punteggio ottenuto da Gruppo di Trattamento all’Anno 4in MTOPS I risultati di MTOPS sono coerenti con i risultati di 4 anni, controllato con placebo studio PLESS in trattamento con PROSCAR riduce il rischio di urinaria acuta retentionand la necessità per BPH-chirurgia correlata., In MTOPS, il rischio di sviluppare ritenzione urinaria acuta è stato ridotto del 67% nei pazienti trattati con PROSCAR rispetto ai pazienti trattati con placebo (0,8% per Proscar e 2,4% per placebo). Inoltre, il rischio di richiedere una terapia invasiva correlata alla BPH è stato ridotto del 64% nei pazienti trattati con PROSCAR rispetto ai pazienti trattati con placebo (2,0% per Proscar e 5,4% per placebo)., Riassunto degli studi clinici I dati di questi studi, che mostrano un miglioramento dei sintomi correlati all ‘IPB, una riduzione dell’ insufficienza del trattamento (eventi urologici correlati all ‘IPB), un aumento delle portate urinarie massime e una diminuzione del volume prostatico, suggeriscono che PROSCAR arresta il processo patologico dell’ IPB negli uomini con prostata ingrossata.

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