Ranexa (Italiano)
FARMACOLOGIA CLINICA
Meccanismo d’azione
Il meccanismo d’azione degli effetti antianginosi della ranolazina non è stato determinato. La ranolazina ha effetti anti-ischemici e antianginosi che non dipendono dalla riduzione della frequenza cardiaca o della pressione sanguigna. Non influisce sul prodotto della pressione del tasso,una misura del lavoro miocardico, al massimo esercizio. Ranolazina a livelli terapeutici può inibire la corrente cardiaca tardiva di sodio (INa)., Tuttavia, la relazione di questa inibizione con i sintomi dell’angina è incerta.
L’effetto di prolungamento del QT di ranolazina sull’elettrocardiogramma superficiale è il risultato dell’inibizione di IKr, che prolunga il potenziale d’azione ventricolare.
Farmacodinamica
gli Effetti Emodinamici
i Pazienti con angina cronica trattati con RANEXA in studi clinici controllati aveva la minima variazione di frequenza cardiaca media (<2 bpm) e la pressione arteriosa sistolica (<3 mm Hg)., Risultati simili sono stati osservati in sottogruppi di pazienti con CHF NYHA Classe I o II, diabete o malattia reattiva delle vie aeree e in pazienti anziani.
Effetti elettrocardiografici
Nei pazienti trattati con RANEXA sono stati osservati aumenti dell ‘intervallo QTc correlati alla dose e alla concentrazione plasmatica , riduzioni dell ‘ampiezza dell’ onda T e, in alcuni casi, onde T dentellate. Si ritiene che questi effetti siano causati dalla ranolazina e non dai suoi metaboliti. La relazione tra la variazione delle concentrazioni plasmatiche di QTc e ranolazina è lineare, con una pendenza di circa 2.,6 msec/1000 ng/mL, attraverso esposizioni corrispondenti a dosi diverse volte superiori alla dose massima raccomandata di 1000 mg due volte al giorno. I livelli ematici variabili raggiunti dopo una determinata dose di ranolazina forniscono una vasta gamma di effetti sul QTc. Al Tmax dopo somministrazione ripetuta di 1000 mg due volte al giorno, la variazione media del QTc è di circa 6 msec, ma nel 5% della popolazione con le più alte concentrazioni plasmatiche, il prolungamento del QTc è di almeno 15 msec. Nei soggetti cirrotici con compromissione epatica lieve o moderata, la relazione tra i livelli plasmatici di ranolazina e QTc è molto più accentuata .,
Età, peso, sesso, razza, frequenza cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, diabete e insufficienza renale non hanno alterato la pendenza del rapporto QTc-concentrazione della ranolazina.
Non sono stati osservati effetti proaritmici su registrazioni Holter di 7 giorni in 3162 pazienti con sindrome coronarica acuta trattati con RANEXA. Nei pazienti trattati con RANEXA (80%) verso placebo (87%) è stata osservata un’incidenza significativamente inferiore di aritmie (tachicardia ventricolare, bradicardia, tachicardia sopraventricolare e nuova fibrillazione atriale), inclusa tachicardia ventricolare ≥3 battiti (52% verso 61%)., Tuttavia, questa differenza nelle aritmie non ha portato ad una riduzione della mortalità, ad una riduzione dell’ospedalizzazione dell’aritmia o ad una riduzione dei sintomi dell’aritmia.
Farmacocinetica
La ranolazina è ampiamente metabolizzata nell’intestino e nel fegato e il suo assorbimento è altamente variabile. Ad esempio, alla dose di 1000 mg due volte al giorno, la Cmax media allo steady-state è stata di 2600 ng/mL con limiti di confidenza del 95% di 400 e 6100 ng/mL. La farmacocinetica degli enantiomeri ( + ) R e (-) S della ranolazina è simile nei volontari sani. L ‘ emivita terminale apparente della ranolazina è di 7 ore., Lo stato stazionario viene generalmente raggiunto entro 3 giorni dalla somministrazione di RANEXA due volte al giorno. Allo steady state nell’intervallo di dosaggio da 500 a 1000 mg due volte al giorno, Cmax e AUC0-τ aumentano leggermente più che proporzionalmente alla dose, rispettivamente di 2,2 e 2,4 volte. Con la somministrazione due volte al giorno, il rapporto valle: picco della concentrazione plasmatica di ranolazina è da 0,3 a 0,6. La farmacocinetica della ranolazina non è influenzata dall’età, dal sesso o dal cibo.
Assorbimento e distribuzione
Dopo somministrazione orale di RANEXA, le concentrazioni plasmatiche di picco di ranolazina sono raggiunte tra 2 e 5 ore., Dopo somministrazione orale di 14C-ranolazina come soluzione, il 73% della dose è disponibile per via sistemica come ranolazina o metaboliti. La biodisponibilità di ranolazina da compresse di RANEXA rispetto a quella di una soluzione di ranolazina è del 76%. Poiché la ranolazina è un substrato della P-gp, gli inibitori della P-gp possono aumentare l’assorbimento della ranolazina.
Il cibo (colazione ricca di grassi) non ha effetti importanti sulla Cmax e sull’AUC della ranolazina. Pertanto, RANEXA può essere assunto indipendentemente dai pasti. Oltre l’intervallo di concentrazione di 0.,da 25 a 10 µg/mL, la ranolazina si lega per circa il 62% alle proteine plasmatiche umane.
Metabolismo ed escrezione
La ranolazina viene metabolizzata principalmente dal CYP3A e, in misura minore, dal CYP2D6. Dopo una singola dose orale di soluzione di ranolazina, circa il 75% della dose viene escreto nelle urine e il 25% nelle feci. La ranolazina viene metabolizzata rapidamente ed estesamente nel fegato e nell’intestino; meno del 5% viene escreto immodificato nelle urine e nelle feci. L ‘ attività farmacologica dei metaboliti non è stata ben caratterizzata., Dopo la somministrazione allo steady state di 500 mg a 1500 mg due volte al giorno, i quattro metaboliti più abbondanti nel plasma hanno valori di AUC che vanno da circa il 5 al 33% di quelli della ranolazina e mostrano emivite apparenti che vanno da 6 a 22 ore.
Interazioni farmacologiche
Effetto di altri farmaci sulla ranolazina
I dati in vitro indicano che la ranolazina è un substrato del CYP3A e, in misura minore, del CYP2D6. La ranolazina è anche un substrato della P-glicoproteina.,
Forti inibitori del CYP3A
I livelli plasmatici di ranolazina con RANEXA 1000 mg due volte al giorno sono aumentati del 220% quando co-somministrati con ketoconazolo 200 mg due volte al giorno .
Inibitori moderati del CYP3A
I livelli plasmatici di ranolazina con RANEXA 1000 mg due volte al giorno sono aumentati del 50-130% da diltiazem 180-360 mg, rispettivamente. I livelli plasmatici di ranolazina con RANEXA 750 mg due volte al giorno sono aumentati del 100% da verapamil 120 mg tre volte al giorno .,
Deboli inibitori del CYP3A
I deboli inibitori del CYP3A simvastatina (20 mg una volta al giorno) e cimetidina (400 mg tre volte al giorno) non aumentano l ‘ esposizione alla ranolazina in volontari sani.
Induttori del CYP3A
Rifampicina 600 mg una volta al giorno riduce le concentrazioni plasmatiche di ranolazina (1000 mg due volte al giorno) di circa il 95% .
Gli inibitori del CYP2D6
Paroxetina 20 mg una volta al giorno hanno aumentato le concentrazioni di ranolazina del 20% nei volontari sani trattati con RANEXA 1000 mg due volte al giorno. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di RANEXA nei pazienti trattati con inibitori del CYP2D6.,
Digossina
Le concentrazioni plasmatiche di ranolazina non sono significativamente alterate dalla digossina concomitante a 0,125 mg una volta al giorno.
Effetto della ranolazina su altri farmaci
In vitro la ranolazina e il suo metabolita O-demetilato sono inibitori deboli del CYP3A e inibitori moderati del CYP2D6 e della P-gp. In vitro la ranolazina è un inibitore di OCT2.
Substrati del CYP3A
I livelli plasmatici di simvastatina, un substrato del CYP3A, e del suo metabolita attivo sono aumentati del 100% nei volontari sani che ricevono 80 mg una volta al giorno e RANEXA 1000 mg due volte al giorno ., L’esposizione media ad atorvastatina (80 mg al giorno) è aumentata del 40% in seguito alla co-somministrazione con RANEXA (1000 mg due volte al giorno) in volontari sani. Tuttavia, in un soggetto l’esposizione ad atorvastatina e ai metaboliti è aumentata di ~400% in presenza di RANEXA.
Diltiazem
La farmacocinetica di diltiazem non è influenzata dalla ranolazina in volontari sani che ricevono diltiazem 60 mg tre volte al giorno e RANEXA 1000 mg due volte al giorno.,
Substrati della P-gp
La ranolazina aumenta le concentrazioni di digossina del 50% nei volontari sani che ricevono RANEXA 1000 mg due volte al giorno e digossina 0,125 mg una volta al giorno .
Substrati del CYP2D6
RANEXA 750 mg due volte al giorno aumenta le concentrazioni plasmatiche di una singola dose di metoprololo a rilascio immediato (100 mg), un substrato del CYP2D6, dell ‘ 80% nei metabolizzatori estesi del CYP2D6 senza necessità di aggiustamento della dose di metoprololo. Nei metabolizzatori estesi del destrometorfano, un substrato del CYP2D6, la ranolazina inibisce parzialmente la formazione del principale metabolita destrorfano.,
Substrati di OCT2
Nei soggetti con diabete mellito di tipo 2, l’esposizione alla metformina è aumentata del 40% e dell ‘ 80% dopo somministrazione di ranolazina 500 mg due volte al giorno e 1000 mg due volte al giorno, rispettivamente. Se co-somministrato con RANEXA 1000 mg due volte al giorno, non superare le dosi di metformina di 1700 mg / die .,
Studi Clinici
Angina Cronica Stabile
CARISA (Combinazione di Valutazione di Ranolazina In Angina Stabile) è stato uno studio in 823 pazienti con angina cronica randomizzati a ricevere 12 settimane di trattamento con due volte al giorno RANEXA 750 mg, 1000 mg o placebo, che è proseguita anche a dosi giornaliere di atenolol 50 mg amlodipine 5 mg, o diltiazem CD 180 mg. I nitrati sublinguali sono stati utilizzati in questo studio secondo necessità.
In questo studio, statisticamente significativo (p< 0.,05) per ciascuna dose di RANEXA rispetto al placebo sono stati osservati aumenti della durata modificata dell’esercizio sul tapis roulant di Bruce e del tempo di angina, sia a livelli plasmatici di valle (12 ore dopo la somministrazione) che di picco (4 ore dopo la somministrazione), con effetti minimi sulla pressione sanguigna e sulla frequenza cardiaca. Le variazioni rispetto al placebo nei parametri di esercizio sono riportate nella Tabella 1. I risultati del tapis roulant di esercizio non hanno mostrato alcun aumento dell’effetto sull’esercizio alla dose di 1000 mg rispetto alla dose di 750 mg.,=”2f28b0ce3c”>1000 mg
b p-value ≤0.005
Gli effetti di RANEXA sulla frequenza di angina e sull’uso di nitroglicerina sono mostrati nella Tabella 2.
Tabella 2 Frequenza di angina e uso di nitroglicerina(CARISA)
La tolleranza a RANEXA non si è sviluppata dopo 12 settimane di terapia. Non sono stati osservati aumenti di rimbalzo dell ‘angina, misurati in base alla durata dell’ esercizio fisico, a seguito di interruzione brusca di RANEXA.
RANEXA è stato valutato in pazienti con angina cronica che sono rimasti sintomatici nonostante il trattamento con la dose massima di un agente antianginoso., Nello studio ERICA (Efficacy of Ranolazine In Chronic Angina), 565 pazienti sono stati randomizzati a ricevere una dose iniziale di RANEXA 500 mg due volte al giorno o placebo per 1 settimana, seguita da 6 settimane di trattamento con RANEXA 1000 mg due volte al giorno o placebo, in aggiunta al trattamento concomitante con amlodipina 10 mg una volta al giorno. Inoltre, il 45% della popolazione in studio ha ricevuto anche nitrati a lunga durata d’azione. I nitrati sublinguali sono stati usati secondo necessità per trattare gli episodi di angina. I risultati sono riportati nella Tabella 3. Diminuzioni statisticamente significative della frequenza di attacco di angina (p=0,028) e dell’uso di nitroglicerina (p=0.,014) sono stati osservati con RANEXA rispetto al placebo. Questi effetti del trattamento sono apparsi coerenti attraverso l’età e l’uso di nitrati a lunga durata d’azione.
Tabella 3 Frequenza dell ‘angina e uso della nitroglicerina (ERICA)
Sesso
Gli effetti sulla frequenza dell’ angina e sulla tolleranza all ‘ esercizio fisico sono stati notevolmente inferiori nelle donne rispetto agli uomini. In CARISA, il miglioramento nel test di tolleranza all’esercizio (ETT) nelle femmine è stato circa il 33% di quello nei maschi al livello di dose di 1000 mg due volte al giorno. In ERICA, dove l ‘ endpoint primario era la frequenza degli attacchi di angina, la riduzione media degli attacchi di angina settimanali era di 0.,3 per le femmine e 1,3 per i maschi.
Razza
Non vi è stato un numero sufficiente di pazienti non caucasici per consentire analisi di efficacia o sicurezza per sottogruppo razziale.
Mancanza di beneficio nella sindrome coronarica acuta
In un ampio studio (n=6560) controllato con placebo (MERLIN-TIMI 36) in pazienti con sindrome coronarica acuta, non è stato mostrato alcun beneficio sulle misure di outcome., Tuttavia, lo studio è alquanto rassicurante per quanto riguarda i rischi proaritmici, poiché le aritmie ventricolari erano meno comuni con ranolazina e non vi era alcuna differenza tra RANEXA e placebo nel rischio di mortalità per tutte le cause (rischio relativo ranolazina:placebo 0,99 con un limite superiore di confidenza del 95% di 1,22).