Sarà mai possibile un test per rilevare il cancro pancreatico precoce?

Il cancro al pancreas non è una delle più grandi storie di successo della medicina. Per la maggior parte delle persone, la diagnosi è una condanna a morte; negli Stati Uniti, solo il 10% delle persone sopravvive a cinque anni., L’unico trattamento per la sopravvivenza a lungo termine è la rimozione del tumore prima che inizi a diffondersi, dice Jeffrey Drebin, un chirurgo specializzato in cancro al pancreas presso il Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York. Ma la malattia viene in genere rilevata mesi dopo che le persone iniziano a sperimentare sintomi difficili da valutare come dolore addominale e affaticamento, a quel punto solo circa il 15-20% sono ancora ammissibili per questo intervento chirurgico.

Il cancro al pancreas è raro — è il 14 ° cancro più comune in tutto il mondo. Ma è uno dei più letali, uccidendo più di 430.000 persone a livello globale ogni anno., Entro il 2030, la malattia dovrebbe essere la seconda causa di decessi per cancro negli Stati Uniti. Con l’età delle popolazioni e l’aumento dei livelli di obesità, ci si aspetta solo che diventi più comune e rivendichi più vite. Nell’Unione europea, la mortalità per malattia dovrebbe aumentare di quasi il 50% entro il 2025, rispetto ai livelli del 2010.

Una ragione per cui il cancro è così mortale è che è molto difficile vivere senza il pancreas. Nascosto dietro lo stomaco, l’organo è anche più complicato da scansionare per i tumori rispetto alla maggior parte delle altre parti del corpo., E il cancro al pancreas è una forma insolita ,in cui” le cellule che circondano le cellule tumorali sono altrettanto importanti, se non più importanti, nella formazione del cancro”, afferma Teri Brentnall, gastroenterologo presso l’Università di Washington a Seattle.

Date queste difficoltà, il cancro del pancreas è il tumore maggiore più difficile da rilevare precocemente (vedi ‘Catturato troppo tardi’). Migliaia di documenti dettagliano i tentativi di sviluppare la diagnostica, ma finora nessuno è stato clinicamente dimostrato di aiutare le tecniche di imaging esistenti.

L’imaging spesso manca di tumori precoci, ed è troppo costoso e ingombrante da offrire alle persone che non mostrano sintomi — circa il 90% di quelli con il cancro. Le biopsie liquide (test per i marcatori di malattia nei fluidi come il sangue) potrebbero alla fine arrivare alla clinica, ma stanno ancora lottando per dimostrare il loro valore.

Migliorare la diagnosi precoce del cancro del pancreas richiede progressi su due fronti., “Uno è la tecnologia per lo screening e l’altro sta applicando quella tecnologia alla popolazione giusta”, afferma Alison Klein, scienziata della popolazione alla Johns Hopkins University di Baltimora, nel Maryland. “Hai bisogno di entrambi e devi svilupparli congiuntamente.”

Migliorare l’imaging

Entrambe le linee di ricerca iniziano con persone che hanno già la condizione o hanno un alto rischio di svilupparla., Anirban Maitra, un patologo presso l’Università del Texas MD Anderson Cancer Center di Houston, pensa di diagnosi precoce come una serie di setacci che filtra le persone a maggior rischio. I setacci possono incorporare non solo fattori di rischio noti come la storia familiare e la genetica, ma anche cartelle cliniche elettroniche raccolte nel corso della vita di una persona. “Questi tumori non sorgono durante la notte”, dice Maitra. “Questo processo richiede molto tempo e passa attraverso un numero significativo di passaggi prima che diventi malattia metastatica.,”Potenti analisi informatiche che combinano dati elettronici-medici-record con storia familiare, genetica, storia del fumo, tendenze del peso e altri fattori possono generare punteggi di rischio molto più potenti di qualsiasi altro fattore da solo, dice.

Gli sforzi correlati stanno costruendo grandi coorti di persone con cancro al pancreas o ad alto rischio di sviluppare la malattia., Il programma Precision Promise, lanciato nel 2016 dalla charity Pancreatic Cancer Action Network di Manhattan Beach, in California, include 35 centri di ricerca in tutto il mondo che stanno monitorando più di 3.000 persone con un alto rischio di cancro al pancreas ereditato. “Ci è mancata una struttura organizzativa di livello superiore per un lavoro rigorosamente veterinario, e penso che sia lì che il campo si sta muovendo ora”, afferma Diane Simeone, oncologa chirurgica presso la New York University Langone Health.,

I principali candidati a sviluppare la malattia sono quelli con una storia familiare o con mutazioni genetiche che li predispongono al cancro. Precedenti analisi genetiche hanno rivelato rischi associati a mutazioni in potenziali geni cancerogeni come KRAS e geni soppressori di tumori come BRCA2. Le persone con diabete di tipo 2, cisti pancreatiche o pancreatite cronica, sono anche a maggior rischio di sviluppare il cancro rispetto alla popolazione generale. Le persone ad alto rischio possono essere regolarmente sottoposte a screening per i segni di cancro – e tali programmi di sorveglianza hanno dimostrato di dare i loro frutti (M. I., Canto et al. Gastroenterolo. 155, 740–751; 2018). Se un tumore viene trovato in questo modo, la possibilità di rimuoverlo chirurgicamente sale da circa il 15% all ‘ 85% o più, afferma Simeone.

Nessuna delle tre principali tecnologie di imaging per individuare il cancro del pancreas è poco costoso o abbastanza semplice per uno screening più diffuso, tuttavia. L’ecografia endoscopica, in cui una sonda ultrasonica flessibile viene inserita attraverso la bocca, è probabilmente la più sensibile ai primi segni di cancro, afferma Klein. Ma le persone devono essere sedate ed esaminate da un endoscopista altamente qualificato., La risonanza magnetica (MRI) è meno invasiva e si ritiene che sia leggermente più sensibile della tomografia computerizzata (CT), che comporta anche rischi associati all’esposizione alle radiazioni. Ma la scansione MRI è costosa e richiede un radiografo esperto per interpretare le immagini.

I ricercatori stanno sviluppando algoritmi in grado di identificare sottili cambiamenti nelle immagini che indicano tumori precoci — o anche cambiamenti che precedono tumori pancreatici, dice Maitra., MD Anderson Cancer Center è uno di un gruppo di ospedali che condividono scansioni di pazienti presi per altre condizioni, prima che fossero diagnosticati con cancro al pancreas. “Ognuno di noi ha i propri algoritmi e stiamo giocando nella sandbox per vedere cosa funziona meglio”, dice Maitra.

Altri segnali che la risonanza magnetica potrebbe rilevare nel pancreas, come l’alto contenuto di grassi, potrebbero essere fattori di rischio per il cancro, afferma Michael Goggins, gastroenterologo della Johns Hopkins., Alcuni ricercatori stanno anche creando sonde molecolari per imaging TC o RM avanzato in grado di colpire proteine come la plectina, che è espressa nei tumori pancreatici.

Sono stati testati anche metodi di imaging più radicali, tra cui l’iniezione di microbolle contenenti una proteina legante il tumore nel pancreas prima di un’ecografia addominale convenzionale. In esperimenti su topi (K. Foygel et al. Gastroenterolo. 145, 885-894; 2013), le proteine si legano a un tumore pancreatico “e lo accendono come un piccolo albero di Natale”, dice Brentnall.,

Biopsying sangue

Decine di laboratori sono alla ricerca di segni di tumori pancreatici nel sangue e altri fluidi. Queste biopsie liquide, che sono in fase di sviluppo per molti tumori, cercano biomarcatori come proteine, DNA e RNA tumorali circolanti e cellule tumorali libere, e potrebbero aiutare sia la rilevazione che il monitoraggio della malattia.

Centinaia di articoli sono stati pubblicati sull’uso di biopsie liquide per rilevare il cancro al pancreas. Tuttavia, questi test sono tutt’altro che pronti per l’uso clinico., La maggior parte non può distinguere il cancro dalla pancreatite cronica (danno permanente causato dall’infiammazione), dice Christian Pilarsky, biologo molecolare dell’Ospedale universitario di Erlangen, in Germania. Un pannello di proteine del siero sviluppato dalla società di diagnostica Immunovia a Lund, in Svezia, potrebbe offrire una maggiore specificità. La società “ha fatto un enorme sforzo per identificare i migliori anticorpi per rilevare il cancro al pancreas”, afferma Pilarsky, che ha collaborato con l’azienda nella sua ricerca. “Questo è davvero promettente.”Immunovia prevede di iniziare a vendere i suoi test entro la fine dell’anno.,

Se le biopsie liquide devono aiutare la diagnosi precoce del cancro al pancreas, tuttavia, devono anche superare la sfida di individuare biomarcatori in quantità estremamente piccole. L’imaging a volte può rilevare tumori di dimensioni inferiori a un centimetro, ma “quel volume di tumore potrebbe non versare abbastanza molecole da essere rilevate nel sangue”, afferma Goggins. In genere, i test raccolgono solo tumori avanzati.

Questo è anche un problema per i test che cercano il DNA tumorale circolante, piuttosto che le proteine., Il DNA potrebbe offrire una maggiore specificità diagnostica, dice Goggins, ma i cambiamenti nei geni bersaglio come KRAS potrebbero essere difficili da trovare quando esistono solo in piccole quantità. A peggiorare le cose, alcune mutazioni possono essere fuorvianti. Le mutazioni di KRAS si trovano in circa il 90% dei tumori del pancreas e circa l ‘ 80% delle cisti pancreatiche pre-cancerose, ma il gene è anche mutato in altri tumori e la maggior parte delle cisti in cui è mutato non progredirà verso il cancro. ” Di per sé, non è un marker molto sensibile per il cancro al pancreas, e potrebbe anche non essere affatto un marker per il cancro”, dice Drebin., I test che cercano entrambe le mutazioni nei geni bersaglio e le variazioni nel numero di copie di alcuni geni potrebbero essere un’alternativa migliore, dice Goggins. Meglio ancora, suggerisce, sarebbero test che combinano proteine e rilevamento del DNA.

Diverse start-up stanno prendendo varie forme di biopsia liquida in test clinici per il cancro al pancreas. Attualmente, i loro sforzi possono rilevare solo una persona su cinque con malattia che non si è diffusa. “Forse, con la tecnologia attuale, questo è il soffitto”, dice Maitra., “Ma se un quinto degli individui che altrimenti non verrebbero mai diagnosticati fino a quando non hanno una malattia avanzata ora potenzialmente hanno cure, sarebbe meglio di qualsiasi farmaco che sia mai stato fatto per il cancro al pancreas.”

I ricercatori avvertono, tuttavia, che tali test devono anche fornire un tasso estremamente basso di falsi positivi. ” Come praticante, non posso chiamare le persone tutto il tempo per dire loro che penso che abbiano un cancro al pancreas quando non lo fanno”, dice Brentnall. Drebin afferma che un tasso di falsi positivi inferiore all ‘ 1% dovrebbe essere l’obiettivo., Raggiungere questo obiettivo, aumentando anche la percentuale di tumori operabili che possono essere trovati, è probabile che richieda una combinazione di biopsia liquida e imaging. ” Poiché oggi abbiamo una terapia multimodale per il cancro al pancreas, avremo un rilevamento multimodale”, afferma Pilarsky. “Non esiste un proiettile d’argento per la diagnosi precoce.”

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