Sindrome di Reye: Una condizione pediatrica rara ma grave
US Pharm. 2012; 37(3):HS6-HS8.
La sindrome di Reye è una condizione rara e potenzialmente fatale che colpisce bambini e adolescenti, inizialmente descritta dal patologo australiano R. D. Reye nel 1963.1 È un’encefalopatia metabolica non infiammatoria associata alla degenerazione grassa del fegato.2La sindrome di Reye è in genere preceduta da una malattia virale e generalmentepresenta con grave vomito prolungato, seguito da encefalopatiache può progredire fino al coma o alla morte o può risolversi spontaneamente.,3 Effetti neurocognitivi residui possono rimanere dopo il recupero dalla sindrome di Reye, anche se alcuni bambini guariscono completamente.
Prospettiva storica
Il rapporto iniziale di R. D. Reye ha descritto 21 bambini che presentavano vomito grave, tachipnea, ipoglicemia ed enzimi del fegato elevati.1 Hanno anche sperimentato cambiamenti di stato mentalee vari gradi di coscienza ridotta, alcuni progredendo fino al coma.Di questi 21 bambini, 17 sono morti entro i primi 3 giorni dall’ammissione.,Prima di questa sindrome, ciascuno dei pazienti aveva manifestato malessere, solitamente associato a un’infezione delle vie respiratorie superiori. In questo rapporto,Reye osserva che l’eziologia potrebbe non essere identica in tutti questi 21 casi.1
A metà degli anni ‘ 60, dopo la pubblicazione del rapporto di Reye,medici e ricercatori di tutto il mondo hanno lavorato per identificare una causaper la sindrome di Reye. Già nel 1965, è stato suggerito che ilsindromo potrebbe essere causato da ipersensibilità ai salicilati.4 Questo punto di vista è stato generalmente accettato dalla fine degli anni 1980.,5 Nel 1986, la FDA ha posto un avvertimento su tutti i prodotti contenenti aspirina OTC, e un avvertimento rimane sui prodotti aspirina oggi.3SI legge: “I bambini e gli adolescenti che hanno o stanno recuperando fromchicken vaiolo o sintomi simil-influenzali non dovrebbero usare questo prodotto. Quando si utilizza questo prodotto, se si verificano cambiamenti nel comportamento con nausea e vomito,consultare un medico perché questi sintomi potrebbero essere un segno precoce della sindrome di Reye, una malattia rara ma grave.”Tuttavia, il legame traaspirina e la sindrome di Reye non è stato dimostrato, e questo legame è ancorachiestato e discusso oggi.,
Nel 1977, 454 casi di sindrome di Reye sono stati segnalati nelstati Uniti. Dei 373 casi con follow-up, il 42% di questi pazientimorì e l ‘ 11% sopravvisse con danni neurologici residui.6L’incidenza è stata aumentata con epidemie virali, in particolare influenza B evaricella. I casi di sindrome di Reye negli Stati Uniti sono stati 555 nel 1980, ma sono diminuiti drasticamente. Dal 1994 al 1997, i casi identificati negli Stati Uniti erano meno di due all’anno.7 Il tasso medio di mortalità della sindrome di Reye è di circa il 40% e sembra essere più alto nei maschi che nelle femmine.,8
Incidenza decrescente
Ci sono parecchie cause proposte per il tasso drasticallyreduced dei casi di sindrome di Reye. A causa degli sforzi per educare il pubblico riguardo al potenziale pericolo di usare l’aspirina nei bambini e negli adolescenti, l’uso dell’aspirina in questa popolazione è stato in gran parte abbandonato,ad eccezione di diversi scenari clinici in cui l’aspirina è significativamentebeneficiale, come la malattia di Kawasaki. Un altro motivo potrebbe essere il miglioramentonel riconoscimento e nella diagnosi di varie malattie metaboliche eerrori congeniti del metabolismo, che possono presentarsi con sintomi simili alla sindrome dell’occhio., Infatti, alcuni dei casi originariamente diagnosticati sindrome di asReye sono stati successivamente trovati per essere pazienti con metabolicdisorders. Nel 2008, un rapporto di Gosalakkal e Kamoji descrive una ragazza di 14 anni che presenta sintomi molto simili alla sindrome di Reye.9 È stato determinato che il paziente aveva effettivamente un deficit di acil-coenzima A (CoA) deidrogenasi a catena lunga, un disordine metabolico. Una spiegazione aggiuntiva che è stata proposta per spiegareil cambiamento dei tassi è la mutazione virale nel tempo.,10
Case Reports
Sebbene l’incidenza della sindrome di Reye sia certamenteabbastanza, ci sono ancora rapporti in letteratura. McGovern et alreport due casi di sindrome di Reye che si verificano nel 1999 in un ragazzo di 12 anni e un bambino di 9 mesi.11 Entrambi i bambini sono stati somministratiaspirina e disturbi metabolici sono stati esclusi. Bhutta et al reportedon un 3-anno-vecchio ragazzo in 1999 con storia recente di febbre ed infezione di upperrespiratory che ha presentato con vomito e statuschanges mentale.12 A questo paziente era stata somministrata aspirina durante la sua malattia febbrile e anche prometazina per il suo vomito., Biopsia epatica wasconsistent con la sindrome di Reye, e grave edema cerebrale portato inerniazione. I risultati dell’autopsia hanno supportato la diagnosi della sindrome di Reye.Chow e Cherry riportano una ragazza di 10 anni che presenta nel 2002 una recente storia di mal di gola e infezione delle vie respiratorie superiori, per le quali aveva assunto l’aspirina.6 Tre giorni dopo la sua aspirinterapia, ha sperimentato vomito progressivo e disidratazione, seguita da confusione e combattività. Una volta ricoverata, divenne ottusa eapneica e fu quindi intubata. I sintomi e le biopsie eranoconsistente con la sindrome di Reye., Dopo alcuni giorni, il paziente eradichiarato morto cerebrale.
Un caso di sindrome di Reye associato all’influenza H3N2 e all’assunzione di salicilato è stato riportato da Ninove et al.13IL paziente era un ragazzo di 12 anni che ha presentato all’inizio del 2009 una recente storia di infezione del tratto respiratorio superiore, in seguito risultata essere l’influenza A (H3N2) e la febbre. Era stato trattato con aspirina per questomalattia. Due giorni dopo, è stato ricoverato con disagio neurologico emalattia gastrointestinale (GI) ed ematemesi. Ha anche avuto ipoglicemiae disfunzione epatica., Poco dopo, ha sperimentato confusione esonnolenza, e in seguito edema cerebrale. Questo paziente è morto 2 giorni dopoammissione.
Fisiopatologia e fattori di rischio
Si pensa che la fisiopatologia della sindrome di Reye comporti lesioni mitocondriali, che inibiscono la fosforilazione ossidativa e la beta-ossidazione degli acidi grassi. Alte concentrazioni di ammoniaca possonoaccumulare a causa della diminuzione dell’attività dei mitocondri. Subiopsia, il fegato apparirà grasso e le modifiche all’aspetto dei mitocondri sono spesso evidenti. Una biopsia cerebrale mostrerà similitrovazioni, insieme all’edema., Il meccanismo proposto per aspirincontribuire allo sviluppo della sindrome di Reye è correlato al danno mitocondriale che può essere causato da salicilati, che possono essere intensificati durante la malattia virale da endotossine e citochine.14
La causa della sindrome di Reye rimane poco chiara ed è un argomento di dibattito.14CI sono molti studi caso-controllo pubblicati che supportano una forteassociazione tra aspirina e sindrome di Reye. Uno studio ha trovato anche un effetto di risposta adose.,15 Una dose totale inferiore a 45 mg/kg di aspirina è stata trovata per aumentare il rischio di sindrome di Reye 20 volte, e gli autori hanno concluso che qualsiasi quantità di aspirina non è sicurain un bambino con un’infezione virale, indipendentemente dalla dose. Molti authorspoint ai tassi radicalmente decrescenti della sindrome di Reye che occurredwith la cessazione di uso di aspirina in bambini come prova di collegamento acausativo pure., Poiché ora è riconosciuto che i disordini di severalmetabolic possono causare sintomi che sono molto simili a Reye’ssyndrome, molti ipotizzano che i casi di sindrome di Reye riferiti hanno rappresentato una varietà di disordini. Questi disordini probabilmente includonodisturbi metabolici che non furono diagnosticati all’epoca, e possono anche includere la sindrome di Reye idiopatica in cui l’aspirina era, infatti, un fattore di contributo.16
Altri, tuttavia, sostengono che l’associazione traaspirina e sindrome di Reye non dimostra necessariamente una relazione causalerelazione., La sindrome di Reye fu descritta per la prima volta nel 1963, ma l’aspirinaè stato usato nei bambini molto prima degli anni ‘ 60. Inoltre, l’aspirina non erauniversalmente usato in tutti i bambini che hanno sviluppato la sindrome di Reye, ec’erano alcuni pazienti di controllo senza la sindrome che avevano presoaspirina. Gli scettici di questo collegamento più lontano mettono in evidenza che questi studi di caso sono retrospettivi, e recall bias può essere un problema con questo tipo di disegno di ofstudy. Sottolineano inoltre che nel momento in cui la maggior parte di questi casestudies sono stati fatti, i genitori potrebbero non aver distinto betweenacetaminophen e aspirina.,10 Concentrazioni sieriche di salicilato di solito non sono state misurate nei pazienti studiati e la conferma biopsica della diagnosi della sindrome di Reye è stata spesso notottata.10 In quanto tale, alcuni autori hanno messo in dubbio se l’aspirina, in realtà, debba essere evitata dai bambini.17
Diversi agenti infettivi sono stati correlati con la sindrome di Reye e la sindrome di Reye-like. Gli agenti virali includono l’influenza A EB, varicella, parainfluenza, morbillo, adenovirus,virus coxsackie, citomegalovirus, virus Epstein–Barr, HIV, epatite A e B, androtavirus.,18 Alcuni agenti batterici possono svolgere un ruolo pure, compreso Mycoplasma, chlamydia, Shigella e Salmonella.18
Da notare, è stata osservata anche un’associazione tra la sindrome di Reye e molti altri farmaci e tossine, tra cui l’ipoglicina del frutto di ackee, l’aflatossina, il diluente per vernici,il paracetamolo, l’acido valproico, la tetraciclina obsoleta, la zidovudina e l’idanosina.19 La relazione di questi agenti con la sindrome di Reye non è così forte di un’associazione come quella dell’aspirina e della sindrome., Un possibile ruolo di antiemetici è stato suggerito nel 1970perché a quel tempo, ben il 71% dei casi di sindrome di Reye eranoassociato all’uso di fenotiazina all’inizio del corso della malattia.19questa ipotesi è stata scartata sulla base dei risultati degli studi epidemiologici negli anni ‘ 80, ma alcuni autori e professionisti sostengono che questorelazione potrebbe, in effetti, essere significativa.19
Diagnosi
Poiché nessun test è specifico per la sindrome di Reye, è adiagnosi di esclusione. Un alto indice di sospetto deve essere presente in apaziente con vomito e cambiamenti di stato mentale., Criteri diagnosticidal CDC sono elencati nella TABELLA 1.20
Le malattie e le condizioni che assomigliano alla sindrome di Reye devonoessere esclusi. Queste condizioni includono disturbi metabolici come i difetti nell’ossidazione degli acidi grassi (comprese le carenze di acil-CoA deidrogenasi), disturbi della fosforilazione ossidativa, effetti del ciclo dell’urea, disturbi del metabolismo dei carboidrati, altri disturbi metabolici ed errori del metabolismo innato, infezione del SNC o meningite e ingestione tossica del farmaco., Disturbi che causano la presentazione con fegato acutoanche il fallimento dovrebbe essere escluso.
Presentazione clinica
La sindrome di Reye è una condizione bifasica che tipicamentesi verifica in un bambino che è altrimenti sano. Inizia come una malattia prodromalfebrile che è probabilmente di natura virale, come un’infezione respiratoria superiore o varicella, o forse rotavirus.21 Dopo che questa malattia si risolve, il bambino si riprenderà per 3-5 giorni.18Following questo periodo è inizio improvviso di vomito protratto insieme witha grado di cambiamenti di stato mentali che varieranno con ofdisease di severità., I pazienti presenteranno spesso con un certo grado di epatomegalia e disfunzione epatica a causa della degenerazione grassa del fegato, ma non saranno itterici. Ci può anche essere un aumento di intracranialepressione.
La gravità della sindrome di Reye può essere classificata con il sistema di stadiazione clinica (TABELLA 2).22Stages 1 attraverso 3 sono considerati per rappresentare mild-to-moderatedisease, mentre stadi 4 e 5 della malattia rappresentano grave Reye’ssyndrome.,
Trattamento
Non esiste un trattamento specifico per la sindrome di Reye, e quindi la strategia di trattamento appropriata è quella di fornire assistenza di supporto. La diagnosi precoce è importante e altre malattie che causano similii sintomi devono essere esclusi. L’ipoglicemia può essere trattata somministrandofluidi come il 10% di destrosio, fornendo così glucosio al paziente.Le coagulopatie possono essere gestite con trasfusioni di sangue e l’intubazione può essere necessaria per fornire un’adeguata ossigenazione., Pressione intracranicadeve essere monitorato e controllato in pazienti con edema cerebrale.La gestione dell’edema cerebrale può comportare restrizione di liquidi,diuresi e corticosteroidi. Pentobarbital è stato somministrato ai pazienti perridurre le richieste metaboliche cerebrali.23 Terapie per ridurrel’iperammonemia può anche essere indicata. Nei pazienti che sviluppano convulsioni, possono essere necessari farmaci antiepilettici.
Conclusione
La sindrome di Reye è una condizione grave di bambini eadolescenti che si vedono raramente oggi., L’aspirina è considerata l’agente causale più significativo, anche se questa associazione è spessochallenged. I farmacisti possono svolgere un ruolo nel garantire l’uso appropriatodi aspirina nella popolazione pediatrica. Nonostante la controversia sulla relazione tra aspirina e sindrome di Reye, questa è una condizione con una significativa morbilità e mortalità e pertanto è opportuno continuare a limitare l’uso di aspirina nei bambini. La valutazione del rapporto rischio-beneficio deve essere effettuata paziente per paziente.,Mentre il beneficio probabilmente supera il rischio in pazienti con disorterssuch come malattia di Kawasaki, il farmacista può giocare un ruolo in ensuringthat questi pazienti ricevono la loro vaccinazione di influenza a probabilità di decreasetheir di malattia virale durante la loro terapia di aspirina. In altrimentibambini sani, l’uso di aspirina come agente antipiretico oinfiammatorio non è raccomandato perché il beneficio probabilementenon supera il rischio. In questa circostanza, il farmacista puòsvolgere un ruolo importante nel raccomandare un agente alternativo, tale asibuprofene o paracetamolo.