The genetics of autism
L’autismo è un disturbo complesso, definito dal comportamento, statico del cervello immaturo che è di grande preoccupazione per il pediatra praticante a causa di un sorprendente aumento del 556% riportato nella prevalenza pediatrica tra il 1991 e il 1997, ad una prevalenza superiore a quella della spina bifida, cancro o sindrome di Down. Questo salto è probabilmente attribuibile a una maggiore consapevolezza e al cambiamento dei criteri diagnostici piuttosto che a nuove influenze ambientali. L’autismo non è una malattia ma una sindrome con molteplici cause non genetiche e genetiche., Per autismo (i disturbi dello spettro autistico ), intendiamo l’ampio spettro di disturbi dello sviluppo caratterizzati da menomazioni in 3 domini comportamentali: 1) interazione sociale; 2) linguaggio, comunicazione e gioco immaginativo; e 3) gamma di interessi e attività. L’autismo corrisponde in questo articolo al disturbo pervasivo dello sviluppo (PDD) del Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali, Quarta edizione e Classificazione internazionale delle malattie, Decima revisione., Fatta eccezione per la sindrome di Rett-attribuibile nella maggior parte degli individui affetti a mutazioni del gene metil-CpG-binding protein 2 (MeCP2) – gli altri sottotipi PDD (disturbo autistico, disturbo di Asperger, disturbo disintegrativo e PDD non altrimenti specificato) non sono collegati a nessuna particolare causa genetica o non genetica. La revisione di 2 principali libri di testo sull’autismo e di articoli pubblicati tra il 1961 e il 2003 produce prove convincenti per molteplici fattori genetici interagenti come i principali determinanti causali dell’autismo., Studi epidemiologici indicano che fattori ambientali come esposizioni tossiche, teratogeni, insulti perinatali e infezioni prenatali come rosolia e citomegalovirus rappresentano pochi casi. Questi studi non confermano che le vaccinazioni con il vaccino morbillo-parotite-rosolia sono responsabili dell’aumento dell’autismo. L’epilessia, la condizione medica più altamente associata all’autismo, ha cause genetiche/non genetiche altrettanto complesse (ma per lo più sconosciute). L’autismo è frequente nella sclerosi tuberosa complessa e nella sindrome X fragile, ma questi disturbi 2 rappresentano solo una piccola minoranza di casi., Attualmente, condizioni mediche diagnosticabili, anomalie citogenetiche e difetti a singolo gene (ad esempio, complesso di sclerosi tuberosa, sindrome X fragile e altre malattie rare) rappresentano insieme <10% dei casi. Ci sono prove convincenti che l’autismo “idiopatico” è un disturbo ereditario. Studi epidemiologici riportano una prevalenza di ASD di circa 3 a 6/1000, con un rapporto maschio a femmina di 3:1., Questo rapporto distorto rimane inspiegabile: nonostante il contributo di alcuni disturbi X-linked ben caratterizzati, trasmissione maschio-maschio in un certo numero di famiglie esclude X-linkage come modalità prevalente di ereditarietà. Il tasso di recidiva nei fratelli di bambini affetti è di circa il 2% all ‘ 8%, molto più alto del tasso di prevalenza nella popolazione generale, ma molto più basso rispetto alle malattie a singolo gene., Gli studi sui gemelli hanno riportato una concordanza del 60% per l’autismo classico nei gemelli monozigoti (MZ) rispetto a 0 nei gemelli dizigoti (DZ), la concordanza MZ più alta che attesta l’ereditarietà genetica come agente causale predominante. La rivalutazione per un fenotipo autistico più ampio che includeva disturbi della comunicazione e sociali aumentava notevolmente la concordanza dal 60% al 92% nei gemelli MZ e dallo 0% al 10% nelle coppie DZ., Ciò suggerisce che le interazioni tra più geni causano l’autismo “idiopatico”, ma che i fattori epigenetici e l’esposizione a modificatori ambientali possono contribuire all’espressione variabile dei tratti correlati all’autismo. L’identità e il numero di geni coinvolti rimangono sconosciuti. L”ampia variabilità fenotipica delle ASD probabilmente riflette l” interazione di più geni all “interno del genoma di un individuo e l” esistenza di geni distinti e combinazioni di geni tra le persone colpite.,intero genoma schermi, ricerca per il collegamento di autismo condiviso di marcatori genetici nelle popolazioni di famiglie multiplex (famiglie con >1 colpite membro della famiglia; 2) studi citogenetici che può guidare studi molecolari scegliendo rilevanti ereditato o de novo anomalie cromosomiche negli individui affetti e delle loro famiglie; e 3) la valutazione del candidato geni noti per influenzare lo sviluppo del cervello in questi significativamente legato regioni o, in alternativa, collegamento di geni candidati selezionati a priori a causa del loro presunto contributo alla patogenesi dell’autismo., I dati provenienti da schermi intero genoma in famiglie multiplex suggeriscono interazioni di almeno 10 geni nella causa di autismo. Finora, una regione del linguaggio e del linguaggio putativo a 7q31-q33 sembra più fortemente legata all’autismo, con collegamenti a più altri loci sotto inchiesta. Le anomalie citogenetiche al locus 15q11-q13 sono abbastanza frequenti nelle persone con autismo e un “fenotipo del cromosoma 15” è stato descritto in individui con duplicazioni del cromosoma 15., Tra gli altri geni candidati ci sono i geni FOXP2, RAY1 / ST7, IMMP2L e RELN a 7q22-q33 e la subunità del recettore GABA(A) e i geni UBE3A sul cromosoma 15q11-q13. Gli alleli varianti del gene trasportatore della serotonina (5-HTT) su 17q11-q12 sono più frequenti negli individui con autismo che nelle popolazioni non autistiche. Inoltre, i modelli animali ed i dati del legame dagli schermi del genoma implicano il ricevitore dell’ossitocina a 3p25-p26. La maggior parte dei pediatri avrà 1 o più bambini con questo disturbo nelle loro pratiche. Devono diagnosticare rapidamente ASD perché l’intervento precoce aumenta la sua efficacia., I bambini con caratteristiche dismorfiche, anomalie congenite, ritardo mentale, o membri della famiglia con disturbi dello sviluppo sono quelli più probabilità di beneficiare di test medici approfonditi e consultazione genetica. La resa dei test è molto inferiore nei bambini ad alto funzionamento con un aspetto normale e QI e menomazioni sociali e linguistiche moderate. La consulenza genetica giustifica i test, ma fino a quando i geni autistici non vengono identificati e le loro funzioni sono comprese, la diagnosi prenatale esisterà solo per i rari casi attribuibili a difetti monogenici o anomalie cromosomiche palesi., I genitori che desiderano avere più figli devono essere informati del loro aumentato rischio statistico. È fondamentale per i pediatri cercare di coinvolgere le famiglie con più membri affetti in progetti di ricerca formali, poiché gli studi familiari sono la chiave per svelare le cause e la patogenesi dell’autismo. I genitori devono capire che loro e i loro bambini affetti sono le uniche fonti disponibili per identificare e studiare i geni sfuggenti responsabili dell’autismo., Le future intuizioni clinicamente utili e i potenziali farmaci dipendono dall’identificazione di questi geni e dal chiarire le influenze dei loro prodotti sullo sviluppo e sulla fisiologia del cervello.