Un aggiornamento sulle attuali strategie di trattamento e agenti emergenti per la gestione della schizofrenia
La schizofrenia è un disturbo neuropsichiatrico cronico che colpisce circa 3,5 milioni di individui negli Stati Uniti.,1 è caratterizzato da una combinazione di sintomi positivi (ad esempio, allucinazioni, deliri, pensieri disorganizzati o discorso, e bizzarri comportamenti), sintomi negativi, la mancanza di motivazione, auto, godimento, le interazioni sociali), disfunzione cognitiva (che colpisce l’attenzione, memoria, funzioni esecutive, le interazioni sociali), e disturbi motori che possono portare alla compromissione funzionale e poveri relativi alla salute qualità della vita (QOL).,2
Allo stato attuale, non esiste una cura per la schizofrenia e le linee guida di trattamento raccomandano un approccio combinato con agenti farmacologici e interventi psicologici per la psicosi del primo episodio, le esacerbazioni acute e la prevenzione della ricaduta della psicosi.3 Agenti multipli sono attualmente disponibili per il trattamento della schizofrenia; tuttavia, molti non raggiungono i loro obiettivi terapeutici, poiché l’aderenza, la disfunzione cognitiva, i sintomi negativi, i sintomi positivi residui e gli effetti avversi (AEs) rimangono una sfida per molti pazienti.,2
Gli antipsicotici attualmente disponibili, che si pensa funzionino principalmente attraverso la modulazione della dopamina, mirano in gran parte a sintomi positivi.4 Di conseguenza, molti pazienti vengono lasciati con sintomi negativi e cognitivi residui.4 Per affrontare queste lacune nella terapia, una nuova ricerca combinata con una maggiore comprensione dell’eziologia e della fisiopatologia della schizofrenia sta portando allo sviluppo di nuovi agenti con l’obiettivo di migliorare la gestione della schizofrenia., Lo scopo di questa recensione è discutere le linee guida per il trattamento della schizofrenia e riassumere le attuali strategie di trattamento e gli agenti emergenti per la gestione della schizofrenia.
Linee guida per il trattamento della schizofrenia
Le linee guida per il trattamento della schizofrenia più recentemente pubblicate dall’American Psychiatric Association (APA) sono state rilasciate nel 2004.3 Queste linee guida per il trattamento raccomandano che la selezione della farmacoterapia sia individualizzata in base alle caratteristiche e alle preferenze del paziente., Gli antipsicotici di seconda generazione (SGA) sono raccomandati come trattamento di prima linea per la gestione dei sintomi della schizofrenia acuta (sebbene gli antipsicotici di prima generazione possano essere appropriati per alcuni pazienti).3 Nel 2009, l’APA ha pubblicato una linea guida watch5 per i professionisti, che ha evidenziato studi clinici chiave che erano stati pubblicati tra il 2002 e il 2009.6-11 Più recentemente, nel maggio 2019, l’APA ha pubblicato una bozza di linee guida aggiornate per il trattamento della schizofrenia negli adulti.,12 Le linee guida proposte aggiornate indicano che i farmaci antipsicotici per il trattamento della schizofrenia sono solo una componente del paradigma di trattamento generale. Inoltre, il processo decisionale per quanto riguarda la scelta del trattamento dovrebbe includere il paziente quando possibile. Lo sviluppo di un’alleanza terapeutica è importante per il successo complessivo del piano di trattamento, in particolare per affrontare i sintomi angoscianti della schizofrenia e AES indesiderati dalla farmacoterapia., Poiché i pazienti con schizofrenia hanno spesso disturbi dell’attenzione e cognitivi durante le esacerbazioni acute, è importante che gli operatori sanitari rivedano i sintomi target e le AES indesiderate dal trattamento farmacologico in più occasioni per regolare il trattamento nel tempo.12 La versione finale delle linee guida aggiornate dovrebbe essere rilasciata nell’estate 2020.
Gli obiettivi della terapia per il trattamento acuto della schizofrenia sono ridurre i sintomi acuti e riportare il paziente al livello di base di funzionamento.,12 Una volta iniziata la terapia di mantenimento, l’obiettivo è prevenire il ripetersi dei sintomi, ottimizzare il funzionamento e migliorare la QOL. A causa dell’eterogeneità dei progetti di sperimentazione clinica e della mancanza di confronti testa a testa, le linee guida non offrono un elenco basato sull’evidenza o un approccio algoritmico per la selezione antipsicotica., La bozza di linee guida riconosce che ci possono essere distinzioni clinicamente significative in risposta e tollerabilità tra i vari farmaci antipsicotici; tuttavia, non esiste alcuna prova definitiva di efficacia superiore coerente, ad eccezione della clozapina per la schizofrenia resistente al trattamento.12
Pertanto, l’antipsicotico viene solitamente scelto in base alle preferenze del paziente, alla risposta al trattamento passato, alla tollerabilità, al profilo AE, alla presenza di condizioni di comorbidità, alle interazioni farmaco—farmaco, alla farmacocinetica del farmaco e alla disponibilità e accesso della formulazione del farmaco., L’APA raccomanda le SGA come trattamento di prima linea della schizofrenia, escludendo la clozapina a causa del suo profilo AE.12 Le SGA sono preferite rispetto alle FGA perché sono meno spesso associate a effetti collaterali extrapiramidali (EPS), sebbene le SGA siano più spesso associate a AES metaboliche (ad esempio, aumento di peso, iperlipidemia e diabete mellito).La terapia di associazione o il trattamento con clozapina sono riservati ai pazienti che hanno una risposta parziale o scarsa al trattamento standard con SGA.,
La risposta alla terapia farmacologica varia ampiamente tra i pazienti con schizofrenia, con molti che hanno una risposta scarsa o parziale. Circa il 10% -30% degli individui con schizofrenia sperimenta un beneficio limitato dal trattamento antipsicotico.13 Inoltre, alcuni studi hanno dimostrato che il 30% degli individui con schizofrenia sperimenta un miglioramento, ma presenta ancora alcuni sintomi psicotici o residui persistenti che influenzano il loro funzionamento e la QOL.14 Inoltre, il trattamento acuto della schizofrenia è complicato dal ritardo tra l’inizio del trattamento e la risposta terapeutica., Può richiedere da 2 a 4 settimane per mostrare una risposta iniziale e fino a 6 mesi o più per il pieno effetto terapeutico.12
Trattamento farmacologico della schizofrenia
Un trattamento farmacologico rapido ed efficace di individui con schizofrenia entro i primi 5 anni dopo il loro episodio iniziale è cruciale a causa dei cambiamenti fisiopatologici che si verificano nel cervello durante questo periodo.3 Il trattamento acuto della schizofrenia si concentra sulla riduzione dei sintomi psicotici, riducendo al minimo AEs.,13 Dopo che un paziente è stabilizzato, la terapia di mantenimento viene continuata per aiutare a prevenire le ricadute, aumentare la socializzazione e migliorare la cura di sé e l’umore.3 L’incidenza di recidiva nella schizofrenia è significativamente più alta tra coloro che non ricevono una terapia di mantenimento rispetto a quelli che lo fanno (60% -80% vs 18% -32%, rispettivamente).3,15,16
Mentre utilizzate come agenti di prima linea, le SGA presentano un aumentato rischio di AEs metabolica, con alcune che comportano un rischio potenziale maggiore rispetto ad altre, e questo deve essere considerato quando si seleziona una terapia per il trattamento della schizofrenia.,13 Gli FGA sono efficaci nel ridurre i sintomi positivi, come allucinazioni, mancanza di cooperazione, ostilità e ideazioni paranoiche, oltre a favorire il miglioramento della disorganizzazione del pensiero e dell’affetto smussato.3 L’uso di questi agenti è complicato dalla gravità dell’EPS, che in genere ne preclude l’uso come agenti di prima linea.3 Inoltre, la clozapina ha dimostrato efficacia come opzione di seconda linea in pazienti con una risposta scarsa o parziale ad altri agenti.,La clozapina si distingue per la sua maggiore efficacia nel trattamento dei sintomi positivi nei pazienti con schizofrenia resistente al trattamento e per la relativa assenza di EPS.3 L ‘ uso di clozapina è precluso da diversi AE rari ma gravi e potenzialmente fatali che richiedono un attento monitoraggio. Questi includono grave neutropenia o agranulocitosi e complicanze cardiache, come miocardite o cardiomiopatia.,13
AE antipsicotici di prima e seconda generazione Panoramica
All’inizio del trattamento con antipsicotici, gli AE comuni includono sedazione, cambiamenti ortostatici nella pressione sanguigna e AE anticolinergici come secchezza delle fauci, stitichezza e difficoltà a urinare.12 Il prolungamento dell’intervallo QTc può anche essere fonte di preoccupazione a causa del potenziale rischio di torsioni di punta pericolose per la vita.
EPS acuto
L’acatisia è l’EPS più comune osservato nei pazienti trattati con antipsicotici.,13 Si presenta come movimenti irrequieti e i pazienti possono descrivere un senso di irrequietezza interiore. Il parkinsonismo indotto da farmaci può anche essere sperimentato dai pazienti e può manifestarsi come tremori, rigidità, andatura compromessa e ritardo psicomotorio. Allo stesso modo, la distonia indotta da farmaci presenta contrazioni muscolari involontarie che provocano posizioni contorte di parti del corpo come il collo, la mascella o le braccia.13 Per alleviare l’EPS acuto, gli operatori sanitari possono ridurre la dose di farmaci antipsicotici o passare a un agente alternativo con meno EPS., Farmaci anticolinergici (ad esempio, benztropina) possono essere aggiunti al regime corrente per affrontare distonia acuta o pseudoparkinsonismo; tuttavia, possono causare ulteriori AEs come secchezza delle fauci, visione offuscata e costipazione.13 Benzodiazepine o β-bloccanti, come il propranololo, possono essere prescritti per aiutare a gestire l’acatisia.12,13
Discinesia tardiva (TD)
La TD è definita da movimenti anomali che emergono dopo mesi o anni di trattamento con un farmaco antipsicotico.,18 I movimenti sono di solito lenti e atetoidi o rapidi cretini coreiformi; entrambi i tipi di movimenti si manifestano comunemente nella bocca, nel viso, nella mascella, nella lingua, nelle mani o nei piedi.13 La strategia per la gestione della TD è quella di abbassare la dose del farmaco antipsicotico o di passare alla quetiapina o alla clozapina, che sono associati a un minor rischio di sintomi di TD rispetto ad altri farmaci antipsicotici.18 Inoltre, gli inibitori del trasportatore della monoammina vescicolare 2 possono essere utilizzati per aiutare a gestire i sintomi di TD.,
La sindrome neurolettica maligna (SNM)
La SNM è una EA rara ma potenzialmente pericolosa per la vita, tipicamente osservata entro il primo mese di trattamento antipsicotico. È caratterizzato da una triade classica di rigidità, ipertermia e labilità del sistema nervoso simpatico, tra cui ipertensione e tachicardia.12 Il trattamento antipsicotico deve essere immediatamente interrotto nei pazienti affetti da SMN e deve essere iniziata una terapia di supporto per mantenere l’idratazione e gestire i sintomi autonomici.,12
AEs metaboliche
Le AES metaboliche dei farmaci antipsicotici includono aumento di peso, aumenti dei livelli lipidici e resistenza all’insulina, che aumentano il rischio di diabete e malattie cardiovascolari.12,13 E ‘ stato raccomandato che i pazienti con schizofrenia ricevano un monitoraggio regolare del peso, del glucosio e dei livelli lipidici.13,20 Alcuni antipsicotici comportano un rischio maggiore rispetto ad altri e il passaggio a un farmaco con un rischio metabolico inferiore può essere utile se un paziente manifesta AEs metabolica., Se la modifica del farmaco antipsicotico non è possibile e gli interventi sullo stile di vita non sono efficaci, l’aggiunta di metformina ai farmaci del paziente può essere utile per ridurre gli effetti metabolici, ma dati limitati supportano la sua efficacia per questa indicazione off-label.13,21
Iperprolattinemia
I livelli di prolattina possono anche diventare elevati a seguito del trattamento con farmaci antipsicotici. L’aumento della prolattina può causare galattorrea e disturbi mestruali nelle donne e disfunzione sessuale e ginecomastia negli uomini, che possono contribuire alla nonaderenza dei farmaci.,13 Gli effetti a lungo termine dell’iperprolattinemia possono includere un aumentato rischio di osteoporosi e cancro al seno o all’endometrio.12 Il passaggio a un farmaco con un minor rischio di iperprolattinemia può essere consigliabile se i pazienti sono affetti da aumenti della prolattina.22
Nuove strategie di trattamento e agenti emergenti per la schizofrenia
Circa il 30% degli individui con schizofrenia è considerato resistente alle terapie farmacologiche attualmente disponibili., Inoltre, l ‘ 80-90% degli individui sperimenterà una ricaduta ad un certo punto nel corso della loro malattia, spesso correlata alla non aderenza alla terapia di mantenimento.23 L’analisi delle ricerche di mercato ha identificato diverse lacune nella terapia farmacologica per la schizofrenia, che includono la necessità di agenti che migliorano la cognizione, sono in grado di trattare i sintomi negativi, migliorare la schizofrenia resistente al trattamento, hanno migliorato i profili AE e migliorare l’aderenza.,23 Nuove terapie che tentano di colmare queste lacune di trattamento sono state recentemente approvate o sono attualmente in fase di ricerca e saranno discusse in modo più dettagliato qui.
la Nuova Formulazione Approvata: Asenapine Transdermal System
Asenapine transdermal system è l’unica transdermico farmaco approvato per il trattamento della schizofrenia, conseguire l’approvazione nel mese di ottobre 2019.24 Approvazione si è basata sui dati di efficacia delle prove con sublinguale asenapine, nonché di 6 settimane, a dose fissa, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, in 616 adulti con schizofrenia.,24,25 Pazienti sono stati randomizzati ad una dose di asenapina 3,8 mg / 24 ore, 7,6 mg/24 ore o placebo. Il punto finale primario era una variazione del punteggio totale PANSS dal basale alla settimana 6. Entrambe le dosi di asenapina transdermica sono state statisticamente superiori al placebo nell’end point primario con una variazione media dei minimi quadrati di -22,1 per asenapina 3,8 mg/24 ore e di -20,4 per asenapina 7,6 mg/24 ore rispetto a circa 15,5 con placebo (P <.01 per entrambi). Anche le variazioni del punto finale secondario chiave, CGI-S, sono state statisticamente significative per entrambe le dosi.,25,26 Le AES più comunemente osservate sono state EPS, reazioni al sito di applicazione e aumento di peso.25
I sistemi di somministrazione transdermica possono avere benefici rispetto ad altre formulazioni, come la capacità di confermare visivamente l’aderenza ai farmaci e la possibile migliore tollerabilità. In particolare, le AES come ipoestesia e disgeusia associate all’asenapina sublinguale potrebbero essere evitate utilizzando il cerotto transdermico.26 Una data di rilascio per questo prodotto non è stata ancora confermata.,
Nuovo agente approvato: Lumateperone Tosilato (Lum-007)
Lumateperone è un antagonista selettivo del recettore della serotonina (5-HT) 5-HT2A che ha ricevuto l’approvazione nel dicembre 2019 per il trattamento della schizofrenia negli adulti. È stato studiato nella schizofrenia acuta o residua, nella depressione bipolare e in altre condizioni neurologiche e psichiatriche.,4 Lumateperone ha un meccanismo d’azione unico che mira a 3 percorsi di neurotrasmettitori attraverso la modulazione dei recettori D1 e D2 della dopamina e della subunità del recettore del glutammato (NMDA) epsilon-2, noto anche come sottotipo 2B del recettore N-metil D-aspartato (GLuN2B), attraverso i recettori D1 della dopamina a valle e attraverso le correnti AMPA4,27,28
Lumateperone è stato studiato in due studi randomizzati controllati di fase 3 in individui con esacerbazioni acute di schizofrenia diagnosticate tramite il Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali, 5th edition criteria., Il primo studio di fase 3 (n = 450), chiamato I-007-301, era uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a dose fissa, controllato con placebo.29 Partecipanti sono stati randomizzati (1:1: 1) a lumateperone 60 mg, lumateperone 40 mg o placebo una volta al giorno al mattino per 4 settimane. Lumateperone 60 mg / die ha dimostrato una superiorità statisticamente significativa nella variazione del punteggio totale PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) rispetto al placebo, con una variazione media dei minimi quadrati rispetto al basale del punteggio totale PANSS di -14,5 punti rispetto a -10,3 punti con placebo (P = .022)., Inoltre, una significativa efficacia antipsicotica è stata osservata già alla settimana 1 con lumateperone 60 mg e mantenuta per tutto lo studio. Non sono emersi cambiamenti statisticamente significativi in EPS, peso corporeo, lipidi, glucosio o prolattina.Le EA più comuni sono state sonnolenza, con 17,3% rispetto al 4,0% con lumateperone e placebo, rispettivamente; sedazione lieve (12,0% vs 5,4%); e affaticamento (5,3% vs 1,3%).29
Il secondo studio di fase 3, I-007-302, era uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a dose fissa, controllato con placebo e in regime di ricovero attivo condotto su 696 pazienti.,30 Partecipanti sono stati randomizzati (1:1: 1: 1) a lumateperone 60 o 20 mg, risperidone 4 mg come controllo attivo o placebo una volta al giorno al mattino per 6 settimane.Nessuna delle due dosi di lumateperone si è separata dal placebo, mentre risperidone lo ha fatto. Tuttavia, un maggiore effetto placebo si è verificato in questo studio rispetto ad altri studi lumateperone, rendendo i risultati potenzialmente meno affidabili.,4,27
Agenti in fase di sviluppo
Olanzapina/Samidorfano (ALKS 3831)
Olanzapina / samidorfano è una terapia di associazione che comprende una dose fissa di samidorfano (un antagonista del recettore μ-oppioide) e olanzapina.Lo scopo previsto di questa terapia di associazione è quello di contribuire a ridurre l ‘aumento di peso associato ad olanzapina e gli effetti metabolici avversi di samidorfano, pur mantenendo l’ effetto terapeutico stabilito di olanzapina nel trattamento della schizofrenia.Olanzapina/samidorfano è stato valutato in due studi di fase 3., ENLIGHTEN-1 è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, che ha valutato l ‘ efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di olanzapina/samidorfano rispetto ad olanzapina in monoterapia e placebo per 4 settimane in 403 pazienti che avevano manifestato una esacerbazione acuta della schizofrenia.32 Individui sono stati randomizzati 1: 1: 1 a ricevere una compressa a doppio strato a dose fissa da 10 mg di samidorfano in associazione a 10 o 20 mg di olanzapina, olanzapina 10 o 20 mg al giorno in monoterapia o placebo., Il braccio olanzapina/samidorfano ha mostrato riduzioni statisticamente significative rispetto al basale del punteggio PANSS rispetto al placebo (P <.001) utilizzando un modello misto con misurazioni ripetute. Olanzapina ha anche dimostrato miglioramenti simili dal punteggio PANSS basale rispetto al placebo (P = .004). Un importante end point secondario di miglioramento della scala clinico globale Impression—Severity of Illness (CGI-S) è stato osservato anche con olanzapina/samidorfano rispetto al placebo (P = .002)., Tutti i partecipanti che avevano completato la porzione in doppio cieco di ENLIGHTEN-1 erano idonei a continuare uno studio in aperto, a lungo termine, sulla sicurezza, la tollerabilità e la durata dell ‘ effetto, in cui i partecipanti avrebbero ricevuto olanzapina/samidorfano per altri 12 mesi.ENLIGHTEN-2 è stato uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, di fase 3 che ha valutato il profilo di aumento di peso di olanzapina/samidorfano rispetto ad olanzapina per oltre 6 mesi in pazienti con schizofrenia stabile.,34 Partecipanti con schizofrenia stabile (n = 561) sono stati randomizzati (1:1) a ricevere olanzapina/samidorfano o olanzapina. Lo studio ha avuto 2 punti finali primari: (1) variazione percentuale dal basale del peso corporeo a 6 mesi e (2) la percentuale di partecipanti con aumento di peso del 10% o più dal basale a 6 mesi. Un punto finale secondario chiave ha valutato la percentuale di pazienti con aumento di peso del 7% o più rispetto al basale a 6 mesi., ENLIGHTEN-2 ha incontrato entrambi gli endpoint co-primari con i pazienti nel gruppo trattato con olanzapina che avevano una variazione ponderale media del 57% più alta a 6 mesi rispetto al gruppo trattato con olanzapina/samidorfano (6,59% olanzapina vs 4,21% olanzapina/samidorfano; P = .003).34,35 Inoltre, i pazienti nel gruppo trattato con olanzapina avevano quasi il doppio del rischio di aumentare il 10% o più del loro peso corporeo al basale a 6 mesi rispetto al gruppo trattato con olanzapina/samidorfano (29,8% olanzapina vs 17,8% olanzapina/samidorfano; P = .003).,Allo stesso modo, i pazienti nel gruppo trattato con olanzapina avevano circa il doppio del rischio di aumentare il 7% o più del loro peso corporeo al basale a 6 mesi rispetto ai pazienti trattati con olanzapina/samidorfano (42,7% olanzapina vs 27,5% olanzapina/samidorfano; P = .001). La sicurezza è stata valutata anche in ENLIGHTEN-2; complessivamente, il 62,4% dei partecipanti allo studio con olanzapina/samidorfano ha completato lo studio rispetto al 63,8% dei partecipanti ad olanzapina., Le reazioni avverse più comuni riportate per olanzapina / samidorfano sono state aumento di peso, sonnolenza e secchezza delle fauci rispetto a olanzapina, che sono state aumento di peso, sonnolenza e aumento dell ‘ appetito. AEs gravi sono state osservate nel 2,5% del gruppo trattato con olanzapina e nel 3,6% del gruppo trattato con olanzapina/samidorfano durante il periodo di prova di 6 mesi.34 Una nuova applicazione farmaco è stato approvato, e il farmaco ha una prescrizione Drug User Fee Act data del 15 novembre 2020.,35,36
Paliperidone
Sono in fase di sviluppo antipsicotici iniettabili a lunga durata d’azione (LAI) con una maggiore durata d’azione per migliorare l’aderenza nei pazienti con schizofrenia. Attualmente sono disponibili formulazioni iniettabili intramuscolari mensili e trimestrali di paliperidone.Il produttore sta attualmente conducendo uno studio di fase 3 per una formulazione di paliperidone palmitato che può essere somministrata ogni 6 mesi., Ci sono attualmente 841 pazienti arruolati nello studio in 3 parti, che consiste in una fase di screening, mantenimento e doppio cieco, con un punto finale primario di tempo per la ricaduta. Nella fase in doppio cieco, i pazienti riceveranno paliperidone ogni 3 mesi o paliperidone ogni 6 mesi. Lo studio è stimato per essere completato in agosto 2020.38
Pimavanserin
Pimavanserin è un agonista inverso 5-HT2A attualmente approvato per il trattamento della psicosi associata alla malattia di Parkinson., Pimavanserin è stato studiato nello studio di fase 3 ENHANCE in aggiunta al trattamento antipsicotico in pazienti con sintomi positivi residui.39 L’aggiunta di pimavanserin ha mostrato una tendenza costante di miglioramento dei sintomi psicotici; tuttavia, i risultati per il punto finale primario, cambiamento nel punteggio totale PANSS dal basale, non hanno raggiunto la significatività statistica (P = .0940). Pimavanserin è stato ben tollerato e ha dimostrato AEs simili rispetto al placebo (40,4% vs 36,9%, rispettivamente). Le AEs più comuni (≥5%) sono state cefalea, sonnolenza e insonnia., Inoltre, non sono emerse differenze statisticamente significative nei segni vitali, nel peso, nel profilo metabolico o nell’EPS, rispetto al placebo. Solo l ‘ 1% dei pazienti in ciascun braccio ha riportato gravi EA e la sospensione è stata bassa al 2,5% per pimavanserin e allo 0% per placebo. Sebbene pimavanserin non abbia raggiunto la significatività statistica nel punto finale primario, ci sono stati cambiamenti significativi nei punti finali secondari che hanno misurato il miglioramento dei sintomi negativi.40 Pimavanserin è attualmente in fase di sviluppo 2 per la sua utilità come coadiuvante nella gestione dei sintomi negativi della schizofrenia., Il punto finale primario studiato è la variazione del punteggio totale negativo della valutazione dei sintomi-16 (NSA-16) dal basale alla settimana 26.41 I risultati della linea superiore dello studio hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo del punteggio NSA-16 rispetto al placebo (-10.4 vs -8.5; P = .0043).42 Ulteriori risultati non sono ancora stati pubblicati.
Risperidone in situ Microparticle (ISM)
ISM è un progresso tecnologico che consente il rilascio di farmaci basati sulla formulazione in situ di matrici biodegradabili dopo la somministrazione di un vettore liquido., L’ISM consente di ottenere livelli ematici terapeutici di antipsicotici LAI senza la somministrazione concomitante di antipsicotici orali iniziali, dosi di carico o iniezioni di richiamo, migliorando potenzialmente l’aderenza.4 Risultati Topline per PRISMA-3, uno studio di fase 3, multicentrico, randomizzato, controllato con placebo di risperidone ISM, sono stati recentemente rilasciati.Questo studio ha valutato l ‘ ISM di risperidone intramuscolare una volta al mese in 438 pazienti con schizofrenia acuta esacerbata., I risultati hanno mostrato che entrambe le dosi di 75 mg e 100 mg una volta al mese hanno dimostrato miglioramenti statisticamente significativi (P <.0001) rispetto alle iniezioni di placebo nel PANSS e CGI a 12 settimane.43 I risultati completi non sono ancora stati pubblicati.
Roluperidone (MIN-101)
Roluperidone è un derivato ciclico dell’ammide sviluppato per mirare ai sintomi negativi e alla disfunzione conoscitiva nella schizofrenia. L’agente è un antagonista di σ – 2 e 5-HT2A e ha una bassa affinità per i recettori dopaminergici, muscarinici, colinergici e istaminergici.,44,45 È attualmente in corso uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli che valuta l’efficacia e la sicurezza di roluperidone in 501 pazienti adulti con sintomi negativi di schizofrenia.46 L ‘obiettivo primario è quello di valutare l’ efficacia di 32 mg/die e 64 mg/die di roluperidone rispetto al placebo nell ‘ arco di 12 settimane attraverso la variazione del punteggio PANSS Marder negative symptoms factor. La data stimata di completamento dello studio è gennaio 2021 e i risultati top-line dovrebbero essere riportati nel secondo trimestre di 2020.,46
Trace Amine-Associated Receptor 1 (TAAR-1) Agonists
TAAR-1 è un recettore G-proteina—accoppiato trovato nel sistema nervoso centrale, epitelio olfattivo, e vari altri tessuti.4 Il recettore TAAR-1 viene attivato tramite ammine traccia endogene strutturalmente simili ai neurotrasmettitori monoaminergici. Gli agonisti del recettore TAAR-1 includono anfetamina e metanfetamina. Inoltre, il recettore TAAR-1 sembra rispondere maggiormente alla dopamina, seguita dalla glutammina, rispetto alla triptamina, alla noradrenalina e alla serotonina.,4 Come risultato di queste caratteristiche, gli agonisti TAAR-1 sono mirati per il trattamento della schizofrenia.47,48 Due agonisti TAAR-1 sono attualmente in sviluppo: SEP-363856 e R05263397.47,49
A maggio 2019, SEP-363856 ha ricevuto la designazione rivoluzionaria dalla FDA come nuovo agente per il trattamento della schizofrenia.Lo stato di Breakthrough 50 è stato concesso sulla base dei dati pivotal di fase 2, insieme ai dati di uno studio di estensione in aperto di sei mesi del 2018 (SEP361-202) che ha valutato la sicurezza e la tollerabilità., Lo studio di fase 2 era uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a dose flessibile, che si è svolto nell’arco di 4 settimane su 245 pazienti ospedalizzati. I partecipanti hanno ricevuto SEP-363856 (50 mg / die o 75 mg / die) o placebo. SEP-363856 ha raggiunto il suo punto finale primario con un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente significativo nel PANSS rispetto al placebo alla settimana 4 (-17,2 vs -9,7; P = .001; dimensione dell’effetto, 0.45)., Inoltre, ci sono stati miglioramenti clinicamente significativi nei punti finali secondari, tra cui il punteggio CGI-S, il punteggio di sottoscala positivo PANSS, il punteggio di sottoscala negativo PANSS e il punteggio di sottoscala di psicopatologia generale PANSS. Gli AES più comuni sono stati sonnolenza, agitazione, nausea, diarrea e dispepsia per SEP-363856. Altre preoccupazioni come la variazione del peso corporeo, della glicemia, dei lipidi e dei livelli di prolattina erano comparabili con il placebo.,51 Nel settembre 2019, lo Sviluppo di Approcci Innovativi per i Disturbi Mentali (DIAMANTE) fase 3 di prova è stato avviato il programma per dimostrare la sicurezza, l’efficacia e la tollerabilità di SET-363856.52 La fase 3 del programma comprende 4 prove di DIAMANTE (1-4) e di registrare più di 1000 adolescenti e adulti con schizofrenia; ha una data di completamento di 2022.52
Conclusioni
la Schizofrenia colpisce una piccola percentuale di pazienti all’interno degli Stati Uniti; tuttavia, il suo effetto sulla funzione fisica e QOL è significativo., Gli agenti farmacologici attualmente approvati si concentrano principalmente sulla modulazione della dopamina, lasciando i pazienti con schizofrenia a far fronte a notevoli sintomi residui. Il trattamento subottimale, AEs significativo e le sfide relative alla nonaderenza creano la necessità di nuovi agenti per gestire meglio la schizofrenia. Per affrontare queste preoccupazioni, molti agenti sperimentali sono stati studiati per migliorare il trattamento complessivo, i sintomi negativi, la disfunzione cognitiva, l’aderenza, i profili AE antipsicotici e la schizofrenia residua e/o resistente al trattamento., Nuove strategie di trattamento, come modulatori di serotonina e glutammato, agonisti di TAAR-1 e antagonisti di σ-2 e nuove forme di dosaggio che aiutano nell’aderenza hanno il potenziale per migliorare la vita e gli esiti degli individui con schizofrenia.
Autore affiliazione: Megan Maroney, PharmD, BCPP, è un professore associato clinico, Ernest Mario School of Pharmacy presso Rutgers, L’Università statale del New Jersey, Piscataway, NJ; farmacista psichiatrico clinico, Monmouth Medical Center, Long Branch, NJ.,
Fonte di finanziamento: Questa attività è supportata da una borsa di studio da Alkermes, Inc.,r Novus Formazione Medica
informazioni sull’autore: Concetto e il design; acquisizione dei dati; l’analisi e l’interpretazione dei dati; la redazione del manoscritto; la revisione critica del manoscritto per importante contenuto intellettuale; supervisione.,
Indirizzo corrispondenza a: [email protected].
Scrittura medica e supporto editoriale: Brittany Hoffmann-Eubanks, PharmD, MBA.