Velocità di sedimentazione degli eritrociti e proteina C-reattiva: biomarcatori vecchi ma utili per il trattamento del dolore

Poiché il dolore e l’infiammazione sono spesso intrecciati, questi due esami del sangue comunemente ordinati possono essere utili indicatori che il dolore e l’infiammazione sono presenti.

La velocità di sedimentazione degli eritrociti (ESR o sed rate) e la proteina C-reattiva (CRP) sono tra i più antichi test di laboratorio ancora in uso.1-3 Entrambi i test di sangue sono utilizzati per rilevare l’infiammazione nel corpo.4-6 Infiammazione può presentare sia come acuta (cioè, da lesioni o infezioni) o cronica., Più cellule sono coinvolte nel rilascio di mediatori infiammatori, che si combinano per generare dolore alle articolazioni, muscoli, dischi, legamenti, tendini, fascia, ecc. Poiché il dolore e l’infiammazione sono spesso intrecciati, è mia opinione che questi due test possono essere indicatori che il dolore e l’infiammazione sono presenti, nonché essere marcatori di efficacia del trattamento.7 Ho riscontrato un’alta prevalenza di elevati livelli di ESR e CRP nei miei pazienti con dolore intrattabile, che generalmente ritornano alla normalità quando viene iniziato o migliorato un appropriato trattamento del dolore.,8 Nella mia esperienza, i test ESR e CRP sono molto economici e sono essenzialmente sempre coperti da piani assicurativi. Entrambi i test possono essere parte di un esame emocromocitometrico completo o ordinati separatamente. Alcuni kit di test in ufficio sono disponibili. Questo articolo è stato ispirato dal fatto che i biomarcatori infiammatori non sono di routine, ma dovrebbero essere nella pratica del dolore poiché l’infiammazione e il dolore sono così intrecciati. Questo articolo esaminerà le basi dei test ESR e CRP e come possono essere utili per il professionista del dolore occupato.,

Velocità di sedimentazione eritrocitaria

Il tasso di ESR aumenta a causa di qualsiasi causa o focolaio di infiammazione. Quando è presente un processo infiammatorio, il fibrinogeno entra nel sangue in quantità elevate e fa sì che i globuli rossi si attaccino l’uno all’altro, il che aumenta la VES.1 Aumenti moderati sono comuni nelle malattie infiammatorie attive.1,6 Ma poiché il test è spesso normale nei pazienti con neoplasia, malattia del tessuto connettivo e infezione, una VES normale non può essere utilizzata per escludere queste possibilità diagnostiche., La VES è stata profondamente utile nella diagnosi e nel monitoraggio della polimialgia reumatica e dell’arterite temporale, ad esempio, dove l’elevazione è in genere da 3 a 4 volte superiore al normale.1

A mio parere, ESRs può anche essere molto utile nella diagnosi e nel monitoraggio dei pazienti con dolore cronico. Ho scoperto che circa il 20% dei pazienti con dolore cronico di cui per la gestione medica hanno elevato ESR. Dopo 3 mesi di stabilizzazione degli oppioidi, tuttavia, solo circa il 5% al 6% dei pazienti continua ad avere una VES elevata.,8 Va sottolineato che una VES elevata in un paziente dolorante rappresenta una sfida diagnostica perché il professionista probabilmente non conoscerà il focus dell’infiammazione-è in un sito di dolore periferico o all’interno del sistema nervoso centrale (SNC, sensibilizzazione centrale)? Anche se il meccanismo potrebbe non essere chiaro, si dovrebbe presumere che un paziente con un ESR elevato abbia un focus infiammatorio cronico. Si dovrebbe tentare di diagnosticare il focus dell’infiammazione, che quindi dovrebbe essere eliminato come parte di un regime di trattamento del dolore.,

La proteina C-reattiva

La CRP è una proteina che è stata isolata per la prima volta dal plasma di pazienti con polmonite pneumococcica nel 1930.2 La proteina è stata così chiamata perché si lega al C-polisaccaride del pneumococco. Successivamente è stato scoperto che la proteina è comparsa nel plasma durante molte condizioni infettive o infiammatorie.3-6 CRP è sintetizzato nel fegato. Il suo ruolo fisiologico è quello di legarsi alla fosfocolina espressa sulla superficie delle cellule morte o morenti (apoptosi) al fine di attivare il complemento/sistema immunitario, che migliora la fagocitosi da parte dei macrofagi., I livelli di CRP iniziano a salire entro 2 ore da un insulto e hanno un’emivita di circa 18 ore. La rapida azione della CRP lo rende un partecipante alla fase acuta o prima del processo infiammatorio, motivo per cui viene spesso chiamato “proteina di fase acuta.”3,4

Aumenti rapidi e marcati della PCR si verificano con un’ampia varietà di disturbi tra cui infezioni, traumi, necrosi tissutale, neoplasie maligne e malattie autoimmuni.9-13 Poiché un gran numero di condizioni disparate può aumentare la produzione di CRP, non può essere utilizzato per diagnosticare una malattia specifica come l’artrite reumatoide., CRP è semplicemente un indicatore o biomarcatore di un processo di malattia che sta causando la morte cellulare a causa di infiammazione.

Oggi, un test CRP ad alta sensibilità, solitamente designato come hs-CRP, misura bassi livelli di CRP utilizzando la nefelometria laser.3,4 Diversi studi suggeriscono che un elevato hs-CRP è predittivo della malattia coronarica.14,15 Il danno arterioso deriva dall’invasione dei globuli bianchi e dall’infiammazione all’interno delle pareti delle arterie coronarie. 14 Un alto hs-CRP, quindi, è un proxy approssimativo per il rischio cardiovascolare., L’uso diffuso e la pubblicità che circonda l’associazione di hs-CRP con malattie cardiache possono aver oscurato il suo ruolo diagnostico nel dolore e in altre condizioni non cardiache.6,9-13 Se un paziente dolorante ha un hs-CRP elevato, significa semplicemente che c’è un focus attivo dell’infiammazione—sia nel cuore, nel SNC o in altre parti del corpo—e devono essere fatti sforzi per eliminarlo.

Differenze di base tra ESR e CRP

Mentre entrambi sono biomarcatori per l’infiammazione, ESR e CRP dovrebbero essere interpretati in modo diverso., A causa di questa differenza fisiologica di base, la CRP è un riflesso più sensibile e preciso della fase acuta dell’infiammazione rispetto alla VES. L’emivita di CRP è costante, quindi un livello elevato è determinato principalmente dal tasso di produzione e, quindi, dalla gravità della causa precipitante. Nelle prime 24 ore di un processo di malattia, la VES può essere normale e CRP elevata. Il CRP tornerà alla normalità, entro un giorno o giù di lì, se il focus dell’infiammazione viene eliminato. La VES rimarrà elevata per diversi giorni fino a quando il fibrinogeno in eccesso non viene rimosso dal siero (Tabella 1).,

Non è chiaro se il dolore cronico possa esistere senza qualche infiammazione. Faccio questa affermazione perché la VES e CRP potrebbero non essere abbastanza sensibili da rilevare piccole quantità di infiammazione che possono verificarsi con dolore neuropatico. Infatti, i livelli di ESR e CRP sono normali nella maggior parte dei casi di mal di schiena cronico.5,6 Al contrario, la sciatica acuta è associata ad alti livelli di CRP.12 Nei pazienti con osteoartrite, la VES è di solito normale, ma la PCR può essere elevata.6 Infatti, il livello di CRP nell’osteoartrite può essere un biomarcatore predittivo per gravità e durata della malattia.,9-11 Ricorda che la presenza di elevati livelli di ESR e CRP può anche indicare la presenza di un’infezione, quindi nessuno dei due test può essere utilizzato come strumento diagnostico definitivo per il dolore o l’infiammazione.

Quando ordinare esami del sangue

Si raccomanda che tutti i pazienti che hanno un dolore cronico abbastanza grave da richiedere farmaci quotidiani per il controllo del dolore— antidepressivi, agenti neuropatici, agenti antinfiammatori o oppioidi-siano sottoposti a screening per ESR e CRP., Il motivo è che un’alta percentuale di pazienti con dolore cronico mostrerà aumenti e questa scoperta può, nel tempo, essere un buon indicatore del successo del trattamento. Una volta rilevati alti livelli di ESR o CRP, questi test devono essere ripetuti ogni 1 o 3 mesi per aiutare a determinare se il regime di dolore sta eliminando l’infiammazione.

Studio clinico di ESR

Molti rapporti clinici dettagliano alti livelli di ESR in una varietà di condizioni cliniche. 1 Dopo una revisione della letteratura, non sono riuscito a trovare alcun tentativo precedente di mostrare se il trattamento del dolore, di per sé, abbasserà una VES elevata., A tal fine, ho condotto uno studio sui livelli di ESR in 50 pazienti dolorosi consecutivi indirizzati alla mia clinica del dolore dai loro fornitori di cure primarie.8 Tutti i pazienti presentavano condizioni di dolore cronico che non erano adeguatamente controllate da un dosaggio giornaliero equivalente di morfina da 20 a 40 mg. Le cause del dolore in questi pazienti erano disturbi della colonna vertebrale (60% ); neuropatia (24% ); mal di testa (4% ); e varie (12% ). Nessuno aveva artrite reumatoide, arterite temporale, o infezione acuta, che sono ben noti per elevare la VES., Gli oppioidi somministrati al momento del rinvio includevano bassi dosaggi di idrocodone, codeina o ossicodone. Dieci dei 50 pazienti (20%) avevano ESRs >20 mm/h (normale: uomini, 3 mm/h; donne, 7 mm/h). Il trattamento nel primo 90 giorni è stato semplicemente quello di aumentare i dosaggi di oppioidi ad un livello che controllava il dolore del paziente e ha permesso loro di funzionare e non essere letto – o casa-bound. Con essenzialmente nessun altro trattamento diverso da un aumento del sollievo dal dolore con oppioidi, 7 dei 10 pazienti (70%) con ESR elevata sono tornati a livelli normali. La VES media è stata ridotta da 33,9 mm/h (DS 10.,3) a 10.5 mm/h (SD 7.4) (P<0.01). Non c’era una ragione ovvia per cui i restanti 3 pazienti continuassero ad avere una VES elevata. Non è stato fatto alcun tentativo di determinare se uno o più disturbi del dolore cronici non reumatologici presentassero ESR più frequenti o più elevate.

Sebbene il focus specifico dell’infiammazione in questi pazienti fosse sconosciuto, probabilmente era nel SNC—almeno in alcuni pazienti. Altri siti di infiammazione potrebbero essere stati nelle strutture dentali e nel fegato, tra gli altri.,

Studio clinico di CRP

In preparazione per questo articolo, ho esaminato i risultati di CRP per gli ultimi 115 pazienti di cui alla mia clinica. Tutti questi pazienti avevano un dolore grave e intrattabile; tutti stavano già assumendo farmaci oppioidi, ma il loro dolore era scarsamente controllato. Un totale di 32 pazienti (27,8%) aveva livelli elevati di PCR. Venticinque di questi 32 pazienti (78%) hanno riportato i loro livelli di PCR alla normalità con una terapia potenziata con oppioidi, mentre 7 pazienti (22%) hanno continuato a mostrare un test PCR elevato. Mentre una minoranza di pazienti aveva una CRP elevata, il 27,8% è una percentuale significativa., I pazienti che sono stati testati stavano già ricevendo un trattamento del dolore con oppioidi e altri agenti farmaceutici, quindi il trattamento al momento del test ha indubbiamente avuto un effetto positivo sull’abbassamento della PCR. È anche possibile e probabile che alcuni pazienti presentassero una CRP elevata a causa di una grave neuroinfiammazione. Due case report illustrano come ho interpretato i risultati.

Caso esempio #1
Una donna di 50 anni con grave degenerazione spinale è stata indirizzata alla mia clinica del dolore. Due interventi chirurgici alla schiena non erano riusciti ad alleviare il suo dolore., Il paziente aveva sofferto di forti dolori per più di 10 anni ed era peggiorato intensamente nei 2 anni precedenti al test. È stata testata per anomalie genetiche ed è stata trovata per avere 2 difetti del citocromo P450, il che ha spiegato perché aveva risposto male all’ossicodone e all’idrocodone. Al momento del rinvio, l”analisi del sangue del paziente ha rivelato un alto livello di hs-CRP di 6,4 mg/L (normale <1,0 mg/L). Le è stato prescritto idromorfone per bypassare il sistema del citocromo e il suo dolore notevolmente ridotto. Quando il suo esame del sangue è stato ripetuto, il suo livello di hs-CRP era tornato alla normalità entro 90 giorni.,

Caso esempio #2
Una donna di 49 anni con fibromialgia grave per più di 20 anni è stata vista nella mia clinica del dolore. Il suo dolore era ragionevolmente ben controllato con un equivalente orale giornaliero di morfina di circa 400 mg al giorno. Oltre 2 anni, ha regolarmente dimostrato, su 6 diversi esami del sangue, elevati livelli di ESR e CRP che erano da 3 a 5 volte superiori ai livelli normali. Non è stato identificato alcun focus specifico dell’infiammazione. Questo paziente ha descritto il suo dolore come fibromialgia tipica in quanto era ” tutto finito.,”Aveva ricevuto una varietà di farmaci non oppioidi tra cui duloxetina, pregabalin, milnacipran e gabapentin. Numerosi medici tra cui reumatologi l’avevano valutata. Sebbene sia stato possibile controllare ragionevolmente il suo dolore con gli oppioidi, nessuna terapia ha ridotto la sua CRP e la VES. Il motivo per cui continua ad avere una VES o CRP elevata è sconosciuto e potrebbe non essere correlato al suo dolore. I professionisti che testano i marcatori infiammatori devono essere preparati a non trovare né una causa né un trattamento antinfiammatorio di successo.,

Elevati livelli di CRP Nonostante gli sforzi per controllare il dolore, i livelli di ESR e/o CRP possono rimanere elevati. Questo è un evento sconcertante e impegnativo, che può indicare che l’infiammazione attiva è da qualche parte nel corpo. Sfortunatamente, il focus dell’infiammazione può essere nel SNC, che può indicare che il tessuto nervoso nel cervello viene progressivamente distrutto. Lasciato incontrollato, questo potrebbe portare allo sviluppo di depressione comorbida, insonnia e ansia.16,17 Ancora peggio, una sufficiente distruzione dei tessuti può causare il deterioramento delle capacità cognitive e persino la demenza.,

Potrebbe esserci un’altra causa di elevati livelli ematici di ESR e CRP. Durante il trattamento del dolore in corso, ho scoperto che i livelli elevati di ESR e CRP possono aiutare a identificare un problema clinico di nuova concezione. Questo caso è illustrativo:

Caso esempio #3
Una donna di 60 anni ha avuto una sostituzione bilaterale dell’anca per displasia congenita. Il suo dolore era ben controllato e regolarmente aveva livelli normali di ESR e CRP. Piuttosto acutamente, ha sviluppato un forte dolore a un’anca. I suoi livelli di ESR e CRP sono saliti da 1,5 a 2.,0 volte normale ed è rimasto così fino a quando uno dei sostituti dell’anca originale è stato rimosso e un secondo posto.

Questo caso illustra il punto che una nuova riacutizzazione del dolore o una battuta d’arresto durante il trattamento in corso può essere valutata e diagnosticata ordinando esami del sangue ESR e CRP.

Sommario

ESR e CRP sono biomarcatori molto vecchi di infiammazione. Livelli elevati indicano solo che c’è un focus di infiammazione da qualche parte nel corpo, ma i test non possono individuare la posizione esatta dell’infiammazione., I livelli elevati di ESR e CRP in un paziente dolorante di solito ritornano alla normalità con un adeguato trattamento del dolore. Fino a quando i biomarcatori specifici per neuroinfiammazione sono sviluppati e disponibili, suggerisco che la VES e CRP possono essere utilizzati come aiutanti di routine per rilevare l’infiammazione e monitorare l’efficacia del trattamento. Prima del test, verificare con il vettore di assicurazione del paziente per assicurarsi che tale test è coperto. Nella mia esperienza, questi sono quasi sempre coperti, in quanto sono poco costosi., Una volta rilevati livelli elevati, il paziente deve ripetere i test ogni 1-3 mesi per aiutare a determinare se il trattamento ha successo nel ridurre l’infiammazione. Saranno necessari ulteriori studi per confermare il valore della VES e della RCP come biomarcatori del dolore e dell’efficacia del trattamento.

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