Betapace (日本語)

臨床薬理学

作用機序

ソタロールは、β-アドレナリン受容体ブロッキング（Vaughan WilliamsクラスII）および心臓作用電位持続期間の延長（Vaughan WilliamsクラスIII）抗不整脈特性を有する。 ソタロールの二つの異性体は、同様のクラスIII抗不整脈効果を有するが、l-異性体は実質的にすべてのβ遮断活性を担う。, ソタロールのβ遮断効果は非心臓選択的であり、約80mg/日で最大半分、320mg/日と640mg/日の間の用量で最大である。 Sotalolに部分的なアゴニストかmembranestabilizing活動がありません。 重要なベータ封鎖が25mgとして低い口頭doseasで起こるが、重要なクラスIIIの効果は毎日の線量のof160mgでだけ以上に見られます。

小児では、クラスIIIの電気生理学的効果は、210mg/m2体表面積（BSA）の毎日の用量で観察することができる。, ソタロールのベータブロッキング効果による心拍数の低下は、小児では90mg/m2以上の毎日の用量で観察される。

薬力学

心臓電気生理学的効果

塩酸ソタロールは、単離された筋細胞および単離された組織における心臓活動電位のプラトー相を延長する心室または心房筋（クラスIII活性）の調製。 Intactanimalsではそれは心拍数を遅らせ、AVの節の伝導を減らし、そして心房および心室筋肉および伝導のティッシュの処理し難い期間を高めます。,

ヒトでは、クラスII（ベータ遮断）電気生理学的効果ソタロールは、洞サイクル長の増加（心拍の遅れ）、AV結節伝導の減少およびAV結節不応性の増加によって ヒトにおける電気生理学的効果には、前行および後行の両方における心房および心室単相活動電位の延長、および心房筋、心室筋および房室副経路（存在する場合）の有効な屈折周期延長が含まれる。, 160-640mg/日の経口用量では、表面ECGはQTで40-100ミリ秒、QTcで10-40ミリ秒のドーズ関連平均増加を示す。 ＱＲＳ間隔に有意な変化は認められなかった。

ベータパスと同時に治療された植込み除細動器を有する患者の小さな研究（n=25）では、平均除細動器閾値は6ジュール（範囲2-15ジュール）であり、主にアミオダロンを受けている非ランダム比較グループの平均16ジュールであった。,

3日から12年（主に新生児および乳児）の間に高齢者のSVTおよび/または心室頻脈性不整脈で、30、90および210mg/m2の毎日の用量で、合計8時間ごとに9dosesを投与して上昇滴定レジメンを受けた。 定常状態の間、QTc間隔のベースライン上のそれぞれの平均増加は、2、14、および29ミリ秒の3用量レベルであった。 QTc間隔のベースラインの上のrespectivemeanの最高の増加は23、36、および55msec3つの線量のレベルであった。, Rintervalの定常状態パーセントの増加は3、9および12％であった。 最小の子供（BSA<0.33m2）は、より大きなクラスIII効果（ΔQTc）とより大きな子供（BSA≤0.33m2）と比較してQTc間隔の増加した頻度の延長のための ベータブロッキング効果はまた、小さな子供で大きい傾向があった（BSA<0.33m2）。 ソタロールのクラスＩＩＩおよびβ遮断効果は血しょう濃度と直線的に関連していた。,

血行動態

全身血行力学機能measuredinvasively12患者の平均左室駆出率37％と心室頻拍（9持続および3非持続）の研究では、ベタパスの160mgの中央値の用量は、28％の心拍数の減少と24％の心臓指数の減少を2時間定常状態で投与後に生産した。 同時に、全身血管抵抗およびstroke中量は、それぞれ25％および8％の有意でない増加を示した。 うっ血性心不全の悪化のため中止した。, 肺毛細血管くさび圧力は6.4mmHgから11.8mmHgに有意に増加した11人の患者において、研究を完了した。 平均動脈圧，平均肺動脈圧および脳卒中ワークインデックスは有意に変化しなかった。 運動とイソプロテレノール誘発性頻脈はベタパスによってきっ抗され，総末peripheral抵抗は少量ずつ増加する。

高血圧患者では、ソタロールは有意な収縮期血圧および拡張期血圧の両方の低下をもたらす。, ソタロールは通常は血行力学的に耐容性が良好であるが，限界心臓補償を有する患者では心臓性能の低下が起こることがある。

薬物動態

ソタロールのdおよびl鏡像異性体の薬物動態は本質的に同一である。

吸収

健常者では、ソタロリスの経口バイオアベイラビリティ90-100％。 経口投与後、ピーク血漿濃度に達する2.5-4時間で、定常状態の血漿濃度は2–3日以内（すなわち、毎日二回投与した場合、5-6回投与した後）に達成される。, 以上の用量の範囲160-640mg/日ソタロールは、血漿濃度に関する用量の比例性を表示する。 標準的な食事と一緒に投与すると、ソタロールの吸収は、絶食状態での投与と比較して約20％減少した。

分布

ソタロールは血漿タンパク質に結合しない。 分布中央（プラズマ）および周辺区画に発生する。 ソタロールは血液脳関門を通過する。

代謝

ソタロールは代謝されず、CYP450酵素を誘導する阻害剤とは期待されない。,

排泄

ソタロールの排泄は、主に腎臓を介して変化しない形態であり、したがって、腎障害の状態ではより低い用量が必要である。 平均排除ソタロールの半減期は12時間である。 12時間毎に投薬することはピークにそれらのおよそ半分であるtroughplasmaの集中で起因します。

特定の集団

小児：単回投与研究の組み合わせ分析および59歳の3日から12歳の子供との複数投与研究は、ソタロールの薬物動態が一次であることを示した。, ソタロールの30mg/m2の毎日の線量は単一の線量の調査で管理され、30、90および210mg/m2の毎日の線量は多用量の調査の8時間毎に管理されました。ピークレベルが平均して2-3時間間に発生する急速な吸収後投与に続いて、ソタロールは9.5時間の平均半減期で排除された。 定常状態は1-2日後に達した。 トラフに対する平均ピーク濃度比は2であった。 BSAは最も重要な共変量であり、ソタロールの薬物動態については年齢よりも重要であった。 最小の子(BSA<0.,33m2）は、均一な薬物濃度プロファイルを示したlargerchildrenよりも大きな薬物暴露（+59％）を示した。 口腔クリアランスのためのintersubjectvariationは22％であった。

老人：年齢はベタパス/ベタパスAFの薬理動態を有意に変化させないが、腎機能障害の患者は、末端除去半減期を増加させ、薬物蓄積を増加させることができる。

腎障害：ソタロールは、主に糸球体濾過によって腎臓を排除し、尿細管分泌によって小さな程度まで排除される。, 血清クレアチニンまたはクレアチニンクリアランスによる測定としての腎機能とソタロールの除去率との間には直接的な関係がある。 ソタロールの半減期は、無尿症患者では延長される（最大69時間）。 用量または投与間隔は、クレアチンに基づいて調整する必要がありますクリアランス。

肝障害：肝障害を有する患者は、ソタロールのクリアランスに変化を示さない。,

薬物-薬物相互作用

制酸剤：制酸剤の2時間以内に経口ソタロールを投与すると、CmaxおよびAUCがそれぞれ26％および20％減少し、結果的に徐脈効果の25％ 経口ソタロールの二時間後の制酸剤の投与は効果がないソタロールの薬物動態または薬力学について。

ヒドロクロロチアジドまたはワルファリンとの薬物動態学的相互作用は観察されなかった。,

臨床研究

心室性不整脈

ベタパス（塩酸ソタロール）は、生命を脅かす重篤ではない不整脈で研究されている。 頻回性心室複合体（VPC）を有する患者では、ベタパス（塩酸ソタロール）は、Vpc、対VPCsおよび非持続性心室頻拍（NSVT）を減少させることにおいてプラセボよりも有意に優れていた;応答は640mg/日を介して用量関連であり、80-85％の患者の75％がvpcsの減少を有する。, ベタパスはまた、評価された用量で、プロプラノロール（40–80mgのTID）に優れており、Vpcを減少させる際にキニジン（200-400mgのQID）に類似していた。 生命を脅かす不整脈を有する患者では、ベタパスは急性および急性応答者では慢性的に研究された。

静脈内に与えられたベタパスとプロカインアミドの二重盲検、無作為化比較（2mg/kgベタパス対19mg/kgのプロカインアミドの合計90分）では、ベタパスは30％の患者におけるPES誘導を抑制したプロカインアミドの20％（p=0.2）。,

pes抑制による抗不整脈療法の選択とホルターモニター選択（各ケースに続いてトレッドミル運動試験）を比較した無作為化臨床試験において、ベタパスの有効性を他の6薬（プロカインアミド、キニジン、メキシレチン、プロパフェノン、イミプラミン、ピルメノール）と比較した。 最初の無作為化薬物に限られた全体的な応答は、Betapaceのための39％とプールされた他の薬のための30％でした。, 抑制ofPES誘導を用いて無作為化された最初の薬物の急性応答率は、ベタパスで36％、他の薬物で13％の平均であった。 ホルターモニタリングエンドポイント（持続的なVTの完全な抑制、NSVTの90％の抑制、VPCペアの80％の抑制、および少なくとも70％のVPCsの抑制）を使用して、Betapaceは他の薬を組み合わせた場合に41％の応答対45％をもたらした。（PESまたはホルターのいずれかによって）効果的であると鋭く同定された長期療法に置かれたレスポンダーのうち、Betapaceは、他の薬剤のプールと比較して、最も低い二年間の死亡率（13％対）を有していた。, 22％）、最も低い二年間のVTrecurrence率（30％対60％）、および最も低い引き出し率（38％対about75–80％）。 この試験におけるベタパスの最も一般的に使用される用量は320–480mg/日（患者の66％）であり、16％が240mg/日以下、18％が640mg/日以上であった。

しかしながら、ベタパスと薬理学的治療がない場合（例えば、移植除細動器を有する患者において）、ベタパス応答が生存改善を引き起こすか、または予後良好な集団を同定するかどうかを決定することはできない。,

ベータパスは、心室性不整脈を有する入院患者の生存を促進することは示されていない。

心室上不整脈における臨床研究

ベータパスAFは、主に発作性afib/AFLを有する患者における二つの主要な研究でsymptomaticAFIB/AFLを有する患者において研究されている。

ある研究では、米国, 多施設無作為化、プラセボ対照、二重盲検、用量反応試験withsymptomatic主に発作性AFIB/AFL、ベタパセフの三つの固定用量レベル（80mg、120mgおよび160mg）毎日二回およびプラセボ253 クレアチニンクリアランスが低下した患者（40-60mL/分）では、同じ用量を毎日一度与えた。,ecfc338″>450msec;クレアチニンクリアランス<40ミリリットル/分;不耐性tobeta遮断薬;移植されたペースメーカーの非存在下で徐脈-頻脈症候群;AFIB/AFLは無症候性であったか、失神、塞栓性CVAまたはTIAに関連付けられていました;前の2ヶ月以内に急性心筋梗塞;うっ血性心不全;気管支喘息または他の禁忌tobeta遮断薬療法;カリウムを失う利尿薬を受け取りますカリウム置き換えなしまたは同時使用せずにace阻害剤の;補正されていない低カリウム血症（血清カリウム<3。,5meq/L)または低マグネシウム血症(血清マグネシウム<1.5meq/L);のための慢性経口アミオダロン療法を受けました>1ヶ月within previous12週;先天性または後天性QT延長症候群;脳室再分極の持続時間を増加させる他の抗不整脈薬とTorsadede Pointesの歴史;洞レート<起床時間中の50bpm;不安定狭心症;qtintervalを延長する他の薬物による治療を受ける;およびwolff-parkinson-white（wpw）症候群に関連するafib/afl。, QT間隔が≤520msec（またはQRSの場合JT≤430msec>100msec）に増加した場合、薬物は中止された。 この試験の患者集団は64％男性であり、平均年齢は62歳であった。 患者の43％に構造的心疾患は存在しなかった。 用量は、クレアチニンクリアランスの低下のために患者の20％で一日一回投与された。

ベータパスAFは、AFIB/AFLの最初の症状、ECG文書化された再発までの時間を延長するだけでなく、6および12ヶ月の両方でそのような再発のリスクを軽減することが示された。, 120mgの線量は80mgよりmoreeffectiveでしたが、160mgに加えられた利点があるようではなかったです。 注これらの用量は、腎機能に応じて、毎日二回または一度与えられたこと。その結果を図2、表7および表8に示す。,

80 mg 120 mg 160 mg Randomized 69 59 63 62 On treatment in NSR at 12 months without recurrencea 23% 22% 29% 23% Recurrenceab 67% 58% 49% 42% D/C for AEs 6% 12% 18% 29% a Symptomatic AFIB/AFL
b Efficacy endpoint of Study 1; study treatment stopped.,
“その他”の理由により、列は100％まで加算されないことに注意してください。

表8:研究1-症候性AFIB/AFLの再発および相対リスク（対プラセボ）at12ヶ月

adverseイベントのための中止は用量関連であった。

慢性AFIBを有する6ヶ月の232p患者における第二の多施設、無作為化、プラセボ対照、二重盲検研究では、Betapace AFは80mg/日から320mg/日までの用量範囲にわたって滴定された。, この試験の患者集団は、70％の男性であり、65歳のamean年齢であった。 構造的心疾患は、患者の49％に存在していた。 すべての患者は、>2週間の慢性AFIBを有していたが、<入学時に1年間平均期間は4.1ヶ月であった。,ey hadsignificant電解質不均衡、QTc>460ミリ秒、QRS>140ミリ秒、AVブロックまたは機能するペースメーカーの任意の程度、補償されていない心不全、喘息、有意な腎疾患（推定クレアチニンクリアランス<50mL/分）、心拍数<50bpm、過去2ヶ月の心筋梗塞または開心手術、不安定狭心症、感染性心内膜炎、活動性心膜炎または心筋炎、≥3DC cardioversionsin過去、qt間隔を延長する薬、および以前のamiodaronetreatment。, 成功した除細動の後、患者はプラセボ（n=114）またはベタパスAF（n=118）を受け取るためにランダム化され、80mg twicedailyの開始用量であった。 最初の線量が容認されなかったらそれは80mgに一度毎日減りましたが、容認されたら160mgに毎日二度増加しました。 維持期間中、治療された患者の67％が160mgの用量を毎日受け、残りは80mgの用量を毎日一回（17％）および80mgの用量を毎日（16％）受けた。

表9および表10には、試験の結果が示されています。, プラセボに比べて6ヶ月で再発のリスクが低下し、再発までの時間が長かった。,ths

	Placebo n=114	Betapace AF n=118
On treatment in NSR at 6 months without recurrencea	29%	45%
Recurrenceab	67%	49%
D/C for AEs	3%	6%
Death	1%
a Symptomatic or asymptomatic AFIB/AFL b Efficacy endpoint of Study 2; study treatment stopped.,

Table 10: Study 2 – Median Time to Recurrence ofSymptomatic AFIB/AFL/Death and Relative Risk (vs.,Death SinceRandomization

心筋梗塞患者における臨床試験

第二の小さな試験（n=17ランダム化されたベタパス）において、ベタパスを高用量で投与した（ベタパスにランダム化された）。例えば、320mgは毎日二回）ハイリスク梗塞後患者（ejectionfraction<40％および>10vpc/hrまたはホルター上のvt）に対して、4fatalitiesおよび3つの重篤な血行動態/電気的有害事象があった。,

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