Ranexa (日本語)
臨床薬理学
作用機序
ラノラジンの抗狭心症効果の作用機序は決定されていない。 Ranolazineは心拍数または血圧の減少に依存しない反ischemicおよびantianginal効果をもたらします。 これは、最大運動時に心筋作業の尺度である速度圧力積に影響を与えません。 治療上のレベルのRanolazineは心臓遅いナトリウムの流れ(INa)を禁じることができます。, しかしながら、この阻害と狭心症の症状との関係は不明である。
表面心電図に対するラノラジンのQT延長効果は、心室活動電位を延長するIKrの阻害の結果である。
薬力学
血行力学的効果
対照臨床試験でRANEXAで治療された慢性狭心症の患者は、平均心拍数（<2bpm）および収縮期血圧（<3mm Hg）, 同様の結果は、CHF NYHAクラスIまたはII、糖尿病、または反応性気道疾患を有する患者のサブグループおよび高齢患者において観察された。
心電図効果
QTC間隔の用量および血漿濃度関連の増加、T波振幅の減少、およびいくつかのケースでは、ノッチT波がRANEXAで治療された患者で観察され これらの効果はranolazineとない代謝物質によって引き起こされると信じられます。 QTcとラノラジン血漿濃度の変化との関係は線形であり、傾きは約2である。,6msec/1000ng/mL、用量に対応する暴露を通じて、毎日二回1000mgの最大推奨用量よりも数倍高い。 Ranolazineのある特定の線量がQTcに対する効果の広い範囲を与えた後達成される可変的な血レベル。 Tmaxでは、毎日二回1000mgで繰り返し投与した後、QTcの平均変化は約6msecであるが、最も高い血漿濃度を有する集団の5％において、QTcの延長は少なくとも15 軽度または中等度の肝障害を有する肝硬変の被験者では、ラノラジンの血しょうレベルとQTcとの関係ははるかに急である。,
年齢、体重、性別、人種、心拍数、うっ血性心不全、糖尿病、および腎障害は、ラノラジンのQTc-濃度関係の傾きを変化させなかった。
前不整脈効果は、RANEXAで治療された7日間のホルター記録3162急性冠動脈症候群患者において観察されなかった。 ラネキサ（80％）対プラセボ（87％）で治療された患者では、心室頻拍≥3拍（52％対61％）を含む不整脈（心室頻拍、徐脈、上室頻拍、および新しい心房細動）の発生率が有意に低かった。, しかしながら、この不整脈の違いは、死亡率の減少、arrhyth脈入院の減少、またはarrhyth脈症状の減少をもたらさなかった。
薬物動態
ラノラジンは腸および肝臓で広範囲に代謝され、その吸収は非常に可変である。 例えば、毎日二回1000mgの用量で、平均定常状態Cmaxは2600ng/mLであり、95％信頼限界は400および6100ng/mLであった。 ラノラジンの（+）R-および（-）S-鏡像異性体の薬物動態は、健康なボランティアで同様である。 ラノラジンの見かけの末端半減期は7時間である。, 定常状態はRANEXAとの3日の二度毎日の投薬の内で一般に達成されます。 一日二回500-1000mgの用量範囲にわたる定常状態では、CmaxおよびAUC0-γは、それぞれ2.2倍および2.4倍の用量に比例してわずかに増加する。 二度毎日の投薬によって、たらい:ranolazine血しょう集中のピーク比率は0.3-0.6です。 Ranolazineのpharmacokineticsは年齢、性、または食糧によって変化しません。
吸収および分布
ラネキサの経口投与後、ラノラジンのピーク血漿濃度は2-5時間の間に達する。, 溶液として14C-ラノラジンを経口投与した後、用量の73％がラノラジンまたは代謝産物として全身的に利用可能である。 ラネキサ錠からのラノラジンの生物学的利用能は、ラノラジン溶液からのものと比較して76％である。 ラノラジンはP-gpの基質であるため、P-gpの阻害剤はラノラジンの吸収を増加させる可能性がある。
食品（高脂肪朝食）は、ラノラジンのCmaxおよびAUCに重要な影響を及ぼさない。 従って、RANEXAは食事に関係なく取られるかもしれません。 濃度0の範囲にわたって。,25-10μg/mLのラノラジンは、ヒト血漿タンパク質に約62％結合している。
代謝および排泄
ラノラジンは、主にCYP3Aによって代謝され、CYP2D6によって代謝される。 ラノラジン溶液の単回経口投与後、用量の約75％が尿中に排泄され、25％が糞便中に排泄される。 Ranolazineはレバーおよび腸で急速そして広く新陳代謝します;より少しにより5%は尿および糞便で不変に排泄されます。 代謝産物の薬理学的活性は十分に特徴付けられていない。, 500mgから1500mgの定常状態への投薬の後で毎日二回、血しょうの四つの最も豊富な代謝物質に約5からラノラジンの33%まで及ぶAUCの価値があり、6から22時間まで及ぶ明白な半減期を表示します。
薬物相互作用
ラノラジンに対する他の薬物の効果
in vitroデータは、ラノラジンがCYP3Aの基質であり、CYP2D6の基質であることを示している。 ラノラジンはまた、P-糖タンパク質の基質でもある。,
強力なCYP3A阻害剤
ラネキサ1000mgとラノラジンの血漿レベルは、毎日二回220％増加しているケトコナゾール200mgと同時投与されたとき。
中等度のCYP3A阻害剤
ラネキサ1000mgを用いたラノラジンの血漿レベルは、それぞれ50-130％ジルチアゼム180-360mgによって増加する。 ラネキサ750mgとラノラジンの血漿レベルは、毎日二回ベラパミル100％120mg毎日三回増加しています。,
弱いCYP3A阻害剤
弱いCYP3A阻害剤シンバスタチン（毎日一回20mg）およびシメチジン（毎日三回400mg）は、健康なボランティアのラノラジンへの曝露を増
CYP3Aインデューサー
リファンピン600mgは、毎日一度ラノラジン（1000mgは毎日二回）の血漿濃度を約95％減少させる。
CYP2D6阻害剤
パロキセチン20mgは、毎日一度ラネキサを受けている健康なボランティアで20％ラノラジン濃度を増加させた1000mgは、毎日二回。 CYP2D6阻害剤で治療された患者では、RANEXAの用量調整は必要ありません。,
ジゴキシン
ラノラジンの血漿濃度は、一日一回0.125mgで付随するジゴキシンによって有意に変化しない。
他の薬物に対するラノラジンの効果
in vitroでのラノラジンおよびそのO-脱メチル化代謝産物は、CYP3Aの弱い阻害剤およびCYP2D6およびP-gp In vitroではラノラジンはOCT2の阻害剤である。
CYP3A基質
シンバスタチン、CYP3A基質、およびその活性代謝物の血漿レベルは、健康なボランティアで100％増加し、80mgを毎日一回、RANEXA1000mgを毎日二回受, Atorvastatin（毎日80mg）への平均の露出は健康なボランティアのRANEXA（毎日二度1000mg）との同時管理の後で40%高められます。 しかしながら、ある被験者において、アトルバスタチンおよび代謝産物への曝露は、RANEXAの存在下で-400％増加した。
ジルチアゼム
ジルチアゼムの薬物動態は、ジルチアゼム60mgを毎日三回、RANEXA1000mgを毎日二回受け取っている健康なボランティアにおけるラノラジン,
P-gp基質
ラノラジンは、健康なボランティアでジゴキシン濃度を50％増加させ、ラネキサ1000mgを毎日二回、ジゴキシン0.125mgを毎日一度受け取る。
CYP2D6基質
RANEXA750mgは、毎日二回、即時放出メトプロロール（100mg）、CYP2D6基質の単回投与の血漿濃度を80％増加させ、メトプロロールの用量調整を必要としない広範なCYP2D6代謝剤において。 CYP2D6の基質であるデキストロメトルファンの広範な代謝物質では、ラノラジンは主代謝産物デキストロルファンの形成を部分的に阻害する。,
OCT2基質
2型糖尿病の被験者では、メトホルミンへの曝露は、それぞれ40％および80％ラノラジン500mgの投与後および1000mgの投与後に増加する。 RANEXA1000mgと毎日二回同時投与されたら、1700mg/日のmetforminの線量を超過しないで下さい。,
臨床研究
慢性安定狭心症
CARISA（安定狭心症におけるラノラジンの組み合わせ評価）は、823人の慢性狭心症患者において、12週間二回のラネキサ750mg、1000mg、またはプラセボで治療を受け、アテノロール50mg、アムロジピン5mg、またはジルチアゼムCD180mgの毎日の用量を継続した研究であった。 舌下硝酸塩を必要に応じてこの研究で使用した。
この試験では、統計的に有意である（p<0.,05)トラフ（投与後12時間）およびピーク（投与後4時間）血漿レベルの両方で、血圧および心拍数への影響を最小限に抑えながら、プラセボ対RANEXA用量ごとに、狭心症までの修正ブルーストレッドミル運動期間および時間の増加が観察された。 運動パラメータにおけるプラセボに対する変化を表1に示す。 練習のトレッドミルの結果は1000mgの線量と比較される750mgの線量で練習に対する効果の増加を示さなかった。,=”2f28b0ce3c”>1000 mg
b p値≤0.005
狭心症の頻度およびニトログリセリンの使用に対するRANEXAの影響を表2に示します。
表2狭心症の頻度およびニトログリセリンの使用（CARISA）
RANEXAに対する耐性は、治療の12週間後に発症しなかった。 運動期間によって測定される狭心症の反動増加は、RANEXAの突然の中止後に観察されていない。
RANEXAは、抗狭心症薬の最大用量による治療にもかかわらず症候性のままであった慢性狭心症患者において評価されている。, ERICA（慢性狭心症におけるラノラジンの有効性）試験では、565人の患者がランダム化され、ラネキサ500mgの初期用量またはプラセボを1週間、6週間のラネキサ1000mgの治療またはプラセボによる治療、さらにアムロジピン10mgの併用治療が行われた。 さらに、研究集団の45％も長時間作用型硝酸塩を受け取った。 狭心症エピソードを治療するために必要に応じて舌下硝酸塩を使用した。 結果を表3に示す。 狭心症の発作頻度（p=0.028）およびニトログリセリンの使用（p=0）における統計的に有意な減少。,014)プラセボと比較してRANEXAで観察した。 これらの処置の効果は長時間作用型の硝酸塩の年齢そして使用を渡って一貫してようでした。
表3狭心症の頻度およびニトログリセリンの使用（ERICA）
性別
狭心症の頻度および運動耐性に対する影響は、男性よりも女性でかなり小さかった。 CARISAでは、女性の練習の許容テスト(ETT)の改善は男性のそれの約33%1000mgの二度毎日の線量のレベルであった。 プライマリエンドポイントがangina症発作頻度であったERICAでは、週間狭心症発作の平均低下は0でした。,女性のための3および男性のための1.3。
人種
人種サブグループによる有効性または安全性の分析を可能にする非白人患者の数が不十分であった。
急性冠症候群における有益性の欠如
急性冠症候群の患者を対象とした大規模な（n=6560）プラセボ対照試験（MERLIN-TIMI36）では、アウトカム尺度に有益性, しかし、心室性不整脈はラノラジンではあまり一般的ではなく、全死亡リスクにおいてラネキサとプラセボの間に差はなかった（相対リスクラノラジン：プラセボ0.99、95％信頼限界の上限1.22）。