COX-2阻害剤
研究史編集
COX-2酵素は、1988年にブリガム-ヤング大学の研究者であるダニエル-シモンズによって発見された。 マウスCOX-2遺伝子は、UCLAの科学者Harvey Herschmanによってクローニングされ、1991年に発表された知見である。
COX-2阻害剤の発見につながる基礎研究は、少なくとも二つの訴訟の対象となっています。, ブリガムヤング大学は、BYUがシモンズの仕事の時に会社と持っていた関係からの契約違反を主張し、ファイザーを訴えています。 2012年にファイザーが450万ドルを支払うことに合意した。 その他の訴訟は、米国特許に基づいています。 ロチェスター大学が所有するNo.6,048,850は、COX-2を選択的に阻害することによって胃腸苦痛を引き起こすことなく痛みを治療する方法を主張した。 特許が発行されたとき、大学はロチェスター大学v.G.D.サール&Coと呼ばれるケースでサール（後のファイザー）を訴えた。、358,3,916( シール 2004). 裁判所は、サールに有利な判決を下しました2004,大学が必要とする方法を主張していたことを本質的に保持します,まだの書面による説明を提供しません,COX-2を阻害することができ、したがって、特許は無効でした化合物.,
プロスタグランジンの負の効果の特定の阻害剤の探索の過程で、プロスタグランジンは、それらの生合成に関与する特定の酵素、シクロオキシゲナーゼの構造に従って、”良いプロスタグランジン”と”悪いプロスタグランジン”と緩く見なすことができる二つの一般的なクラスに分離することができることが発見された。,
シクロオキシゲナーゼ-I酵素またはCOX-1を合成するプロスタグランジンは消化管の維持および保護を担い、シクロオキシゲナーゼ-II酵素またはCOX-2を合成するプロスタグランジンは炎症および痛みを担う。
既存の非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）は、COX-2およびCOX-1に対する相対的特異性が異なり、アスピリンおよびイブプロフェンはCOX-2およびCOX-1酵素を阻害するが、他のNSAIDsは部分的なCOX-2特異性、特にメロキシカム（Mobic）を有するようである。, アスピリンは170倍以上COX-1よりもCOX-2を阻害することでより強力である。 メロキシカム7.5の研究23日間の一日あたりmgは、プラセボのそれと同様の胃損傷のレベルを見つけ、メロキシカム15のために他のNsaidのそれよりも低い傷害のレベル;しかしながら、臨床実practiceでメロキシカムはまだいくつかの潰瘍の合併症を引き起こす可能性があります。,
バルデコキシブとロフェコキシブは約300倍のcox-2を阻害するのにCOX-1よりも強力であったが、心臓にとっては毒性が強すぎるため、胃腸刺激なしに痛みや炎症からの救済の可能性を示唆し、以前に副作用を経験したか、そのような合併症を引き起こす可能性のある併存疾患を有していた人にとっては恩恵であることを約束した。 セレコキシブは約30倍より強力なcox-2よりもCOX-1を阻害することで、エトリコキシブは106倍より強力である。,
研究詐欺編集
1996年から2009年にかけて、Scott ReubenはCOX-2阻害剤の使用に関する臨床研究を行い、しばしばガバペンチンまたはプレガバリンと組み合わせて、手術後の痛みの予防および治療に関する研究を行ったが、2009年に偽造されていることが判明した。 ルーベンは有罪を認め、罰金を支払い、半年刑務所に服役し、医師免許を失った。, エビデンスベースの医学で使用されているメタ記事の2009年のレビューでは、ルーベン研究が削除されたときにいくつかのレビューがもはや有効ではなかったが、それらの大部分の結論は変わらなかった。, このレビューでは、Reubenが再検査する必要があると主張しているのは、”脊椎手術後の骨治癒に対するcoxibsの有害な影響がないこと、手術後の慢性pain痛の発生率の減少を含むcoxibsの先制投与後の有益な長期転帰、および静脈内局所麻酔用の局所麻酔薬に添加された場合のketorolacまたはclonidineの鎮痛効果であることが分かった。,”
初期のCOX-2阻害薬
セレブレックス（およびセレコキシブの他のブランド名）は1999年に導入され、急速に米国で最も頻繁に処方される新薬となった。 2000年までに、米国の売上高は年間100万ドルを超え、3億ドルを超えており、依然として上昇していた。 セレブレックスだけでの売上高は31億ドルに達し、2001年に。 スペインの研究では、2000年から2001年にかけて、NSAID処方の7％、NSAID支出の29％がCOX-2阻害剤であることが分かった。 研究の期間にわたって、COX-2阻害剤は10から上昇した。,専門医師によって処方された総NSAIDsの03％が29.79％、プライマリケア医師によって処方されたNSAIDsの1.52％から10.78％（NSAIDsの98.23％、COX-2阻害剤の94.61％がプライマリケア医師によって処方された）。 専門医師にとっては，ロフェコキシブとセレコキシブはＮｓａｉｄｓを最も頻繁に処方したが，それぞれ第一と第二であった。,
医師によるセレブレックスおよびVioxxの急速な普及の原因は、JamaにおけるCelecoxib長期関節炎安全性試験（CLASS）およびVioxx胃腸アウトカム研究（VIGOR）の二つの大きな試験 VIGOR試験は後に欠陥のあるデータに基づいていることが証明され、Vioxxは最終的に市場から撤退しました。,
VIGOR study and publishing controversyEdit
VIGOR（Vioxx胃腸アウトカム研究）試験は、”メルクの薬物ロフェコキシブ（Vioxx）の製造であった”、医学雑誌の倫理に関する論争の中心にあった。 活力の試験、1は8000人以上の患者がnaproxenまたはrofecoxib（Vioxx）、Merckがより少ない胃腸副作用をもたらすことを望んだCox-2抑制剤を受け取るために無作為化された試験”両方の出版物は、COX-2特異的Nsaidが有意に少ない有害な胃腸作用と関連していたと結論付けました。, セレブレックス800mg/日とイブプロフェン2400mg/日とジクロフェナク150mg/日を半年間比較したクラス試験では、セレブレックスは上部消化管合併症（0.44％対1.27％、p=0.04）が有意に少なく、心血管予防のためにアスピリンを服用していない患者における心血管イベントの発生率に有意差はなかった。,
VIGOR試験の結果は、2000年にNew England Journal of Medicine Bombardierに掲載され、彼の研究チームは、”ロフェコキシブ（0.4％）を投与された患者における心筋梗塞の増加がナプロキセン（0.1％）を投与された患者における心筋梗塞の増加があった”と主張し、”ナプロキセンを投与された患者は121の副作用を経験したが、ロフェコキシブを投与された患者における56の副作用を経験した”と主張し、”メルクにとって素晴らしい結果”であり、”ロフェコキシブの巨大な販売に貢献した”と主張した。,”メルク”の科学者たちは、心臓発作の違いは”主にこの保護効果によるもの”であることをFDAに伝え、ナプロキセンの保護効果としてこの発見を誤って 2001年、米国食品医薬品局（FDA）はメルクのCEOに警告の手紙を送り、”あなたのプロモーションキャンペーンは、VIGOR研究では、Vioxxの患者が比較対照非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）、Naprosyn（naproxen）の患者と比較して心筋梗塞（MIs）の四倍から五倍の増加を有することが観察されたという事実を割引します。,”これは、心血管イベント（心臓発作や脳卒中）のリスクの増加に関するVioxxラベリングに関する警告の、月に、導入につながった2002年。 2005年にはNew England Journal of Medicine誌に掲載され編集サイトの英語側のボンバルディアet al. 意図的にデータを源泉徴収すること。,
トロント大学のリウマチ学者であるクレア-ボンバルディアは、VIGOR試験により、関節リウマチに対するVioxx50mg/日対naproxenが得られたと主張しており、Vioxxは症候性潰瘍および臨床上部消化管事象（穿孔、閉塞および出血）のリスクを54％、1.4％から3％、複雑な上部消化管事象（上部消化管の複雑な穿孔、閉塞および出血）のリスクを57％、胃腸管のどこからでも出血のリスクを62％減少させたと主張していた。, VIOXXは2000年に最も大きく宣伝された処方薬であり、IMS HealthによるとCelebrexは第七であった。
NeuroblastomasEdit
sympathetic神経系の小さな腫瘍（神経芽細胞腫）は、cox-2の異常なレベルが発現しているように見える。 これらの研究は、COX-2酵素の過剰発現が腫瘍抑制剤、p53に悪影響を及ぼすことを報告している。 p53はサイトゾルに通常見られるアポトーシス転写因子である。, 細胞DNAが修復を超えて損傷を受けると、p53は核に輸送され、p53によって媒介されるアポトーシスを促進する。 COX-2の代謝産物の二つ、プロスタグランジンA2（PGA2）とA1（PGA1）は、大量に存在すると、細胞質ゾル中のp53に結合し、核に交差する能力を阻害する。 これは本質的にサイトゾルのp53を隔離し、apoptosisを防ぎます。 セレブレックス（celecoxib）のようなcoxibは、過剰発現COX-2を選択的に阻害することによって、p53が適切に機能することを可能にする。, 機能的なp53は、DNA損傷した神経芽細胞腫細胞がアポトーシスを介して自殺することを可能にし、腫瘍の成長を停止させる。
COX-2アップレギュレーションはまた、E3ユビキチンリガーゼHDM2、ユビキチン化を介して、p53ライゲーションとタグ付き破壊を仲介するタンパク質のリン酸化と活性化にリンクされている。 この神経芽細胞腫HDM2多動のメカニズムは不明である。 研究は、COX-2阻害剤は、その活性化を防止するHDM2のリン酸化をブロックすることを示しています。 In vitroでは、COX-2阻害剤の使用は、神経芽細胞腫細胞に見られる活性HDM2のレベルを低下させる。, COX-2阻害剤は、HDM2のリン酸化をブロックする方法の正確なプロセスは不明であるが、アクティブHDM2濃度レベルのこの媒介減少は、細胞p53レベル COX-2阻害剤による治療後、復元されたp53機能は、DNA損傷した神経芽細胞腫細胞が腫瘍の成長のサイズを減少させるアポトーシスを介して自殺することを可能にする。