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議論

原発性粘膜黒色腫は非常にまれである。 口腔内黒色腫の一般的な部位は、症例の80-90％を占める口蓋および上顎歯肉であるが、任意の粘膜部位が関与する可能性がある。 その他の報告された部位は、口唇および頬粘膜、舌および口底である。 Chaudhary et al., 105例の研究では、口腔黒色腫の80％（93pts）症例が上顎に由来し、51％（38pts）が硬口蓋に限定され、26％（20pts）が歯槽隆起に、8％（5pts）が軟口蓋に、15％（12pts）が複数の場所に属して ロウレンコ-マルティン-サングエザ他 最近ラテンアメリカの人口内の35の口頭粘膜のメラノーマのケースを、報告した。 ほとんどの症例（71.42％）は、硬口蓋および上部肺胞隆起部に見られた。 二次病変または転移性病変は、舌、耳下腺、および扁桃上に位置することがあります。, これらの文献とは対照的に，上唇の左側に黒色腫を呈した。

黒色腫に関するほとんどの研究では、2:1M:F比を示す高齢男性の発生率が高いことが明らかになっているが、Pour et al. 女性間の口頭メラノーマのより大きい流行を報告しました。 発生の平均年齢は、第五と第七十年の間にあります。 それは40上の人々に頻繁に見つけられ、20以下それらでめったに見つけられません。 平均年齢は男性で51-60歳、女性で61-70歳である。, 口腔黒色腫は白人およびアジア人でより頻繁に発生し、日本人で最も発生率が高い。 非白人患者は、皮膚黒色腫（例えば、白人よりもメラニンのレベルが高いため、アフリカ人）を呈する可能性は低いが、尖頭黒色腫または粘膜黒色腫を呈することがある。 粘膜のメラノーマは白人のメラノーマの1.3%および黒人のすべてのメラノーマの11.8%を占めます。, 私たちのケースでの発生年齢は32であり、他の報告されたケースと一致していませんが、悪性黒色腫は20歳未満の患者では一般的ではないため、年齢は20

紫外線（UV）放射線は、皮膚黒色腫の生理病理において重要な役割を果たす;口腔粘膜黒色腫は、通常、UV放射線から保護された領域に現れる。 粘膜黒色腫の発症に関連する危険因子は不明である。 明らかに化学的、熱的、または物理的なイベントとの相関はなく、博士で行われた研究によると, マヌエル-ヘア-ゴンザレス病院（Aguilar et al.）粘膜黒色腫とヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染との間には関係は見られなかった。 我々の患者の粘膜黒色腫の病因にリンクする任意の危険因子の欠如は、ほとんどの口腔黒色腫がde novoを出てくるという現在の信念と一致していた。

口腔粘膜黒色腫（OMM）は、症状が悪化するまで無痛性で無症候性である。 ほとんどの人は、腫れ、歯の可動性、または出血が起こるまで、口腔粘膜を適切に検査しません。, 初期の病変は、可変サイズの色素斑として現れるが、長期的な病変は結節性または有茎性であり得るが、色素は暗褐色から青色、灰色の紫色または黒色 しかしながら、共通のホワイト赤macules、特に膨潤病変.

しかしながら、より軽く、正常に近い組織色（改善）が起こり得、口腔粘膜黒色腫の三分の一まで改善することができる。 初めて，左朱色に様々な大きさの黒色丘疹を呈し，朱色より上の皮膚の茶色がかった変色を呈した。, 患者は4年以来、彼の唇の変化を認識していたが、とても遅く報告しました。 病変の進行は非常に遅く、腫瘍が長い間ゆっくりと局所的に成長することが許されているとき、それは非常に遅い提示である。 患者が以前に提示されていれば、そのような積極的な切除は必要ではなかったであろう。 これは、患者の行動が黒色腫の進行にどのように役立ったかを示しています。 患者は局所再発の可能性に対して警告され、定期的なフォローアップを維持することをお勧めしました。 患者は無症候性行動のために経過観察を無視した。, 再発時に上唇に色素斑と線維性腫りゅうを呈した。

口腔メラノーマの臨床症状は、不均一な形状のmacule、プラークまたは塊、よく外接または拡散し、口腔メラノーマに明確な外観がないため、鑑別診断は広範である。 それはAddisonの病気、青い母斑、lentigines、Kaposiの肉腫、口頭母斑、アマルガムの入れ墨、粘膜のメラノーシスのmacule、Peutz Jeghersシンドローム、喫煙者のメラノーシスおよび生理学的な色素形成, 口腔アメラノーシス黒色腫はまれであり、正しい診断の確立および治療の開始の遅れのために色素性黒色腫の予後よりも不良である。 改善性黒色腫の鑑別診断には、低分化癌およびリンパ腫が含まれる。

最初は、口腔黒色腫は典型的には無症候性であるが、成長および拡大に伴って痛みを伴うことがある。 潰瘍形成、出血、知覚異常、および不適切なプロテーゼは、後期の疾患を呈する患者の一般的な愁訴である。,

確定診断は病理組織学的研究によって行われなければならない。 最も重要な病理組織学的所見は、類上皮または紡錘形（肉腫）または非対称形状の巣アレイにおける神経、メラノサイトーシス増殖である。 真皮表皮接合部には、豊富なeos球性、透明な細胞質およびメラニン顆粒を有する個々の細胞が優勢である。 それらは大きな核小体を有することができ、顕著なeos球性核小体を有し、核膜の不規則性のために核偽封入物が見出される。 壊死および潰瘍は珍しいことではない。, 本症例は上皮性黒色腫細胞が固有層に浸潤していた。 類上皮メラノサイトは、大きな顕著な核小体とメラニンを含む島を形成するシート状に配列した（Fig. 3). 再発後の組織学的検査では，上皮内角質増殖，巣または塊を形成している類上皮メラノサイトによる固有層の浸潤を認めた。 4). 病理組織学的鑑別診断は広範であり、したがって、場合によっては免疫染色が必要である。, 細胞は、S-100、HMB-45、Melan-A、チロシナーゼおよび微小眼球関連転写因子（MITF）に対して陽性である。 アメラノーシス増殖にはヘマトキシリンおよびエオシン染色を鮮やかに示すメラニン色素腫よう細胞はなく，免疫組織化学が最終診断を確立する上で基本的である。,

greene et al. 原発性口腔黒色腫の診断における三つの有用な基準を提案した。, それには、

1. 口腔粘膜における臨床的および顕微鏡的腫瘍の存在が含まれる。

2. 接合活性の存在。

3. 他のプライマリサイトを示すことができません。

この患者は、原発性口腔黒色腫の診断のための三つの基準を満たし、別の原発性黒色腫からの転移の可能性を除外した。

粘膜黒色腫が播種し、転移性黒色腫を皮膚原発から除外する傾向を考えると、基本的な転移性ワークアップを考慮する必要があります。, このワークアップには、血清乳酸デヒドロゲナーゼ、胸部x線写真、および胸部、腹部、および骨盤の陽電子放射断層撮影/コンピュータ断層撮影スキャンを組み合わせて含まれる。 このことを考慮して，胸部Ｘ線および胸部，腹部および骨盤のＣＴを行い，障害の程度，リンパ節の局所または局所的関与を決定し，皮膚原発から転移性黒色腫を除外した。,

皮膚黒色腫のステージングに有益なセンチネルノード生検は、既存の解剖学的あいまいさのために腫瘍のリンパドレナージを予測しないため、口腔黒色腫のステージングまたは治療にはあまり価値がなく、その結果、不規則なドレナージは、この方法がどのように使用されているかの一貫した評価を可能にしない。 頭頸部粘膜黒色腫におけるセンチネルリンパ節生検の役割に関する研究はあまりありません。 Sta’rek et al., 2006年、彼らは、センチネルリンパ節に顕微鏡的転移巣が存在することが、初期の血行性播種と関連していることを発見した。 したがって、潜在的に効率的なステージングツールを表すセンチネルリンパ節生検は、さらなる調査を保証します。

American Joint Committee on Cancer(AJCC),Cancer Staging Manual7th edition(2010)には、頭頸部粘膜黒色腫のための新しく開発された病期分類システムが含まれています。 新しい病期分類基準は、頭頸部粘膜黒色腫の攻撃的な性質を反映している。, MMのAJCC病期分類システムは、疾患の最も限られた形態としてステージT3から始まります。 このシステムによれば、私たちの患者はステージIVAです。 リンパ節陰性の粘膜黒色腫腫よう病期分類はＰｒａｓａｄらによって提案された。 およびＰａｔｅｌ ｅｔ ａｌ． . ステージｉはｉｎｓｉｔｕ（非侵襲的）黒色腫であり、ステージＩＩは固有層に侵入するものであり、ステージＩＩＩはより深い組織に侵入するものである。 このステージングシステムによれば，本症例は固有層に侵入しているためＩＩ期に陥る。 生存平均落してい段階で進行します。,

ClarkおよびBreslow分類は、口腔粘膜と皮膚の間の建築的な違いのために口腔黒色腫における予後予測因子として検証されていない。 口腔粘膜は皮膚よりも薄く，乳頭状および網状真皮と同様の組織学的基準点を欠いているが，口腔黒色腫を末端黒色腫および皮膚結節黒色腫と比較した研究もある。, ほとんどの著者は、（A）表皮と結合組織との接合部に区切られたin situ黒色腫、（b）新生物が結合組織に広がる浸潤性黒色腫、および（c）浸潤性黒色腫とin situの間の組み合わされたパターンを有する黒色腫として、その病理組織学的パターンに従って比較的単純なシステムにそれらを分ける西洋口腔病理学協会（WESTOP）の分類を使用する。 これまでのところ，腫よう細胞は結合組織に拡張していた。,

C-KITは、メラノサイトの成長、分化、遊走、および増殖の主要な調節因子である。 ホスホイノシチド3-キナーゼ/AKT、Src、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ、Janusキナーゼ、転写のシグナルトランスデューサーおよび活性化剤、およびホスホリパーゼ-C-g経路など、腫瘍の進行に関与する細胞内シグナル伝達経路の数を募集し、活性化することが示されている。 C-KIT遺伝子における活性化変異は、粘膜黒色腫を有するかなりの数の患者において検出される。, マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）経路（RAS/MEK/ERK）は、口腔粘膜黒色腫における重要な成長カスケードであり、それは黒色腫の進行中に発癌イベント MAPK経路は、受容体チロシンキナーゼ、サイトカインおよびGタンパク質共役受容体の下流にあり、細胞増殖、生存および分化につながる。 このシグナル伝達経路に関与する分子は、ＲＡＦ（三つのアイソフォームＡＲＡＦ、ＢＲＡＦ、ＣＲＡＦ）およびＲＡＳである。 ＲＡＳはＲＡＳ遺伝子によってコードされ、三つのアイソフォームＨＲＡＳ、ＫＲＡＳおよびＮＲＡＳからなる。, 口腔粘膜黒色腫（ＯＭＭ）のｉｎｓｉｔｕおよび浸潤相の両方における強いＲＡＳ蛋白質発現は，ＯＭＭ進行においてＲＡＳ過剰発現が必要であることを示唆した。 文献のレビューでは、粘膜黒色腫の14％がc-KIT変異を活性化していることが報告されており、5％がBRAF変異を示し、NRASにおける14％の発癌性変異が示されており、これは皮膚黒色腫における報告されたBRAF有病率（56-59％）よりもはるかに低い。, さらに、MAPK経路は、c-KITの活性化によって誘発され、本質的に”on”位置に固定されたシグナル伝達タンパク質の誘導につながり、制御されない細胞増殖および生存をもたらす可能性がある。 粘膜黒色腫では，ｃ-ＫＩＴ遺伝子の変異とＲＡＳの過剰発現が確認されており，有望な分子標的としてｃ-ＫＩＴおよびＲＡＳが示唆されている。 したがって、これらの突然変異を阻害し、腫瘍増殖を防止するための薬物療法が開発されている。, 強いNRASタンパク質発現、BRAFおよびc-KIT活性化変異の頻度は、omm治療において主要な懸念を提起するOMM進行において分子活性の重複が起こり得ることを示している。 複数のレベルでおよび複数の経路とのシグナルタンパク質のそのような複雑な相互作用は、単一の薬剤ではなく、標的療法の組み合わせを必要と このようなcKITおよびRAS変異および高度な標的療法の検査は、当センターでは利用できません。,

黒色腫における最も検証された標的薬は、選択的BRAF阻害剤vemurafenib（PLX4032、Zelboraf™）およびdabrafenib（GSK2118436、Tafinlar™）ならびにキナーゼの触媒ドメインに対して最も高い親和性を有すると思われるLGX818（Novartis）化合物である。 それらのすべては、意図された標的V600E BRAFに対して比較的選択的であり、野生型BRAFおよびCRAFに対する交差反応性はほとんどない。 これらの分子は、v600BRAF変異を有する細胞の増殖を選択的に阻害する。, Vemurafenibおよびdabrafenibは両方とも50%の地域の応答率の印象的な臨床有効性をv600BRAFによって変異させる高度のメラノーマ示しました。 BRAF変異メラノーマとは対照的に、キナーゼ阻害剤イマチニブは、KIT変異を保有する進行メラノーマ患者において有効性を証明している。 KIT変異は、粘膜または先端のlentiginous表面から生じる黒色腫において、低頻度（≧10％）で見出される。 BRAFまたはMEK阻害剤で治療された患者の50％は、治療開始後6-7ヶ月以内に疾患の進行を有する。, MAPK再活性化を介してBRAF阻害剤への抵抗性を仲介するいくつかのメカニズムは、癌大阪甲状腺キナーゼ（COT）、de novo NRASまたはMEK変異の開発、および変異体BRAF V600の二量化またはバリアントスプライシングによって媒介されるバイパス経路のアップレギュレーションを含む、記載されている。 Ｋｅｉｔｈ Ｔ．Ｆｌａｈｅｒｔｙらによって実施された研究。, 2012年、転移性BRAF V600メラノーマ患者におけるBRAF阻害剤ダブラフェニブとMEK阻害剤トラメチニブの組み合わせは、この抵抗性メカニズムの出現を遅らせるための一つの戦略を表すと結論づけた（ダブラフェニブ単独療法の併用療法の反応期間の中央値10.5対5.6ヶ月）。

可能な場合の外科的切除は、口腔黒色腫のための選択の治療のままである。 補助療法（免疫/化学療法/ラジオ）もしばしば提唱されている。, しかしながら、これらの文献は、全生存率に関連する補助療法による改善を報告していない。 生化学療法（化学療法+インターロイキン2/インターフェロンの組み合わせ）の使用を支持する最近の報告は奨励されている。 Sunら。 外科、化学療法、外科および化学療法、または外科および放射線療法と扱われるそれらと比較されたとき外科および生化学療法と扱われる患者のかなり高い5年の残存率を見つけました（58.4対20.7%）。 患者は頚部リンパ節の非関与のために放射線療法を受けることを望んでいなかった。,頚部リンパ節腫脹がなく，予防的リンパ節郭清が転帰に影響を及ぼさず，臨床的に明らかな結節性関与を有する患者のために予約されていることを考慮して，選択的頚部郭清は行われなかった。 Enbloc切除は転移および存続に対するほとんど効果のチャンスをローカル再発率、減らします。 治療上の首の解剖は触知できるリンパ節のケースで行われるべきですが、臨床的に触知できるノードの不在で行われる首の解剖上の不一致があります。,

免疫療法は、再発および転移性黒色腫のリスクが高い黒色腫の治療に有用である。 インターロイキン-2（IL-2）は、転移性黒色腫（1998）に対して承認された最初の免疫療法であり、長期的な完全応答に基づいて承認された。 宿主免疫応答を活性化することを目的として患者に使用されることがあるBCG（Bacillus Calmette Guerin）による免疫療法も使用されているが、ほとんど成功していない。, 他のimmunotherapeutic薬剤はキラーt細胞を攻撃し、腫瘍のサイズの減少で起因するサプレッサーt細胞を禁じると一緒に使用されたとき信じられるインターフェロンおよびシメチジンを含んでいます。 インターフェロンの注入は皮膚およびmetastaticメラノーマの患者のある利点でしたが、口頭メラノーマへの応答は不確かに残ります。, 細胞傷害性Tリンパ球抗原4(CTLA-4)免疫チェックポイントをブロックする抗体であるイピリムマブは、転移性黒色腫患者の全生存率(OS)の利点に基づいて2011年に米国食品医薬品局(FDA)によって承認されていますが、粘膜黒色腫におけるその有効性はまだ明らかではありません。 プログラム細胞死-1（PD-1）、CD28ファミリーの免疫抑制受容体は、腫瘍免疫エスケープにおいて主要な役割を果たしています。, PD-1とその二つのリガンド、B7-H1とB7-DC（PD-L1とPD-L2）との相互作用は、腫瘍微小環境を含む末梢組織で主に発生し、アポトーシスとT細胞エフェクター機能のダウンレギュレーションにつながる。 PD1とそのリガンド（PD-L1）、第二世代の免疫調節抗体に対するモノクローナル抗体は、MM患者における重要な耐久性のある利点を表示しました。, ペンブロリズマブおよびニボルマブは、イピリムマブに続いて疾患が進行した患者において耐久性のある応答を実証するために、2014年に加速承認を受けた最初および第二の抗PD-600薬であり、BRAF V600変異陽性であればBRAF阻害剤でもある。

以前はメラノーマは放射線抵抗性であると考えられていたが、放射線療法は現在、局所制御を達成する上で重要な補助剤であると考えられており、一次治療様式としてのメリットさえあるかもしれない。 さらに，一次照射は手術不可能な症例に対する手術の代替として実行可能であると考えられている。, それはまた再発、緩和的な処置またはpostsurgicalのために差益が疑わしいときアジェバント処置として使用されました。

推奨される治療は、腫瘍フリーマージンを有する切除手術であり、それほどではないが、免疫療法または放射線療法であるが、証拠に基づく治療プロトコールの必要性が認識されている。 集学的治療は、粘膜黒色腫の治療においてより有益であり得る。 しかし、口腔黒色腫は皮膚の対応物よりもはるかに攻撃的であることは明らかである。, より積極的な行動は、血管浸潤、適切な外科的除去を妨げる解剖学的関係、および診断の遅延、繰り返し外傷による早期潰ようの傾向に起因し、転移および局所および全身の広がりのより高い速度のための道を確立することができる。 本症例は，腫ようのない辺縁，審美による解剖学的制約，唇の外傷の可能性による潰ようの傾向にもかかわらず，3年半後に再発があったことから積極的であると考えられる。, また、厚さ2mm未満の病変を有する患者は、厚さ2mm以上の病変を有する患者よりも重要な生存率を有すると主張しており、厚さ2mm以上の病変を有する患者は、遠隔metastasisのない3年半後に再発すると主張している。 リンパ腺が影響を受けている場合、予後は低下する。 予後は、病変が広がる前に早期発見し、病変を完全に除去することによって改善する。 口腔粘膜黒色腫患者の八十パーセント（80％）は局所疾患を有し、症例の5-10％は頸部および/または鎖骨下リンパ節の関与を有する。, 完全除去後、10-20％の局所再発が報告されており、10-25％の5年生存率が報告されている。

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