抗生物質:先史時代から現在まで

概要

抗菌剤は、さまざまな形式で何千年もの間使用されてきました。 この記事では、私は私達が化学的に設計された代理店に環境で利用できる代理店の独創的な使用からいかに動いたかたちをたどる。,

はじめに

広く利用可能な抗生物質の時代に育った世代では、それらが導入される前の日に、感染を持つ誰もが最終的にその効果に屈

自然免疫応答の効率のおかげで、腺ペスト、ジフテリア、結核などの最も致命的な感染症の生存者が常にいたので、これは明らかにそうではあり しかし、死亡率はかつては今日よりもはるかに高かったと言っても過言ではありません。,

古代の歴史

古代文明が、ハーブ、蜂蜜、さらには動物の糞便など、感染に自然に利用可能なさまざまな治療法を使用したという良い歴史的証より成功した治療法の1つは、古代エジプト、中国、セルビア、ギリシャ、ローマからの有益な効果に多くの言及がある、カビの多いパンの局所適用であった。 金型の利益のこのテーマは長年にわたって続き、ジョン-パーキンソン（1567-1640）（図1）によって1640年に出版された彼の著書Theatrum Botanicumの中で参照されています。

さらにいくつかの近代的な抗生物質は、古代に利用可能であったかもしれません。 テトラサイクリンの痕跡は、ヌビアとエジプトのローマ占領中に発掘されたヒトの骨格から検出されている。2テトラサイクリンの起源は謎のままです。,

Renaissance and enlightenment

Antonie van Leeuwenhoek3（1632-1723）による小さな生き物または”animalcules”の発見は、1676年に彼が設計した顕微鏡を用いて、1665年に王立協会の創設メンバーであるRobert Hooke（1635-1703）に彼の発見を伝えた後、細菌学の研究を始めた。 1800年代後半、Robert Koch（1843-1910）とLouis Pasteur（1822-1895）は、人工培地および動物における増殖を通じて、個々の種の細菌と病気との関連を確立することができました。,

淋病および梅毒の広がり4は、特に上流階級の間で、可能な治療のより多くの実験を促した。 ヒ素、ビスマス、水銀などの重金属はすべて試みられ、それらは特別に設計された注射器によって全身または局所的に投与された。 症状は改善したが，投与および副作用はしばしば疾患よりも悪いことが判明した。

現代の夜明け

ピオシアナーゼは、おそらく人間の感染症を治療するために使用される最初の抗生物質でした。, Rudolf Emmerich(1856-1914)とOscar Löw(1844-1941)は、傷ついた患者の包帯から分離された緑色細菌が他の微生物の増殖を阻害することを発見しました。5彼らは生物（緑膿菌）をバッチで成長させ、上清を薬として使用し、成功を収めました。

現代の抗菌化学療法が本当に始まったのは、Paul Ehrlich（1854-1915）（図2）が染料の抗菌効果に取り組み始めるまでではありませんでした。, Ehrlichの初期の関心は、組織の組織学的検査のための染色、特にTBおよびGramの染色に対するZiehl–Neelson染色の基礎を開発することであった。 彼は、いくつかの汚れは細菌にとって有毒であり、ドイツの民間伝承（もともと狼男を殺すために考案された）の”魔法の弾丸”を探し始めたと指摘した。6Salvarsan、1909年にEhrlichおよび彼のチームによって発見されたヒ素ベースの化学薬品は梅毒のための有効な処置を証明し、おそらく最初の偽りなく現代抗菌エージェントだった、それは単語の厳密な意味の抗生物質ではなかったけれども。,

Ehrlichは自分自身を化学物質に閉じ込めませんでした。 彼はまた、免疫学に非常に興味を持っていた、と彼はジフテリア抗毒素を改善するためにロベルト*コッホ（1843-1910）とエミール*フォン*ベーリング（1854-1917）と協力しました。 その後、抗毒素は抗菌療法の基礎となった。, ウィリアム-オスラー（1849-1919）は、血液培養物から単離された細菌をウマに注入し、ウマ血清を患者に投与する心内膜炎の治療として”抗連鎖球菌血清”の使用7

Penicillin

誰もがAlexander Fleming（1881-1955）が1928,8でペニシリンを発見した方法の話に精通していますが、他の人はおそらく彼の前にそこに着いたでしょう。 1870年、サー-ジョン-スコット-バードン＝サンダーソン（1828-1905）は、カビに覆われた培養液が細菌の増殖を阻害する方法を説明した。, 翌年、ジョセフ-リスター（1827年-1912年）は”Penicillium glaucium”（sic）を実験し、ヒトの組織に抗菌効果があることを実証し、1875年にJohn Tyndall（1820年-1893年）はPenicillium notatumを用いた実験を王立協会に発表した。 最後に、1897年にアーネスト-デュシェーヌ（1874年-1912年）は、鞍の傷をカビで治療するアラブの安定した男の子を観察した。 彼はPenicillium notatumとして確認されるこの型を取り、首尾よくモルモットの引き起こされた腸チフスを扱うのにそれを使用しました。,3

フレミングは、ペニシリンには大きな可能性があることに気づきましたが、実験室で実証できるものを広く利用できる薬に翻訳することには大きな課題があったことに気づきました。 彼は長年にわたって化学者の関心を引き付けることを試みたが、最終的に他の利益を追求するために1940年にあきらめた。 幸いなことに、薬理学者で病理学者のハワード-フローリー（1898-1968）とオックスフォードで働いている生化学者のエルンスト-チェーン（1906-1979）は、浄化技術を記述する論文, この突破口は最終的にペニシリンが1945年9月に限られた使用のために利用できるようになることをもたらした間違いなく命の恩人、ペニシリンにまだ それに非常に短いt1/2および悪い生物学的利用能、今日与えられるとき持続する問題がありました。

フレミングがペニシリンを精製しようとしている間、ドイツではバイエルの科学者たちはEhrlichの鉛に従い、染料の抗菌効果を探っていました。 スルファニルアミドは1908年に合成され、それを染料と組み合わせることによって1931年にプロントシルが製造されたが、この組み合わせはマウスにおける連鎖球菌感染症の治療に有効であることが証明された。, 1933年に、ブドウ球菌敗血症で死んでいる少年が奇跡的な成功を収めて薬を与えられました。 1935年に、研究者はProntosilがsulphanilamideに新陳代謝し、従ってsulphonamide10時代が始まったので染料の部品が不必要であったことをわかりました。 スルホナミドはウィンストン-チャーチルとフランクリン-D-ルーズベルトの息子の命を救ったとされている。

黄金時代

このキックスタート後、次の20年は抗生物質発見の”黄金時代”になりました。, 最初に、新しい薬剤の最もよい源は他の自然発生する微生物からあり、streptomycin11がStreptomyces griseus（土で見つけられる有機体）から1944年に隔離された後、世界的な調査は始ま ご尽力のおかげで達は、世界中のあらゆる国が、資源は限られます。 イーライリリーの明るいうキリスト教の宣教師を送り返土壌試料からのエキゾチックの場所も訪れました。 1952年に送られたボルネオ島からのサンプルはStreptomyces orientalisを育て、そこからバンコマイシンが最終的に抽出され、1958年にバンコマイシンが患者の使用に利用できるようになった。,12

この時までに、抗生物質に対する耐性が明らかになりつつあり、科学者たちはこの障害に対処するために既存の薬剤を改善する新しい方法 ビーチャムは1959年に最初のペニシリナーゼ耐性β-ラクタム抗生物質としてメチシリンを開発し、1961年にアンピシリンの導入によりペニシリンの活性および薬物動態のスペクトルが改善された。,

1960年代にセファロスポリンが出現し始め、その進化は1970年代後半に第三世代のセフタジジムが登場した。1975年にはセファマンドールの抗菌活性を記述した論文が発表された。13

細菌β-ラクタマーゼ阻害剤14は、1976年にStreptomyces clavuligerus培養の副産物として最初に同定された。, これらから，アモキシシリンと組み合わせてｃｏ-アモキシクラブになるクラブラン酸と，カルバペネムの前駆体となるチエナマイシンが得られた。

チエナマイシンは、in vitroおよび動物モデルで非常に有効であったが、残念ながらヒト試験では非常に短いt1/2を持っていたイミペネムに進化し さらなる調査により，ヒト腎臓におけるイミペネムを急速に代謝する新しい酵素，ジヒドロペピダーゼｉが同定された。 Imipenemにcilastatinを加えることによって、t1/2は高められ、この組合せは1980年代後半にイギリスの使用のために利用できるようにされました。, Meropenemは1995年に認可され、活動の同じようなスペクトルがありましたが、少数の悪影響と関連付けられました。15

二つのβ-ラクタマーゼ阻害剤、タゾバクタムとスルバクタムは、活性のそれらの範囲を拡張するために他の薬剤と組み合わされています。14Piperacillin/tazobactamは1993年に米国で最初に認可され、このジャーナルの補足の主題同じ年だった。 組合せは前に経験療法のための普及した選択であったセファロスポリンのためにClostridiumdifficile倹約する取り替えとしてイギリスで今広く使用されます。,

利用可能な広域抗生物質の数が利用可能になったとして、耐性菌によって引き起こされる感染の発生率は、選択圧とともに増加した。 1980年代初頭まで、偽性感染症の治療には、静脈内抗生物質の使用と入院が必要でした。

ナリジクス酸は1967,16年に臨床使用のために利用可能であったが、その使用は合併症のない尿路感染症の治療に限定されていた。, フルオロキノロンの開発は、抗生物質のこのグループをプレミアリーグに戻し、特にそれらがすべて経口的に利用可能であったために動かした。 シプロフロキサシンは、私が研修生の微生物学者だった1980年代半ばに導入され、私は長年にわたってこの薬剤の幸運の振動に従ってきました。 他の多くのニューキノロンは臨床的に利用できるようにならなかったか、または進水に続く悪影響のために撤回されました, マクロライドやテトラサイクリンなどの初期の抗生物質の多くは、同様の（またはさらに悪い）副作用を引き起こすが、依然として広く使用されている。

時間が経つにつれて、MRSAや腸球菌などの耐性グラム陽性感染は臨床医にとってますます困難であることが証明されていたため、抗生物質の開発はこれらの細菌に注意を向けるようになった。

バンコマイシンは依然としてこれらの感染症の第一選択薬として使用されていたが、投与が容易ではなく、殺菌力が弱く、腸球菌に対する耐性が現れていた。, Actinoplanes teichomyceticusから単離されたTeicoplaninは、新しい糖ペプチドの最初のものであり、1990年代にヨーロッパで発売されました.17投与が容易であったが、ブドウ球菌に対する活性は残念であり、糖ペプチド耐性腸球菌（GRE）への使用は限られていました。 にもかかわらず、まだまだ広く使用されます。

外来患者における糖ペプチドの使用は、長時間作用型薬剤の探索につながった。, Dalbavancinは最初に2007年に臨床試験を経ましたが、2014年まで利用できるようになりませんでした、皮および柔らかいティッシュの伝染のためのシングルショットの処置として米国で認可されたoritavancinとほぼ同じ時間。

オキサゾリジノンはもともと植物病害に対して研究された。 このクラスの最初の抗生物質はシクロセリンであり、1956年に結核を治療するために最初に使用されました。 Linezolidは2000年に使用のために承認され、GREに対してよい口頭供給および活動のためにglycopeptidesに有用な代わりを証明しました。, この使用は副作用および薬物相互作用の範囲との連合にもかかわらずあります。18その始まりをエコーして、linezolidはまた、薬物耐性抗酸菌症の治療に有用な薬剤であることが証明されています。 Tedizolidのような同じクラスのより新しい抗生物質は、最近利用できるようになり、これまでのところ臨床試験からのデータは有害事象に関して有望です。

Daptomycin、19このレビューに記載されている他の抗生物質の多くと同様に、トルコのアララト山から得られた土壌生物Streptomyces roseosporusに由来していました。, Daptomycinは1980年代後半に最初に評価されました;但し、試験は不利なmusculoskeletal効果のために停止しましたが、エージェントは2003年に米国で蘇生し、進水しました。

黄金時代の終わり

一方、感染制御対策の導入がMRSAおよびGREの発生率を減少させる可能性があるという認識では、グラム陰性細菌における, 汎耐性Acinetobacter、EnterobacteriaceaeおよびPseudomonasによって引き起こされる感染症の治療は、特に集中治療のシナリオでは、臨床医にとって挑戦を証明していました。 コリスチン，クロラムフェニコール，ミノサイクリン，ホスホマイシンなどの古い薬剤を単独または新しい薬剤と組み合わせて再検討した。

テトラサイクリンの誘導体であるティゲサイクリン20は2005年に導入され、2000年にモキシフロキサシン以来ライセンスされた最初の広域スペクトル剤であった。,

チゲサイクリンに続いて、2010年代にはセフトビプロールとセフタロリン、MRSAに対してアクティブなセファロスポリンが来ました。 最近では、セフタロザン/タゾバクタム、セフタジジム/アビバクタム、セフタジジム/スルバクタム21などのセファロスポリン/β-ラクタマーゼの組み合わせが開発されており、シュードモナスやカルバペネマーゼ産生腸内細菌科の耐性株に対する活性がある。

結論

抗菌化学療法のジャーナルは、抗生物質の歴史、出版研究、主要な記事およびサプリメント（表1）においてその役割を果たしてきた。

Although science is trying to keep pace with the emergence of more and more resistant bacteria, extra efforts are needed to conserve our existing antibiotics and develop new ones., 抗生物質の組み合わせのより広い使用は、ギャップを埋めるのに役立つかもしれないが、in vitroデータは利用可能であるが、検証のためにより多くの臨床

このレビューで繰り返されるテーマの一つは、抗生物質の発見における大きな進歩の多くは、新しい環境細菌の単離の結果であったということです。 この作業は時間がかかります。 多くの株は、潜在的な薬剤を同定する前に、それらの製品について試験する必要があります。, WGSに関連する新しい細菌ターゲットの研究は、最終的にこの作業を容易にするかもしれませんが、その間に、これらの微生物が見つかった自然の生息地は、森林破壊と地球温暖化によって侵食されています。 あまり時間が残っていないかもしれません！

透明性宣言

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