血清セルロプラスミンレベルの上昇は、パーキンソン病の人々の高い衝動性と関連している
概要
背景。 高められたimpulsivityはパーキンソン病(PwP)の人々のサブセットで報告され、衝動制御無秩序(ICDs)の開発のための危険率として考慮されます。 しかし、現時点では、高められた衝動性の認識された生化学的マーカーは存在しない。 目的。 セルロプラスミン、鉄および銅の恒常性の調節に関与する血清マーカーは、PwPの形質衝動性に関連付けられているかどうかを決定するために。 メソッド。, この研究では、血清セルロプラスミンとバラット衝動性スケール（BIS-11）214PwPのオーストラリアのコホートを使用して衝動性を測定しました。 多変量一般線形モデル（GLMs）は、より高い血清セルロプラスミンレベル（>75番目のパーセンタイル）がbis-11スコアの有意に予測されたかどうかを 結果。 血清セルロプラスミンはＰＤ（）を有する女性で高く，ＭＤＳ-ＵＰＤＲＳＩＩＩ，ＨｏｅｈｎおよびＹａｈｒおよびＡＣＥ-Ｒスコア（）と関連していた。, 共変量を補正するとき、より高い血清セルロプラスミン濃度は、2次非計画インパルス性および1次自己制御および認知複雑性インパルス性ドメインと関連していた。 結論。 より高い血清セルロプラスミンレベルは独立してＰｗｐにおける高められた非プランニング衝動性と関連している。 以上より，血清セルロプラスミン値はＰＤにおける衝動性の高まりのマーカーとして臨床的有用性を有すると考えられた。
1., はじめに
パーキンソン病（PD）を持つ人々における衝動行動は、PDの負担の神経精神学的症状としての認識の増加を集めています。 衝動性は本質的に多次元構築物であることが知られており、おそらく人格構築物の複雑さのためである。 以前は、PwPはより衝動的な行動を示し、時には高められた衝動性と呼ばれることが実証されていました。 PwPはまた、衝動性の不可欠な要素である応答阻害の尺度の範囲で不十分に実行することが見出されている。, PwPのサブセットで識別される、高められた衝動性はいろいろ衝動制御無秩序(Icd)のための危険率を表します。 多くのIcdは、ドーパミン作動薬（DAs）のようなPDの運動障害を緩和するために主に投与されたドーパミン作動性の療法の結果であると考えられている。 衝動性とIcdの間の強い関連にもかかわらず、PwPはICDがなくても高められた衝動性を明示することができます。 これらの観察は、重症度のスペクトルにおけるPwPの衝動性を表し、疾患経過を通じて悪化の可能性のある要因を導入する。, PwPは、多くの場合、軽度の認知および運動脱抑制の症状を示し、最終的には経時的に病理学的ICDとして現れる。
いくつかの研究は、PDにおける衝動性およびICDsの発症の人口統計学的危険因子を特定することに焦点を当てているが、これまで、PDにおける衝動性の予測因子または関連因子として血清マーカーを調査していない。, これまでの研究では，中枢神経系（ＣＮＳ）からの鉄の細胞流出に必要なマルチコッパーフェロキシダーゼ酵素であるセルロプラスミンのＰＤと血清レベルとの関係が示唆されていたが，衝動性との関係は調べられていなかった。 磁気共鳴感受性重み付け位相イメージングを用いた研究では，黒質鉄content有量と血清セルロプラスミンレベルとの間に密接な相関が見られ，血清セルロプラスミンレベルが低下したＰＤ被験者は正常なセルロプラスミンレベルおよび健常対照よりも有意に高い鉄content有量を有することが分かった。, したがって、低セルロプラスミンレベルは、これが神経変性プロセスを悪化させる役割を果たしているかどうかは明らかではないが、PDにおける脳鉄沈着の増加と関連している可能性がある。 逆に、セルロプラスミンレベルの上昇は、統合失調症および強迫性障害（OCD）などの多くの精神障害と関連しており、衝動的な行動も起こり得る。, なお、精神病および精神分裂症そっくりの行動の徴候はまたaceruloplasminemia、機能ceruloplasminの完全な不在によって特徴付けられる条件の選ばれたケースで報告されました。 セルロプラスミンのレベルと精神疾患との間に因果関係があるかどうかは不明であるが、セルロプラスミン機能不全は銅の恒常性を破壊すると考えられている。 この混乱は、これらの精神障害および衝動的な行動の顕著な特徴であるドーパミン調節不全に寄与する可能性がある。, セルロプラスミンレベルが認知障害の進行に影響を及ぼすかどうかは分かっていない。
セルロプラスミン、PD、およびドーパミンdysregulationに関連付けられている精神障害との関係に照らして、本研究は、血清セルロプラスミンレベルと衝動性との間に関連があったかどうかを判断することを目的とした。 衝動性と衝動的な行動は、広く使用され、PDで検証されているバラット衝動性スケール11（BIS-11）を使用してPwPのコホートで評価されました。
2. メソッド
2.1., 参加者
特発性PD（IPD）を持つ214人の合計は、オーストラリアのパーキンソン病レジストリ（APDR）の一部として、オーストラリア全土の三つの運動障害クリニック いずれも歩行が可能であり，日常生活の活動とは独立しており，他の神経学的障害または精神疾患を有することは知られていなかった。 さらに、任意の活性炎症状態を有する個体は、標準的な血液検査によって決定することができ、除外することができた。, すべての参加者を検査し、認知的にIPDのための英国ブレインバンク基準に従って診断の検証のための研究に含める前に、運動障害神経科医によっ この研究は、Sir Charles Gairdner Hospital Human Research And Ethics Committee（承認番号2006/073）によって承認され、オーストラリアのNational Health And Medical Research Council of Australiaガイドラインに従って、すべての参加者から書面によるインフォームドコンセントが得られました。
2.2., 臨床評価
運動症状および疾患の重症度は、MDS-統一パーキンソン病評価スケール（MDS-UPDRS）パートIIIおよびHoehnおよびYahrスケールを用いて”ON”状態で評価された。 さらに、各参加者は臨床心理学者によって評価され、一連の神経心理学的評価を完了した。 認知は、Addenbrooke’S Cognitive Examination Revised（ACE-R）を使用して評価されましたが、前述したように、臨床または研究の設定で効率的に適用できる認知の敏感なテストです。, 患者がレボドパおよび/またはドーパミンアゴニストを服用していたかどうかが注目された。 ＰＤ投薬のクラス（carbidopa、Madopar、Sinemet、Stalevo、entacapone、selegiline、およびrasagiline）および投与量を記録し、次いで、すべてのＰＤ投薬を総レボドパ等価日用量（LEDD）に変換した。 D2ドーパミン作動薬（プラミペキソール、ロチゴチン、またはアポモルフィン）を服用している参加者は、ICDリスクとの既知の関連のために共変量として記録
2.3., 衝動性の評価
BIS-11は、衝動性をスクリーニングするための検証済みの自己報告アンケートとして採用されました。 BIS-11は、四点スケールで採点された30の質問で構成されており、各項目はbis-11の2次ドメインのいずれかに対応しています。 全体的なBIS-11スコアは、これらの30スコアの合計（合計スコア120をもたらす）として計算され、より高いスコアはより大きな衝動性を示す。 2次BIS-11注意、モーター、および非計画ドメインの合計は、参加者のBIS-11 2次ドメインスコアを計算するために使用されました。, BIS-11の2次アテンショナルスコアは最大32点のうち、モータースコアと非プランニングスコアはいずれも最大44点のうちスコアリングされた。
2.4. 採血および血清分析
空腹時血液サンプルは、臨床評価の前に参加者から収集した。 採血のために、10mlの全血を正中立方静脈穿刺によって採取し、標準のBD EDTA vacutainer（登録商標）（Becton Dickinson and Company,Franklin Lakes,Nj）に保存した。, 血清セルロプラスミン濃度は、State Pathology servicesによる標準化されたimmunoturbidimetric determination assaysを使用して定量され、そのすべてがnational Association of Testing Authorities(NATA)for medical testingに登録されています。
2.5. データ分析
照合されたデータは、IBM-SPSS(v.26,IBM Corporation)を用いて分析した。 すべての統計的検定について、有意な公称値≤0.05が採用されました。 変数は、適宜、平均および標準偏差（括弧内、ＳＤ）または周波数およびパーセント（括弧内、％）を使用して記載した。, 正常性をShapiro–Wilk検定を用いて評価し、その後の臨床的特徴を独立したサンプルT検定、Mann-Whitney Uまたはカイ二乗検体を用いて適切に分析した。 セルロプラスミン血中濃度は、正常（0–75番目のパーセンタイル）と高（>75番目のパーセンタイル）グループに二分切除された。 合計、2次、および1次BIS-11スコアは、参加者の結果の尺度として使用されました。 適切な場合には、単変量分析またはMann-Whitney U-testを実施して、セルロプラスミン群間の差異を同定した。, 平均差についてコーエンのd ESsを計算し、0.20のESは小さく、0.50medium、および0.80largeと考えました。 一般化線形モデル（Ｇｌｍｓ）は、交絡変数のために制御補正されたモデルで、血清セルロプラスミンと衝動性との関係を分析するために行われた。 合計BIS-11スコアとBIS-11 1次および2次ドメインスコアは、別々の結果尺度とみなされました。 すべてのモデルについて残差プロットを調べ，違反は認められなかった。
3. 結果
3.1., 血清セルロプラスミンレベルとPDコホートの臨床的特徴
臨床評価、人口統計情報、投薬、運動、および認知機能を表1に示す。 コホートは男性によって優勢であり、評価時の平均年齢は64.4歳、疾患期間は8.9歳であった。 評価の時点で、個人の46.3％がDAsを服用しており、平均LEDDは884.93mg/日であった。 全体として、コホートは19.81（±14.03）、1.69（±0）の平均総モータースコア（MDS-UPDRS III）を示した。,96)H&Yスケールで、平均ACE-Rは88.55(±10.57)です(表1)。 血清セルロプラスミンレベルは0.10グラム/Lから0.49グラム/Lの範囲であった;女性は男性よりも分布の大きな変動を示すように見えた。 さらに、平均レベルは男性（0.29±0.07）よりも女性（0.24±0.05;）で有意に高かった。 その後の分析のために、セルロプラスミンのレベルは、通常（0–75番目のパーセンタイル）と高（>75番目のパーセンタイル）グループに二分切
3.2., 非計画の衝動性は高いセルロプラスミンのレベルと関連付けられています
セルロプラスミンのレベルと衝動性の間の関係の分析は、その結果、表3 高いセルロプラスミンを有する患者は、bis-11の有意に高い非計画に関連する2次衝動性（）および関連する1次自己制御（）および認知複雑度（）項目を有していた（表3）。 共変量を補正するモデルでは、2次非計画（）、1次認知複雑度（）、および1次自己制御（）に有意な差が残っていました。, したがって、そのような違いは性別および他の交絡変数とは無関係であった。 セルロプラスミンレベルと注意または運動衝動性ドメインとの間に有意な関連は認められなかった（表3）。 総BIS-11スコアは、高セルロプラスミン群で高かったが、統計的有意性に達しなかった。
4. Discussion
衝動行動はPwPのサブセットでよく認識されており、病理学的ギャンブルや過性およびその他の行動として現れる可能性のある、より普及したIcdの開発の根底にあると考えられている。, ICDsの同定と診断のための臨床ガイドラインとスケールが開発されているが、PwPにおける無症候性衝動性ははるかに明確に定義されておらず、識別および分類することは困難である。 さらに、高められた衝動性の識別は自己報告に大きく依存しており、患者はしばしば恥ずかしさのために衝動的な行動を報告することに消極的であり、しばしば彼らの存在に気づいていない。, したがって、血清マーカーの同定は、Icdを発症するリスクが高い個体、特にDAで治療されている個体を客観的に同定するのに有用な臨床ツールとして役立つ ここでは、高い血清セルロプラスミンレベルが有意に血清セルロプラスミンがＰＤにおける衝動性のための便利なマーカーとして役立つかもしれないこと,
肝臓で合成されたセルロプラスミンは、血漿銅輸送に関与し、フェロキシダーゼ酵素であり、毒性の高い鉄を無毒の鉄形態に代謝すると考えられている。 CNSの中では、セルロプラスミンはアストロサイトの表面で表現され、頭脳の内の有毒な鉄の蓄積を防ぐ正常で、健康な状態の鉄の動員そして流出で 血清セルロプラスミンは、健常対照者と比較してPwPで減少することが報告されているが、証拠は幾分矛盾している。, このセルロプラスミンの減少は、PwPの黒質内の有毒な鉄の蓄積を促進し、順番に、神経変性プロセスを加速するために仮定されているセルロプラスミンのフェロキシダーゼ活性の障害を反映している可能性があります。 ただし、他の調査は高いceruloplasminが炎症性cytokinesおよびlipopolysaccharideによって引き起こされて統合が炎症性条件および低悪性度の慢性の発火と一般に関連付けられて, このような文献は、慢性神経炎症がPDの病態生理において中心的な役割を果たすというますます受け入れられている概念と一致している。
血清セルロプラスミンの増加は、精神疾患、特に統合失調症およびOCDを有する患者において報告されている。 これらの精神神経疾患内の共通の提示は衝動性である。 いくつかの研究では、統合失調症の患者は、bis-11および停止信号および遅延割引タスクによって評価されるように、より高いレベルの衝動性を報告することが明らかになった。, 衝動性がOCDの根底にあるかどうかに関する知見は矛盾しているが、いくつかの研究では、OCD患者はbis-11を含む衝動性の自己報告尺度でも高いスコア したがって、増加したセルロプラスミンが現在のPDコホートにおけるより高い衝動性と関連していたことは驚くべきことではない。
衝動性の異なるドメインは、セルロプラスミンレベルとの関連付けのために分析されたとき、GLM分析は、血清セルロプラスミンレベルとbis-11第1および第2次のドメインとの間に有意な関係を明らかにした。, 非計画衝動性は、代替選択に関連する長期的な結果に対する将来の計画と考察の欠如を指し、現在の方向性に対するバイアスに反映される。 一般に、非計画インパルス性の上昇は、報酬の期待が鈍くなり、遅延報酬に対する耐性が低下する（”遅延割引の増加”）ことに関連している。 非計画衝動性を示す被験者は、即時の、しばしば金銭的報酬を好む可能性があり、そのように、非計画衝動性はギャンブル依存症と関連しています。, 病理学的gambling博を伴うPwPでも同様の傾向が示されており、病理学的gambling博を伴わないPwPよりも非計画インパルス性の尺度で高いスコアを獲得している。 したがって、血清セルロプラスミンは、PwPにおける非計画インパルス性のための特定のマーカーとして機能し、異常な報酬処理に関連付けられている行動の同定に役立つ可能性があります。 したがって、PwPにおけるICDの最も普及している形態の一つである病理学的ギャンブルなどの有害な行動にフラグを立てる可能性があります。,
PDにおけるセルロプラスミンと衝動性との関係の根底にある可能性のあるメカニズムを解明するためには、さらなる研究が必要である。 しかし，セルロプラスミンは統合失調症患者と同様に生理学的ドーパミン調節を妨害し，ハイパードパミン作動性状態の生成をもたらすと仮定した。 確かに、ドーパミン機能不全は、PDにおける衝動性の発達において中心的な役割を果たすようである。, 例えば、衝動強迫行動を示すPwPのサブセットにおけるPET研究は、ドーパミン受容体密度の増加を伴う中辺縁部にドーパミン過敏があることを示している。 しかしこれらのneuroadaptationsがDAsおよびlevodopaのようなdopaminergic薬物の長期管理に二次であることができること注意されなければなりません。 それにもかかわらず、LEDDは、セルロプラスミンは独立してドーパミン作動性の薬の効果の衝動性に関連付けられている可能性があることを示す、現在のコホートで衝動性の対策に関連付けられていませんでした。
5., 制限
現在の研究のいくつかの制限に注意する必要があります。 第一に、衝動性の構造の検証された尺度であること、bis-11の自己報告された性質は、患者がより社会的に望ましい応答であると考えるものを提供する傾向があり、衝動的な行動を認める傾向が低いため、収集された応答にある程度のバイアスを導入する可能性がある。, さらに，神経心理学的研究のための健康な対照群の欠如は制限と考えられるかもしれないが，血清セルロプラスミンレベルと慎重に研究されたＰＤコホートにおける衝動性の尺度との間に関連があるかどうかを決定することであった我々の研究の主な目的および結果を損なうものではない。 最後に、上昇したセルロプラスミンは、感染および炎症状態の結果であり得るが、それは目的の範囲外であるとみなされたとして、このレトロスペクティブコホートでは収集されなかった。, 制限ながら、高められた衝動性と血清セルロプラスミン間の関連はまだ関係なく、上昇した血清セルロプラスミンレベルの原因の、残っています。
6. 結論
これまで、これはPwPにおける血清セルロプラスミンレベルと衝動性との関係を探求する最初の研究である。 このPDコホートにおける我々の調査結果は、高いセルロプラスミンレベルを持つ参加者は、BIS-11スケールで測定されたように、特に非計画インパルス性に関してではなく、モーターまたは注意インパルス性ドメインで高い衝動性スコアを持っていたことを示している。, 女性はセルロプラスミンのレベルが高く，高セルロプラスミン群で優勢であったが，衝動性との関連は性別に依存しなかった。 この関連の性質は依然として不明であるが、大脳基底核および辺縁系における鉄および銅の恒常性およびドーパミン調節の変化が関与している可能性があることが提案されている。 これらの知見に照らして、さらなる調査は、bis-11スケールだけでなく、衝動性と応答阻害の客観的尺度を使用して、他のPDコホートで保証されています。,
データの可用性
この研究の調査結果を支持するデータは、合理的な要求に応じて対応する著者から入手できます。
利益相反
著者は、この論文の出版に関して利益相反はないことを宣言している。
謝辞
この研究は、メンタルヘルスのための連邦共同研究センター、神経および翻訳科学のためのペロン研究所、およびノートルダム大学オーストラリアからの助成金/研究支援によって資金を供給されました。, この研究は、MCBが西オーストラリア大学でRichard Walter Gibbon医学研究奨学金とオーストラリア政府研究研修プログラム奨学金を受け取っている間に行われました。