Immunity (日本語)
23.6.3免疫関連Gtpアーゼ(IRG)ファミリー
免疫関連Gtpアーゼ(Irg)は、IFNyによって誘導されるタンパク質のファミリーであり、T.gondii(Taylor et al.,2004,2007;Zhao et al.、2009b）。 IFNyによって増加した何百もの遺伝子のうち、IRG遺伝子は最も豊富です。, 以前はp47Gtpアーゼと呼ばれていたこれらのタンパク質は、1990年代に最初に記載され、最後の十年で多くの研究がトキソプラズマに対する耐性におけるIRGタンパク質の役割を確立している（Hunn et al.,2011;Zhao et al.、2009b）。 Irgm1(LRG-47)、Irgm2(GTPI)、Irgm3(IGTP)、Irga6(IIGPI)、Irgb6(TGTP)、Irgd(IRG-47)、Irgb10のほとんどがIRGメンバーである。 これらのIRGタンパク質のほとんどは、Tの阻害と関連することが見出されている。, in vitroでgondii、およびノックアウトされている四つのIRG遺伝子（Irgm1、Irgm3、Irga6およびIrgd）の、すべてが有意にこのようにマウスにおけるT.gondiiに対する耐性におけるIRGタンパク質の役割を確立し、T.gondiiの感染に対する感受性を増加させることが見出されている。
IRGタンパク質は46-47kDa Gtpアーゼであり、Ras様GTP結合ドメイン（G1と呼ばれる）を含む。 IRGタンパク質ファミリーは、G1GTP結合ドメイン内のヌクレオチド結合ドメインに基づく二つのサブファミリーからなり、一方のサブファミリーはGMSアミノ酸モチーフを有し、他方のサブファミリーはGKSモチーフを有する。, GMSサブファミリーの三つのIRGメンバーには、Irgm1、Irgm2およびIrgm3が含まれ、IRGメンバー、Irga6、Irgb6、IrgdおよびIrg10はGKSサブファミリーに属する。 ＧＭＳ ＩＲＧタンパク質は、ＧＫＳ ＩＲＧタンパク質に結合し、ＧＤＰ依存性相互作用を介してそれらを不活性状態に維持するＧＫＳタンパク質の調節因子である（Hunn et al., 2008). ＩＲＧ遺伝子は脊椎動物門全体に存在し、頭索動物、両生類、魚類、爬虫類および哺乳動物に存在する。 マウスでは、IRGファミリーは多様であり、約23の遺伝子をコードし、そのうち21はタンパク質をコードする（Bekpen et al., 2005)., しかしながら、IRGファミリーは、利用可能な鳥ゲノムのいずれにもIRG遺伝子が存在せず、ヒトにおけるIRG遺伝子の数は、二つのIRG遺伝子、IRGCおよびIRGMのみが存在すると劇的に減少していると考えられる（Bekpen et al., 2009, 2010).,
IFNyでは、トキソプラズマに感染した宿主細胞を刺激した複数のIRGタンパク質は、侵入から数分以内にトキソプラズマ寄生虫性空胞膜に局在化し、寄生虫性空胞膜はその後小胞化し、最終的に破壊され、その結果、サイトゾルへの寄生虫の放出および寄生虫の分解をもたらす（Martens et al.,2005;Ling et al.,2006;Melzer et al., 2008). トキソプラズマに感染したマクロファージでは、Tの破壊。, ｇｏｎｄｉｉは、オートファゴソームにおける寄生虫の包含およびその後のリソソームへのオートファゴーム送達を伴う（Ｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．,2006;Butcher et al., 2005). ＩＲＧ媒介空胞破壊は、Ｉｆｎγ刺激線維芽細胞および星状細胞においても起こるが、オートファジー経路が関与していることは見出されなかった（Ｍｅｌｚｅｒ ｅｔ ａｌ．,2008;Zhao et al.,2009b;Martens et al., 2005). しかし、オートファジックレギュレータatg5を欠損したマウスは、オートファジック経路が何らかの形で関与していることを示すT.gondii複製を制御する能力が欠けている（Konen-Waisman and Howard,2007）。, Atg5は、IRGタンパク質のPVへの送達に必要であることが見出されているが、これは通常のオートファジー経路とは独立した機構によって動作するようである(Zhao et al., 2008). 最後に、Ｉｆｎγ刺激線維芽細胞において、ＩＲＧを介したＰＶ破壊は、寄生虫が宿主細胞質内に放出された後に宿主細胞壊死をもたらし、宿主細胞の破壊がいくつかの細胞型においてＩＲＧ機構の一部であり得ることを示す（Zhao et al.、2009b）。,
IRGメカニズムは、トキソプラズマ液胞に局在する少なくとも六つのIRGタンパク質（Irgm2、Irgm3、Irga6、Irgb6、IrgdおよびIrg10）を有するトキソプラズマ液胞上のIRG Gtpアーゼ, 2010). PVへのIRGタンパク質のコーティングは、侵入の一時間以内に発生し、Irgb6とIrgb10が最初にロードされると階層的です。 Ｔ．ｇｏｎｄｉｉに感染すると、ＧＫＳタンパク質はＧＭＳタンパク質との相互作用を失い、活性ＧＴＰ結合状態でＰＶ膜（ＰＶＭ）に蓄積し、ＰＶの小胞および破裂をもたらす（Hunn et al.,,2008;Papic et al., 2008). T.gondiiのIRG媒介阻害の分子および生化学的側面について今理解されている大量の情報にもかかわらず、PV破壊につながる小胞に関与するメカニズムはまだ理解されていない。 IRGタンパク質は、膜の小胞形成および変形を媒介することが知られているダイナミン型Gtpアーゼに関連しており、IRGタンパク質はPVMの小胞形成を媒介する類似した方法で作用することが示唆されているが、これは実証されていない（Hunn et al., 2011).,ｉ型株は、ＩＲＧ媒介性Ｉｆｎγ阻害に対して耐性である（Steinfeldt et al.,2010;Howard et al., 2011). Ｉｆｎγ媒介制御におけるこの欠損は、ＰＶＭ上のＩＲＧタンパク質の蓄積の障害と関連している（Zhao et al.、2009a）。 これは、i型株において、GKS IRGタンパク質Irga6、Irgb6およびIrgb10をリン酸化し、液胞からのIRGの解離およびPV破壊の阻害を引き起こす多型rhoptryキナーゼROP18によるものであることが見出されている(Zhao et al.,2009a;Steinfeldt et al.,2010;Fentress et al., 2010)., 別のロプトリータンパク質ROP5は、IRGタンパク質と直接相互作用し、IRGコーティングを減少させ、IRGタンパク質を不活性化することが見出されている（Fleckenstein et al.,2012;Niedelman et al., 2012). ROP5はRop18の非存在下でIrgと相互作用することができる。 しかしながら、ロプトリータンパク質、ROP5およびROP18は、IFNy活性化マウス細胞における阻害を媒介しながら、IFNy活性化ヒト細胞における生存に影響しない（Niedelman et al., 2012)., これらの結果は、ROP5とROP18がIrgをブロックするように進化した可能性があるが、ヒトのようなIRG系を持たない種では寄生虫の生存に影響を及ぼさない可能性があることを示唆している。 なぜIrgがマウスゲノム中のタンパク質のような大きなファミリーであり、ヒトではそのように減少しているのか、または機能的な対応物がヒトに存在するのかはまだ明らかではない。