Proscar (日本語)

臨床薬理学

行為のメカニズム

前立腺の開発そして拡大は有効な男性ホルモン、5α-dihydrotestosterone(DHT) タイプII5α還元酵素はprostategland、レバーおよび皮のDHTにテストステロンを新陳代謝させます。 DHTはこれらの器官のcellnucleiの男性ホルモンの受容器に不良部分によってandrogenic効果を引き起こします。

Finasterideはゆっくりastable酵素複合体を形作るタイプII5α還元酵素の競争および特定の抑制剤です。, この複合体からの売上高は非常に遅い（tº-30日）。 これは、in vivoおよびin vitroの両方で実証されている。 Finasterideに男性ホルモンの受容器のための類縁がありません。 人では、血および尿のthe5a減らされたステロイドの代謝物質はfinasterideの管理の後で減ります。

薬力学

ヒトでは、プロスカーの単回5-mg経口用量は、血清DHT濃度の急速な減少をもたらし、最大の効果は最初の投与後8時間観察された。 DHTの抑制は維持されます24時間の投薬間隔を通してそして継続的な処置と。, PROSCAR at5mg/dayの毎日の投薬は4年まで血清DHTの集中をapproximately70%減らすために示されていました。 テストステロンの中央の循環のレベルはおよそ10-20%増加しましたが、remainedwithin生理学的な範囲。 フィナステリド1mg/日（n=82）またはプラセボ（n=69）で治療された健康な男性の別の研究では、テストステロンおよびエストラジオールの平均循環レベルは、ベースラインと比較して約15％増加したが、これらは生理学的範囲内にとどまった。,

プロスカー5mg/日を受けた患者では、黄体形成ホルモン（LH）および卵胞刺激ホルモン（FSH）で約10％の増加が観察されたが、レベルは正常範囲内にとどまった。 健康なボランティアでは、PROSCARによる治療は、視床下部-下垂体-精巣軸が影響を受けなかったことを示すLHおよびFSHトゴナドトロピン放出ホルモンの応答

BPH患者では、PROSCARはコルチゾール、プロラクチン、甲状腺刺激ホルモン、またはチロキシンの循環レベルに影響を及ぼさない。, 血しょうリピドプロファイル（総コレステロール，低密度リポ蛋白質，高密度リポ蛋白質およびトリグリセリド）またはミネラル密度に対して臨床的に意味のある効果は観察されなかった。

遺伝的に継承されたII型5α-レダクターゼ欠損を有する成人男性もまた、dhtのレベルを低下させている。 出生時に存在する関連するu生殖器の欠陥を除いて、II型5α-レダクターゼ欠乏症に関連する他の臨床的異常はこれらの個体で観察されていない。 これらの個人生涯小さな前立腺を有し、BPHを発症しない。,

フィナステリド（1-100mg/日）で前立腺切除前に7-10日間治療されたBPH患者では、手術時に除去された前立腺組織において、プラセボと比較して80％低いDHT含量を測定した。テストステロン組織濃度は、プラセボに比べて前処理レベルに対して10倍まで増加した。 ＰＳＡの静的内content量も減少した。

プロスカーで14日間治療された健康な男性ボランティアでは、治療の中止により、DHTレベルが約2週間で前処理レベルに戻りました。, Threeemonthsのために扱われた患者では、およそ20%減少した前立腺の容積は療法の中断のおよそ三ヶ月後にベースライン価値に近いに戻りました。

薬物動態

吸収

15健康な若年被験者の研究では、フィナステリド5-mg錠剤の平均バイオアベイラビリティは、静脈内（IV）基準用量に対する曲線下面積（AUC）の比に基づいて、63％（範囲34-108％）であった。 最大フィナステリド血漿濃度は37ng/mL（範囲、27-49ng/mL）を平均し、投与後1-2時間に達した。, フィナステリドのバイオアベイラビリティは食物に影響されなかった。

分布

平均定常状態の分布容積は76リットル（範囲、44-96リットル）であった。 およそ90%のofcirculating finasterideは血しょう蛋白質に区切られます。 Finasterideafterの多数の投薬のための遅い蓄積段階があります。 フィナステリドの5mg/日を17日間投与した後、血漿濃度オフィナステリドは、それぞれ47および54％45-60歳（n=12）および70歳以上（n=12）の最初の投与後より 投与の17日後の平均トラフ濃度は6.2ng/mLであった（範囲、2.4-9。,8ng/mL）および8.1ng/mL（範囲、1.8-19.7ng/mL）、それぞれ、二つの年齢層で。この研究では定常状態には達していなかったが、BPH（平均年齢、65歳）を有する別の研究における平均トラフ血漿濃度は、5mg/日を受け取った9.4ng/mL（範囲、7.1-13.3ng/mL;n=22）であった。

フィナステリドは血液脳関門を通過することが示されているが、CSFに対して好ましく分布していないようである。,

健常者の2研究（n=69）プロスカー5mg/日6-24週間を受信すると、精液中のfinasterideconcentrationsは検出できない（<0.1ng/mL）から10.54ng/mLの範囲であった。 以前の研究では、感度の低いアッセイを使用して、16の被験者の精液中のフィナステリド濃度PROSCAR5mg/日は検出できない（<1.0ng/mL）から21ng/mL, 従って、5mL射精容積に基づいて、精液のfinasterideの量は人のDHTのレベルの循環に対する効果をもたらさなかったfinasteride（5µg）の線量より50-から100倍より少しで

新陳代謝

FinasterideはシトクロムP450 3A4enzymesubfamilyによってレバーで広く、主に新陳代謝します。 二つの代謝産物、t-ブチル側鎖モノヒドロキシル化およびモノカルボン酸アシドメタボライトは、フィナステリドの20％以下の5α-レダクターゼ阻害活性を有することが同定されている。,

Excretion

Table 3: Mean (SD) Pharmacokinetic Parameters inHealthy Young Subjects (n=15)

	Mean (± SD)
Bioavailability	63% (34-108%)*
Clearance (mL/min)	165 (55)
Volume of Distribution (L)	76 (14)
Half-Life (hours)	6.2 (2.,1)
*範囲

小児

フィナステリドの薬物動態は、患者で調査されていません<18歳。Finasterideは小児科の患者の使用のために示されません。

性

Finasterideは女性の使用のために示されません。

老人

高齢者では投与量の調整は必要ありません。 フィナステリドの除去率は高齢者で減少したが，これらの所見は臨床的に有意ではなかった。,

表4：平均（SD）非構成薬物動態パラメータ高齢男性における5mg/日の複数投与後

Race

フィナステリド薬物動態に対するraceの効果は研究されていない。

肝障害

フィナステリドの薬物動態に対する肝障害の影響は研究されていない。 注意shouldbeはレバーでレバー機能異常、asfinasterideのそれらの患者のPROSCARの管理で広く新陳代謝します運動しました。,

腎障害

腎障害のある患者では、投与量の調整は必要ありません。 クレアチニンクリアランス9.0から55mL/分、AUC、最大形質濃縮、半減期、および14C-フィナステリドの単回投与後のタンパク質結合の慢性renalimpairment患者では、健康なボランティアで得られた値と同様であった。 尿中代謝物排せつは腎リンペア患者で減少した。 この減少は、代謝産物の糞便排excretionの増加と関連していた。, 代謝産物の形質濃縮は、腎障害を有する患者において有意に高かった（総放射能AUCのa60％増加に基づく）。 但し、finasterideはこれらの患者のtometabolitesの露出が推定上大いにより大いにより大きい80までmg/dayを12週受け取るBPHのpatientswithの正常な腎機能でよく容認されました。,

臨床研究

単独療法

PROSCAR5mg/日は、最初にbphおよび前立腺肥大症の症状を有する患者において、1年、プラセボ対照、無作為化、二重盲検試験および5年のオープン拡張における直腸検査によって評価された。

PROSCARは、PROSCAR長期有効性および安全性試験（PLESS）、無作為化、プラセボ対照、4年間の多施設試験でさらに評価されました。, 3040人の45人から78人の患者は、BPHの中等度から重度の症状とデジタル直腸検査で前立腺肥大症を有し、研究にランダム化され（1524年フィナステリド、1516年プラセボ）、3016人の患者は有効性が評価可能であった。 1883人の患者は4年間の研究を完了した（フィナステリドグループでは1000人、プラセボグループでは883人）。,

症状スコアへの影響

症状は、閉塞症状（流れの大きさと力の障害、膀胱排出の感覚、排尿の遅延または中断）および刺激症状（夜間頻尿、昼間の頻度、尿の流れを緊張または押す必要がある）を0-5スケール、一つの症状について0-4スケールで評価し、合計34スコアを用いて定量化した。,

PLESSの患者は、ベースライン時に中等度から重度の症状を有していた（a15ポイントスケールで約0-34ポイントの平均）。 4年間療法に残ったPROSCARに無作為化された患者は、プラセボグループの平均（±1SD）3.3（±5.8）ポイントと比較して1.3（±5.6）ポイントの症状スコアの減少 (図1を参照。）症状スコアの統計的に有意な改善は、プロスカー対プラセボで治療された1年の入院患者（-2.3対-1.6）で明らかであり、この改善は4年まで続いた。,

図1：PLESSの症状スコア

以前の研究で見られた結果は、PLESSで見られるものと同等であった。 尿の徴候の早期改善が何人かの患者で見られたが、少なくとも6か月の治療上の試験は徴候の救助の有利な応答が達成されたかどうか査定して一般 BPHの徴候のTheimprovementは最初の年の間に見られ、additional5年の開いた延長調査を通して維持されました。,

急性尿閉および手術の必要性に対する影響

PLESSでは、治療の失敗を評価することによって有効性も評価された。 治療の失敗はBPH関連の泌尿器科のイベントまたは臨床的悪化、改善の欠如および/または代替療法の必要性として予防的に定義されていた。 BPH関連の泌尿器科のイベントは、泌尿器科の外科的介入とカテーテル法を必要とする急性尿閉として定義されました。 完全なでき事informationwasは患者の92%のために利用できる。 次の表（表5）は、結果をまとめたものです。,

Table 5: All Treatment Failures in PLESS

Event	Patients (%)*
	Placebo N=1503	Finasteride N=1513	Relative Risk†	95% CI	P Value†
All Treatment Failures	37.1	26.2	0.68	(0.57 to 0.79)	<0.,001
Surgical Interventions for BPH	10.1	4.6	0.45	(0.32 to 0.63)	<0.001
Acute Urinary Retention Requiring Catheterization	6.6	2.8	0.43	(0.28 to 0.66)	<0.001
Two consecutive symptom scores≥20	9.2	6.7
Bladder Stone	0.4	0.5
Incontinence	2.,1	1.7
Renal Failure	0.5	0.6
UTI	5.7	4.9
Discontinuation due to worsening of BPH, lack of improvement, or to receive other medical treatment	21.8	13.,iv id=”390a6e985d”> 図2：TURPを含むBPHの手術を受けている患者の割合 図3:急性尿閉（自発的および沈殿）を発症している患者の割合 最大尿流量への影響 研究期間中療法に留まり、評価可能な尿流量データを有していたplessの患者では、proscarは最大尿流量を1増加させた。,プラセボ群では9mL/秒と比較して0.2mL/秒であった。 研究を通じて維持された月4（1.0対0.3mL/秒）までにプロスカーに有利な最大尿流量の治療群間に明確な違いがあった。 以前の1年間の研究では、最大尿流量の増加はPLESSに匹敵し、最初の年を通じて、さらに5年間のオープン拡張研究を通じて維持されました。 前立腺容積に対する影響 PLESSでは、前立腺容積は、患者のサブセットにおける磁気共鳴画像法（MRI）によって毎年評価された。, 療法に残ったPROSCARと扱われた患者では、前立腺の容積は4年の調査中のベースラインおよび偽薬両方とreducedcompared。 PROSCARは、プラセボ群で17.9％（ベースライン時の55.9ccから45.8ccへの4年）の増加と比較して、prostatevolumeを減少させた（p<0.001）。 (図4を参照。） 以前の研究で見られた結果は、PLESSで見られた結果と同等であった。 バセリンでの平均前立腺体積は40-50ccの範囲であった。, 前立腺容積の減少は、最初の年の間に見られ、オープン拡張研究の追加の五年間を通じて維持されました。, 図4:PLESSの前立腺ボリューム 治療応答の予測因子としての前立腺ボリューム similardesignの二重盲検、プラセボ対照研究から1年のデータを組み合わせた症候性bphを有する4491人の患者を含む、プロスカーで治療された患者では、症状応答の大きさおよび最大尿流量の改善の程度は、ベースライン時に前立腺肥大, アルファ遮断薬療法との組み合わせ 前立腺症状の医学的療法（MTOPS）試験は、二重盲検、無作為化、プラセボコントロール、多施設、4-6年の研究（平均5年）3047人の症候性BPHの男性において、PROSCAR5mg/日（n=768）、doxazosin4または8mg/日（n=756）、PROSCAR5mg/日およびPROSCARの組み合わせであった。ドキサゾシン4または8Mg/日（N=786）、またはプラセボ（N=737）。 すべて参加者は、1-2-4-8mg/日のドキサゾシン（またはそのプラセボ）の毎週の滴定を受けた。, 4または8mgの用量レベルを許容した人のみが、この研究でドキサゾシン（またはそのプラセボ）に保持された。 参加者の最終耐容用量（4mgまたは8mgのいずれか）は、第4週末初めに投与された。 最終的なドキサゾシン用量は、就寝時に一日一回投与された。 プライマリエンドポイントは、症状スコア、急性尿閉、BPHrelatedrenal不全（クレアチニン上昇）、再発性尿路感染症または尿崩症、または持続のベースラインからの増加を確認した4点であった。, プラセボと比較して、プロスカー、ドキサゾシン、または併用療法による治療は、それぞれ34％（p=0.002）、39％（p<0.001）、および67％（p<0.001）によって、これらの五つのアウトカムイベントのいずれかを経験するリスクを減少させた。 併用療法は、プロスカー単独（49％;p≥0.001）またはドキサゾシン単独（46％;p≥0.001）による治療と比較して、プライマリエンドポイントのリスクが有意に減少した。 （表6を参照。,表6：治療群inMTOPSによる一次転帰イベントのカウントとパーセント発生率 イベントの大部分（274のうち351;78％）は、症状スコアの4ポイント増加が確認され、症状スコア 症状スコア進行のリスクは、プラセボで治療された患者と比較して、プロスカー、ドキサゾシン、またはこの組み合わせで治療された患者でそれぞれ30％（p=0.016）、46％（p<0.001）、および64％（p<0.001）減少した（図5参照）。, 組み合わせ療法は、プロスカー単独の効果（p<0.001）とドキサゾシン単独の効果（p=0.037）と比較して、症状スコア進行のリスクを有意に減少させた。 図5:治療群によるAUA症状スコアの累積発生率4ポイント上昇 プロスカー、ドキサゾシンまたはプロスカーとドキサゾシンの組み合わせによる治療は、年のベースラインから平均症状スコアを減少させた。4., 表7は、治療群によるAUA症状スコアのベースラインからの平均変化を、四年間治療に留まった患者について示している。 表7:4年目の治療群別AUA症状スコアのベースラインからの変化MTOPS MTOPSの結果は、PROSCARによる治療における4年間のプラセボ対照研究PLESSの知見と一致している。, MTOPSでは、PROSCARで治療された患者では、プラセボで治療された患者と比較して、急性尿閉を発症するリスクが67％減少した（プロスカーでは0.8％、プラセボでは2.4％）。 また、BPH関連侵襲療法を必要とするリスクは、プラセボで治療された患者と比較してPROSCARで治療された患者で64％減少した（プラセボでは2.0％、プラセボでは5.4％）。, 臨床研究の概要 これらの研究からのデータは、BPH関連症状の改善、治療失敗（BPH関連泌尿器科事象）の減少、最大尿流量の増加、およびprostatevolumeの減少を示し、PROSCARは前立腺肥大を有する男性におけるBPHの疾患プロセスを逮捕することを示唆している。

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