Ranexa (한국어)
임상 약리학
작용 메커니즘
의 작용 메커니즘을 ranolazine 의 효과 협심증 결정되지 않았습니다. Ranolazine 은 심박수 또는 혈압의 감소에 의존하지 않는 항 허혈성 및 항 협심증 효과가 있습니다. 그것은 최대 운동에서 심근 작업의 척도 인 속도-압력 제품에 영향을 미치지 않습니다. 치료 수준의 Ranolazine 은 심장 후기 나트륨 전류(INa)를 억제 할 수 있습니다., 그러나 협심증 증상에 대한이 억제의 관계는 불확실합니다.
표면 심전도에 대한 ranolazine 의 QT 연장 효과는 ikr 의 억제의 결과이며,이는 심실 작용 잠재력을 연장시킵니다.
약력학
Hemodynamic 효과
만성 질환을 가진 환자 협심증과 치료 RANEXA 는 통제된 임상 연구했는 최소한의 변화를 의미 심장 박동(<2bpm)및 수축기 혈압(<3mm Hg)., Chf NYHA Class I 또는 II,당뇨병 또는 반응성기도 질환 환자의 하위 그룹 및 노인 환자에서 유사한 결과가 관찰되었습니다.
Electrocardiographic 효과
복용량과 혈장 농도 관련 증가 QTc 간격,감소 T wave 진폭,그리고 일부 경우에는,노치 T 파이에서 관찰되었으로 환자 치료 RANEXA. 이 효력은 ranolazine 에 기인하고 그것의 대사 산물에 의해 아닙니다 믿어집니다. QTc 와 ranolazine 혈장 농도의 변화 사이의 관계는 약 2 의 기울기로 선형이다.,6msec/1000ng/mL,하루에 두 번 1000mg 의 최대 권장 용량보다 몇 배 높은 용량에 해당하는 노출을 통해. Ranolazine 의 주어진 복용량 후에 달성된 변하기 쉬운 혈액 수준은 QTc 에 대한 효력의 광범위를 줍니다. 에서 티맥스는 다음을 반복 투여 1000mg 매일 두 번의 의미에서 변경 QTc 가 6 밀리초,하지만에서는 5%의 인구와 가장 높은 혈장 농도의 연장 QTc 은 적어도 15msec. 경증 또는 중등도의 간 장애가있는 간경화 피험자에서 라놀라 진과 QTc 의 혈장 수준 사이의 관계는 훨씬 가파르다.,
연령,체중,성별,인종,심박수,울혈성 심부전,당뇨병,신장 손상을 변경하지 않았의 경사는 QTc-농도의 관계 ranolazine.
RANEXA 로 치료 한 3162 명의 급성 관상 동맥 증후군 환자에서 7 일간의 홀터 녹화에서 프로 부정맥 효과가 관찰되지 않았다. 이 있었다 훨씬 낮은 발생률의 부정맥(심실 빈맥,서맥,심실 빈맥,및 새로운 심방 세동)환자에 있는 치료 RANEXA(80%)vs. 위약(87%),을 포함 심실 빈맥≥3 박동(52%대 61%)., 그러나 부정맥의 이러한 차이는 사망률의 감소,부정맥 입원의 감소 또는 부정맥 증상의 감소로 이어지지 않았다.
약동학
Ranolazine 은 장과 간에서 광범위하게 대사되며 흡수는 매우 다양합니다. 예를 들어,1 일 2 회 1000mg 의 용량에서 평균 정상 상태 Cmax 는 2600ng/mL 로 95%신뢰 한계 400 및 6100ng/mL 였다. Ranolazine 의(+)R-및(-)S-거울상 이성질체의 약물 동력학은 건강한 지원자에서 유사합니다. Ranolazine 의 명백한 말단 반감기는 7 시간입니다., 정상 상태는 일반적으로 RANEXA 로 2 회 투약 한 후 3 일 이내에 달성됩니다. 매일 2 회 500~1000mg 의 용량 범위에 걸쳐 정상 상태에서 Cmax 와 AUC0-τ 는 각각 2.2-및 2.4-fold 의 용량에 비례하여 약간 더 증가합니다. 1 일 2 회 투약으로,트로프:라놀라진 혈장 농도의 피크 비율은 0.3 내지 0.6 이다. Ranolazine 의 약물 동력학은 나이,성별 또는 음식에 영향을받지 않습니다.
흡수 및 분포
RANEXA 의 경구 투여 후,ranolazine 의 피크 혈장 농도는 2 시간에서 5 시간 사이에 도달한다., 14c-ranolazine 을 용액으로 경구 투여 한 후,투여 량의 73%가 ranolazine 또는 대사 산물로서 체계적으로 이용 가능하다. Ranolazine 의 해결책에서 그것에 상대적인 RANEXA 정제에서 ranolazine 의 생물학적 이용 효능은 76%입니다. Ranolazine 은 P-gp 의 기질이기 때문에 P-gp 의 억제제는 ranolazine 의 흡수를 증가시킬 수 있습니다.
음식(고지방 아침 식사)은 ranolazine 의 Cmax 와 AUC 에 중요한 영향을 미치지 않습니다. 따라서 ranexa 는 식사와 상관없이 복용 할 수 있습니다. 0 의 농도 범위에.,25~10μg/mL,ranolazine 은 인간 혈장 단백질에 약 62%결합되어 있습니다.
대사 및 배설
Ranolazine 은 주로 CYP3A 에 의해 대사되고,보다 적은 정도로 CYP2D6 에 의해 대사된다. 라놀라진 용액의 단일 경구 복용량에 따라 복용량의 약 75%가 소변으로 배설되고 대변에서 25%가 배설됩니다. 라놀라진은 간 및 소장에서 신속하고 광범위하게 대사되며,5%미만은 소변 및 대변에서 변하지 않게 배설됩니다. 대사 산물의 약리학 적 활성은 잘 특성화되지 않았다., 투여 후 일정한 상태를 유지할 수 있도록 500mg1500mg 두 번 매일이,네 개의 가장 풍부한 대사 산물에서 플라즈마이 AUC 값에 이르기까지 약 5~33%의 ranolazine 및 디스플레이 명백한 반 생활에 이르기까지 6 22 시간입니다.
약물 상호 작용
의 효과는 다른 약물에 Ranolazine
체외에서 데이터를 나타내는 ranolazine 질의 CYP3A 고,낮은 정도,CYP2D6. Ranolazine 은 또한 p-당 단백질의 기질입니다.,
강력한 CYP3A 억제제
플라스마 수준의 ranolazine 와 RANEXA1000mg 매일 두 번은 220%증가할 때 공동으로 관리 ketoconazole200mg twice daily.
적당한 CYP3A 억제제
플라스마 수준의 ranolazine 와 RANEXA1000mg 매일 두 번가에 의해 증가 50 130%의 diltiazem180 360mg,각각합니다. 매일 2 회 RANEXA750mg 을 함유 한 ranolazine 의 혈장 농도는 매일 3 회 베라파밀 120mg 에 의해 100%증가합니다.,
약한 CYP3A 억제제
약한 CYP3A 억제제 simvastatin(20mg)및 cimetidine(400mg 세 번 매일)지 않는 증가에 노출 ranolazine 에서는 건강한 지원자입니다.
CYP3A 유도제
리팜핀 600mg1 일 1 회 ranolazine 의 혈장 농도(1 일 2 회 1000mg)를 약 95%감소시킨다.
CYP2D6 억제제
항우울제 등 20mg 증가 ranolazine 농도는 20%에 의하여 건강한 지원자를 받 RANEXA1000mg twice daily. CYP2D6 억제제로 치료받은 환자에서 RANEXA 의 용량 조절이 필요하지 않습니다.,
디곡신
라놀라진의 혈장 농도는 1 일 1 회 0.125mg 에서 병용 디곡신에 의해 유의하게 변화되지 않는다.
다른 약물에 대한 Ranolazine 의 효과
in vitro ranolazine 과 그 O-demethylated metabolite 는 cyp3a 의 약한 억제제와 CYP2D6 및 P-gp 의 중간 억제제입니다. 시험 관내 ranolazine 은 OCT2 의 억제제입니다.
CYP3A 기판
합 플라스마 수준의 simvastatin,a CYP3A 기판 및 그것의 활성 대사 산물 증가에 의해 100%에서는 건강한 지원자를 받는 80mg 고 RANEXA1000mg twice daily., 평균 노출 atorvastatin(80mg 매일)40%증가했 다음과 같은 공동 관리와 RANEXA(1000mg 매일 두 번)에서는 건강한 지원자입니다. 그러나,한 피험자에서 아토르바스타틴 및 대사 산물에 대한 노출은 RANEXA 의 존재 하에서~400%증가 하였다.
Diltiazem
의 약동학 diltiazem 에 의해 영향을 받지 않습 ranolazine 에서는 건강한 지원자를 받 diltiazem60mg 세 번 매일 및 RANEXA1000mg twice daily.,
P-gp 기질
Ranolazine 은 ranexa1000mg 을 매일 2 회,digoxin0.125mg 을 매일 1 회 투여받는 건강한 지원자에서 digoxin 농도를 50%증가시킵니다.
CYP2D6 기판
RANEXA750mg 매일 두 번가 증가하는 혈장 농도의 단일 용량의 즉각적인 릴리스 메(100mg),a CYP2D6,기판으로 80%는 광범위한 CYP2D6 대사 함유 없이 필요에 대한 용량 조절의 메. 에서 광범위한 대사 함유의 덱스 트로,기판의 CYP2D6,ranolazine 을 억제하는 부분적으로 형성의 주요 대사 산물 dextrorphan.,
OCT2 기판
과목에서 2 형 당뇨병에 노출하는 메트포르민에 의해 증가 40%및 80%는 다음과 같은 관리 ranolazine500mg twice daily,1000mg 매일 두 번,각각합니다. 1 일 2 회 RANEXA1000mg 과 공동 투여하는 경우 1700mg/day 의 메트포르민 용량을 초과하지 마십시오.,
임상 연구
만성 안정 협심증
리사(조합의 평가 Ranolazine 에서 안정적인 협심증)의 연구에서 823 만성 협심증 환자를 무작위로 받 12 주 치료의 두 번 매일 RANEXA750mg,1000mg,or placebo,누구도 계속에 매일의 용량 atenolol50mg,암 5mg 또는 diltiazem CD180mg. 필요에 따라 설하 질산염이이 연구에 사용되었습니다.
이 시험에서 통계적으로 유의미한(p<0.,05)증가에 수정된 브루스 디딜 운동 기간 및 시간을 협심증을 관찰되었다 각 RANEXA 용량 대 위약,에 모두 쓰루(12 시간 동안 투여 후)및 피크(4 시간 동안 투여 후)플라스마 수준,최소한의 영향에서 혈압 및 심박수입니다. 운동 매개 변수에서 위약 대 변화는 표 1 에 제시되어있다. 운동 디딜 방아 결과는 750mg 용량에 비해 1000mg 용량에서 운동에 대한 효과가 증가하지 않았습니다.,=”2f28b0ce3c”>1000 mg
b p-value≤0.005
의 효과 RANEXA 에 협심 주파수와 니트로글리세린 사용하는 표 2 에 나타내었다.
표 2 협심증 빈도와 니트로 글리세린 사용(CARISA)
RANEXA 에 대한 내성은 치료 12 주 후에 발병하지 않았다. 운동 기간에 의해 측정 된 협심증의 리바운드 증가는 ranexa 의 갑작스러운 중단에 따라 관찰되지 않았다.
RANEXA 는 평가를 받고 있는 환자에서 만성 협심증 남아 증상 치료에도 불구하고 최대 용량의 협심증 agent., 에 ERICA(의 효능 Ranolazine 만성 협심증)시험,565 환자 받을 무작위 복용량 RANEXA500mg 매일 두 번 또는 위약을 1 주일이 다음에는 6 주 동안과 치료의 RANEXA1000mg 매일 두 번 또는 위약을,또한 병용 치료를 암 10mg. 또한 연구 인구의 45%는 장기간 작용하는 질산염을 받았다. 협심증 에피소드를 치료하기 위해 필요에 따라 설하 질산염이 사용되었습니다. 결과는 표 3 에 나와 있습니다. 협심증 발작 빈도(p=0.028)와 니트로 글리세린 사용(p=0.,014)는 위약과 비교하여 RANEXA 로 관찰되었다. 이러한 치료 효과는 오래 지속되는 질산염의 연령과 사용에 걸쳐 일관되게 나타났습니다.
Table3 주파수 협심증과 니트로글리세린 사용(ERICA)
성별
에 효과 협심 주파수하고 운동력이었 상당히 작은 여성보다 남성에서. CARISA 에서,여성의 운동 내성 시험(ETT)의 개선은 1000mg2 회-일일 투여 량 수준에서 남성의 약 33%였다. 일차 종점이 협심증 발작 빈도 인 에리카에서는 주간 협심증 발작의 평균 감소가 0 이었다.,여성의 경우 3,남성의 경우 1.3.
경기
가가 불충분한 번호의 백인이 아닌 환자를 허용하는 분석의 효과 또는 안전에 의해 인종군.
부족의 이익에 급성 동맥 증후군
형(n=6560)위약 대조(멀린-티미 36)환자에서 급성 동맥 증후군,거기에 없었던 혜택은 다음과 같이에 결과를 측정합니다., 그러나,이 연구는 다소 안심에 관한 proarrhythmic 위험으로,심실 부정맥었던 적은 일반적인에 ranolazine,그리고 사이에 차이가 없었다 RANEXA 및 위약에서 위험의 모든 원인의 사망률(상대적 위험 ranolazine:위약 0.99 는 95%의 신뢰도로 제한 1.22).피>