COX-2 억제제
연구 historyEdit
COX-2 효소를 발견되었습에서 1988 년 다니엘 시몬스는 브리검 영 대학 연구원이다. 마우스 COX-2 유전자는 ucla 과학자 Harvey Herschman 에 의해 복제되었으며,1991 년에 발표 된 발견.
COX-2 억제제의 발견으로 이어지는 기초 연구는 적어도 두 건의 소송의 대상이되었습니다., 브리검 영 대학교에는 소송을 제기 Pfizer 주장,계약 위반에 관계 브리검 영 대학교과 함께했던 회사가 시간에는 시몬스”s work. 화이자가 4 억 5 천만 달러를 지불하기로 합의한 2012 년 4 월에 합의가 이루어졌습니다. 다른 소송은 미국 팻을 기반으로합니다. No.6,048,850 에 의해 소유대학교 로체스터의 어떤 주장을 치료하는 방법 없이 고통을 일으키는 위장 고민에 의해 선택적으로 억제하는 COX-2. 할 때 특허 발급한,대학 소송을 제기 썰(나중에 화)에서 요구하는 경우,대학교 로체스터 v.G.D. 썰&Co.,358 에프.,3 차원 916(공급. 시르. 2004). 의 법원의 찬성 썰 2004 년에서 들고,본질적으로 대학을했다고 주장했다는 방법을 필요로하고,아직 제공한 없음에 대한 설명,화합물를 억제 수 있는 COX-2 따라서 특허가 유효하지 않습니다.,
는 과정에서의 검색에 대한 특정의 억제제 부정적인 효과 프로스타글란딘의 용서하는 것입니다 긍정적인 효과를,그것은 발견되었습는 프로스타글란딘 수도 있습으로 분리된 두 개의 클래스 일반적인할 수 있는 느슨하게로 간주 될 수있는”좋은 프로스타글란딘”및”나쁜 프로스타글란딘”,의 구조에 따라 특정 효소 관련된 자신의 생합성,cyclooxygenase.,
프로스타글란딘의 합성을 포함한 cyclooxygenase 나는 효소,또는 COX-1,에 대한 책임은 유지 관리 및 보호의,위장관하는 동안 프로스타글란딘의 합성을 포함한 cyclooxygenase-II 효소,또는 COX-2,는 책임을 염증을 위한 고통입니다.
기존로 nonsteroidal anti-inflammatory drugs(NSAIDs)에 차이가 그들의 상대적인 특이성을 위해 COX-2 와 COX-1;면 아스피린과 이부프로펜을 억제하는 COX-2 와 COX-1 효소 다른 비스테로이드성 항염제가 부분적인 COX-2 특이성,특히 멜 록시 캄(Mobic)., 아스피린은 cox-2 보다 cox-1 을 억제하는 데≈170 배 더 강력합니다. 연구의 멜 록시 캄 7.5mg23 일을 찾을 수준의 위상의 그것과 유사한 위약 대조,그리고 대한 멜 록시 캄 15mg 일한 수준의 부상보다 낮은 다른 NSAIDs;그러나 실제 임상에서 멜 록시 캄 여전히 발생할 수 있습니다 일부는 궤 합병증이 있습니다.,
Valdecoxib 및 rofecoxib 었다 300 배나 강력을 억제하는 COX-2 보다는 COX-1,하지만 너무 독성에 대한 심장 가능성을 제안의 고통에서 구호 및 염증이 없는 위장 자극,그리고 유망 보탬이 될 사람들을 위해 이전에 경험한 부작용 또는 comorbidities 으로 이어질 수 있는 그러한 합병증이 있습니다. Celecoxib 는 cox-1 보다 cox-2 를 억제하는 데 약 30 배 더 강력하며 etoricoxib 은 106 배 더 강력합니다.,
연구 fraudEdit
사이 1996 년과 2009,스콧 르우벤은 소문으로 실시 임상 연구에의 사용 COX-2 억제제,종종 조합에서 gabapentin 또는 pregabalin,예방 및 치료를 위한 의 수술 후 통증,연구 발견되었다는 2009 년에 있었는 위조. 루벤은 유죄를 인정하고 벌금을 지불하고 6 개월 동안 감옥에서 복역했으며 의료 면허를 잃었습니다., 2009 검토 메타-기사에 사용되는 증거에 기반한 의학 발견되는 동안 일부 리뷰가 더 이상 유효하지 않을 때 르우벤의 연구가 제거되었다,결론의 대부분에서 그들은 변하지않게 남아 있었다., 검토는 키 르우벤이 청구하는 데 필요한 것을 다시 진행하”부재의 해로운 영향의 coxibs 뼈에 치유후 척추 수술,유익한 장기 결과한 후에 선제 관리 coxibs 을 포함하여 혐의 발병률 감소는 만성 고통,수술 후 진통 효능의 케토 롤락 또는 clonidine 추가하면 국소 마취제에 대한 정맥 지역 무감각이 있습니다.,”
초 COX-2 억제 drugsEdit
Celebrex(및 다른 브랜드 이름 celecoxib)1999 년 도입되었고 빠르게 되었다 가장 많이 처방하는 새로운 약물 United States. 2000 년 10 월까지 미국 매출은 30 억 달러에 연간 1 억 건의 처방전을 초과했으며 여전히 증가하고있었습니다. 셀레브렉스만의 매출은 2001 년 31 억 달러에 달했다. 스페인 연구에 따르면 2000 년 1 월에서 2001 년 6 월 사이에 NSAID 처방의 7%와 NSAID 지출의 29%가 COX-2 억제제에 대한 것으로 나타났습니다. 연구 기간 동안 COX-2 억제제는 10 에서 상승했다.,03%의 총 NSAIDs 규정에 의해 전문 의사를 29.79%,에서 1.52%내 10.78%NSAIDs 의 규정에 의해 primary care physicians(98.23%의 NSAIDs 및 94.61%의 COX-2 억제제들에 의해 규정된 primary care physicians). 에 대한 전문 의사,rofecoxib 및 celecoxib 세 번째했다고 다섯 번째로 가장 자주 처방 NSAIDs 지만 첫 번째와 두 번째에 비용,각각에 대한 기본 관리 의사들은 아홉 번째와 두번째 가장 자주하는 규정 NSAIDs 와 첫 번째와 네 번째에 비용이다.,
의 원인을 신속한 광범위한 수용의 Celebrex 와 바이 옥스 의사에 의해 발행된 두 개의 대형 시험 Celecoxib 장기적인 관절염 안전 연구(클래스)에서는 자마,그리고 바이 옥스 위장과 연구(활기). VIGOR 재판은 나중에 결함이있는 데이터를 기반으로 한 것으로 입증되었으며 Vioxx 는 결국 시장에서 철수되었습니다.,
연구 활기 및 게시 controversyEdit
의 활기(바이 옥스 위장 연구 결과)시험,던”만드는 머크의”s 약 rofecoxib(바이 옥스),”중심에 분쟁에 대한 윤리의 의료 journals. VIGOR trial,1 은 8000 명이 넘는 환자가 Merck 가 위장 부작용이 적기를 희망하는 Cox-2 억제제 인 naproxen 또는 rofecoxib(Vioxx)중 하나를 받도록 무작위 추출 된 시험이었습니다.”두 간행물은 COX-2 특이 적 Nsaid 가 현저히 적은 불리한 위장 효과와 관련이 있다고 결론 지었다., 클래스에서 시험을 비교하 Celebrex800mg/일하는 이부프로펜 2400㎎/일 및 diclofenac150mg/day 관절염을 위한 류마치스성 관절염에 대한 여섯 개월,Celebrex 와 관련이 있었다 훨씬 적은 상위 위장 합병증(0.44%대 1.27%,p=0.04),과 상당한 차이가 발생률에서의 심장 혈관 행사에서는 환자의 복용하지 아스피린이 심혈관계 예방.,
활력을 시험 결과에 게시된 2000 년에 미국 봄 바르고 그의 연구팀 주장이 있었다”의 증가가 심근경색 환자에서 주어진 rofecoxib(0.4%)에 비해 주어진 사람들을 나프록센(0.1%)”및”주어진 환자 나프록센 경험 121 측면을 효과와 비교 56 에 복용 환자 rofecoxib,”a”놀라운 결과를 위해 머크는””기여하는 거대한 판매의 rofecoxib.,”Merck”의 과학자들은 잘못 해석을 찾으로의 보호 효과를 나프록센 말하고,FDA 에 차이가 심장 발작”은 주로 때문”이 보호 효과가 있다. 에서는 2001 년 미국 식품의약국(FDA)에 전송하지 않을 경우 벌금이 부과 CEO 의 Merck,진술서,”당신의 홍보 캠페인은 할인이라는 사실에 활기를 연구,환자에 바이 옥스 관찰되었다가 네 다섯 배 증가한 심근 경색(MIs)에 비해 환자에서 비교 측정기 비스테로이드성 항염증약(NSAID),Naprosyn(나프록센).,”이로 인해 2002 년 4 월 심혈관 사건(심장 마비 및 뇌졸중)의 위험 증가에 관한 Vioxx 라벨링에 대한 경고가 도입되었습니다. 2005 년까지 뉴 잉글랜드 의학 저널(New England Journal Of Medicine)은 Bombardier et al. 의도적으로 원천 징수 데이터의.,
클레어 폭격지,토론토대학교 류머티스 전문의,했다는 주장이 활기 평가 테스트 결과에 바이 옥스 50mg/day 대 나프록센 류마치스성 관절염을 위해,바이 옥스 감소의 위험을 증상 궤양 및 임상한 위장이벤트(구멍,장애물 및 출혈)54%,1.4%3%에서,위험의 복잡한 상장 이벤트가(복잡한 구멍,장애물 및 출혈을 위에 있는 위장관)의 57%, 그리고 출혈의 위험을 어느 곳에서나 위장관에 의 62%., 이 간행물에 대문자로 엄청난 마케팅 노력;Vioxx 는 2000 년에 가장 많이 광고 된 처방약이었고 IMS Health 에 따르면 celebrex 는 일곱 번째였습니다.
신경 모세포종
교감 신경계의 작은 종양(신경 모세포종)은 비정상적인 수준의 COX-2 가 발현 된 것으로 보인다. 이 연구들은 COX-2 효소의 과발현이 종양 억제제 인 p53 에 악영향을 미친다고보고합니다. p53 는 cytosol 에서 일반적으로 찾아낸 apoptosis 전사 인자입니다., 세포질 DNA 가 수선 저쪽에 손상될 때,p53 는 핵에 p53 중재한 apoptosis 를 승진시키는 곳에 수송됩니다. 두 개의 대사물질의 COX-2,프로스타글란딘 A2(PGA2)및 A1(PGA1),에 존재할 때 높은 수량,바인딩 p53 에서 하을 억제하는 능력을 십자가로 핵. 이것은 본질적으로 cytosol 에서 p53 을 격리시키고 세포 사멸을 예방합니다. Celebrex(celecoxib)와 같은 Coxibs 는 과발현 된 COX-2 를 선택적으로 억제함으로써 p53 이 제대로 작동 할 수있게합니다., 기능성 p53 은 DNA 손상된 신경 모세포종 세포가 세포 사멸을 통해 자살 할 수있게하여 종양 성장을 중단시킵니다.
COX-2 까지 규정에 연결되어있다 인 산화 및 활성화 E3ubiquitin 리가 HDM2,단백질는 중재 p53 결찰 및 태그 파괴를 통해,ubiquitination. 이 신경 모세포종 HDM2 과다 활동에 대한 메커니즘은 알려져 있지 않습니다. 연구에 따르면 COX-2 억제제는 hdm2 의 인산화를 차단하여 활성화를 방지합니다. 시험 관내에서 COX-2 억제제의 사용은 신경 모세포종 세포에서 발견되는 활성 HDM2 의 수준을 낮춘다., 정확한 프로세스의 방법 COX-2 억제제 블록 HDM2 인 산화 알 수없는,하지만이 중재에서 감소 활성 HDM2 농도 수준을 복원포 p53 수준이다. COX-2 억제제로 치료 한 후 복원 된 p53 기능은 DNA 손상된 신경 모세포종 세포가 종양의 성장 크기를 줄이는 세포 사멸을 통해 자살 할 수있게합니다.피>