결합한 치료에서 신생아 저산소 허혈성 뇌질환|Anales de Pediatría(영어판)

소개

발생률과 1-3 경우 당 1000 기 출생,1 저산소 허혈성 뇌질환(히)는 하나의 가장 큰 원인의 두뇌 손상 신생아에서. 계정으로 성장하수 위험이 높은 출생으로 인해 증가하는 트렌드에서 임산부 나이 및 주파수에서 여러 임신의 사이에서,다른 요인,히에이 계속 관련 문제가 병원에서 설정한있는 아직 확실한 솔루션입니다.,

연구에서 이상의 산기 질식은 우리가 이해하기 위한 복잡한 프로세스에서 일어나는 세포와 조직의 수준으로 두뇌 손상 때문에 개발 공급되는 산소의 부족을 초래한다. 의 많은 참여 메커니즘의 부상화 기반 타이밍에는 경과된 자신의 개발,그리고 4 개의 주요 단계가 기술되었습니다(그림. 1):1 차 단계,또는 저산소 성 국소 빈혈(HI),잠복기,2 차 단계 및 3 차 단계의 급성 에피소드., 1 차 단계에서 손상은 세포 및 조직으로의 산소 전달 감소에서 비롯되며,이로 인해 1 차 에너지 실패가 발생합니다. 이것은 잠복기로 알려진 고 에너지 인산화 화합물의 수준에서 명백한 회복이 뒤 따른다., 그러나,이러한 개선은 일시적인 방법을 제공합 보조 단계에서,많은 경우 pathophysiological 메커니즘의 개발에 참여 두뇌 손상 신생아에서 와서,놀이로 최고의 excitotoxicity,의 대규모 유입 칼슘이온 세포로,산화적 스트레스,염증,대부분의 경우에는,세포의 죽음으로 인해 necrosis or apoptosis. 마지막으로 세 번째 단계는 특징의 지속성 두뇌 손상을 주,몇 달이나 몇 년 후에 처음 저산소 허혈성합니다.,

의 이해를 기본 이상의 히가 허용한 잠재적인 치료 목표는 수을 줄이는 데 도움이 두뇌 손상 발생에 의해 질식의 개발과 수많은 치료 전략이 있습니다. 일부의 이러한 치료에서 현재 시험은 작동하는 것을 의미한 시너지 효과 치료는 저체온,유일한 치료에 대하여 히에는 일반적으로 채택에는 신생아 집중합니다.,

저체온

저체온증을 시작으로 사용되는 것을 신경 보호 전략에 영유아의 발견 이후 생 냉각 메커니즘을 명시한 유아에서 고통을했던 몇 가지 유형의 상해동안 출생.2 개의 신경 보호 효과는 주로 관련이 감소에 대사 활동이의 두뇌의 5%를 각각 1°C 감소에 온도,3 는 변조한의 어떤 해로운 대사 경로에 의해 트리거 질식,요약에서는 Fig. 2.

조합 치료

이후 증거는 현재의 저체온증으로토콜 optimal4 아직의 제한된 효율성이 임상 연습,5 우리가 필요로 확장하는 치료 armamentarium 의 관리를 위한 HIE.,6 최근 연구에 초점을 맞춘 개발 및 구현의 치료에 사용할 수 있는 조합에서 저체온증으로 설계된 행동을 서로 다른 수준에서의 pathophysiologic 캐스케이드 및을 촉진 시너지 효과 치료(Fig. 3).

Melatonin

Melatonin(N-아세틸-5-metoxitriptamina)은 신경 호르몬에 의해 종합 송과선 그 분비를 다음과 같이 밤/일기 그리고 그 주요한 역할을 조절에 일주기 리듬. 주요 측면 그것의 사용을 허용하는 경영에의 히에 있는 그것의 강력한 산화 방지제 및 항염증 activity7 는 능력을 교차하는 뇌혈관 및 도달 중앙 신경계입니다.,8

전에 시도되고 신생아라 입증되었습니다 증가하는 수준의 보호에 의해 제공되는 저체온의 최적화를 통해 뇌의 에너지 대사에서는 돼지 모델의 환기가.9 임상 환경에서 Aly 등이 발표 한 연구.10 은 저체온증에 질식 된 신생아의 절반을 할당하고 구강 경로에 의해 전달 된 멜라토닌의 10mg/kg/day 의 5 용량을 할당했다., 저자는 찾을 감소에서의 혈중 농 superoxide dismutase 과 질소 산화물에서 치료한 환자 조합을 가진 치료에 비해 그 처리과 냉각,혼자서 보여주는 유익한 효과 결합한 모두에 대한 전략 산화적 스트레스입니다.

Balduini 등이 수행 한 최근 연구., 안전 평가,약물동태,투약 및 효율성 멜라닌의 조합하여 사용 저체온증으로 발견되는 냉각에 영향을 미치지 않았 pharmacokinetics melatonin11 고 그것을 얻을 수 있다면 고발할 수 있 호르몬의 관리를 복용량에 비해 낮은에서 사용되는 실험이 있습니다. 현재 MELPRO(NCT03806816)임상 시험은 100 명의 신생아 샘플을 목표로 환자를 모집하고 있습니다., 이와 다른 유사한 연구에 필수적인 미래의 개발 단계 III 임상 시험과 계속 사용하는 멜라토닌 일상에서 연습입니다.

알로 푸리 놀

이론적 설명의 사용에 대한 알로 푸리 놀의 관리에 히은 억제 효과에 세제,효소에 관여하는 산화적 스트레스입니다. 또한,이 약물은 자유 철 킬레이트 제로 작용하고 하이드 록실 라디칼을 격리시킵니다.,12,13 전 임상 연구에서는 쥐 새끼는 동물에 할당된 1of5 그룹(어 그룹의 안녕 그룹으로 치료 그룹 저체온증으로 치료 그룹 알로퓨리놀과 그룹으로 처리한 조합 치료)는 것을 발견 72h 안녕하세요 후에 모욕,조합 치료한 그룹 전시 가장 낮은 경색량입니다.,14

에 올 때는 그것의 약리학적인 특성,알로 푸리 놀 수 있는 신속하게 십자가 태반과 달성하는 치료 농도에서는 신생아,시연으로 실시한 연구에서는 임신한 여성 수신 500mg 알로 푸리 놀의 정맥,의 증거와 함께 최적의 수준을 알로 푸리 놀 5 분 후에 탯줄의 혈액 샘플을 채취합니다.15van Bel 등이 수행 한 연구., 1998 년에서 분석 하는 그것의 잠재적인 항산화 효과에서 질식을 가진 신생아 가혹한 히에 발견되는 정맥 관리 40mg/kg 알로 푸리 놀이 달성 감소를 형성에의 활발하게 연구되고 있습니다.13 그러나 Benders 등이 나중에 수행 한 연구. 2006 년에는 알로 푸리 놀로 치료 한 그룹과 대조군간에 차이점을 발견하지 못했습니다.16 결론에서,이 저자들은 유의 한 차이의 부족에 대한 가능한 설명으로 샘플에 포함 된 신생아에서 HIE 의 극단적 인 심각성을 확인했습니다., 그들은 또한 알로 푸리 놀(재관류 후 3–4h)의 투여로 경과 된 기간이 유리한 결과를 달성하기에는 너무 길었을 수 있다고 가설을 세웠다. 후자의 점과 관련하여,Gunes et al. 투여 동일한 용량을 알로 푸리 놀의에서 주어진 2 이전의 연구,하지만 시간이 2 시간 내에서 출생하고,발견의 개선 neurodevelopmental 결과 치료에서 그룹입니다.,17 같은 라인을 따라 행정의 정맥 알로 푸리 놀하는 동안 어머니의 배달 와 foetuses 의 저산소증 또는 초기 hypoxia 증가한 치료의 효과를 줄이고,제대혈 수준의 단백질 S-100β,은 마커의 두뇌 손상합니다.18 임상 시험에서 이름을 효과를 알로 푸리 놀를 위한 저산소 허혈성 뇌손상에 Neurocognitive 결과(NCT03162653)는 현재 진행을 평가하고 잠재적인 치료의 효과 관리의 이 효소 억제제에서 첫 번째 분 post 니다.,

Erythropoietin

틴(EPO)사이토카인 측정 30.4kDa 합성에 의해 간에서 태아의 삶과한 후에는 출생에 의해 신장과 두뇌 개발,로 작동하는 성장인자 및 신경 보호 에이전트.19 의 사용을 모두 EPO 및 recombinant human EPO(rhEPO)에서 히가에 따라 그 활동을 통해,참여의 EPO 존재하는 수용체에서 신경 세포와 명과,20 로 강력한 antiapoptotic agent(자극의 전사 antiapoptotic 유전자 BCL-2and BCL-XL),및 항염증제로와 산화 방지제입니다.,19,21 신경 보호 효과 외에도 EPO 는 혈관 신생,oligodendrogenesis 및 neurogenesis 와 같은 장기 수리 과정을 촉진 할 수 있습니다.EPO 또는 rhEPO 의 투여와 저체온증을 병용하는 시너지 효과를 평가 한 22,23

전임상 연구는 모순 된 결과를 산출했다. 출생 후 7 일째에 저산소-국소 빈혈 뇌 손상의 유사한 쥐 모델에서,Fang et al. 그들의 결합 된 사용의 유의 한 신경 보호 효과를 발견하지 못했습니다.24 그러나 Fan 등이 수행 한 또 다른 연구에서.,,25 은 저자가 관찰하는 온화한에 유익한 효과를 감각 기능을 쥐에서 새끼지만 이러한 차이었다에 반영되지 않는 조직학적 특징의 뇌 조직 샘플입니다.

HIE 를 가진 신생아에서의 연구는 rhepo 의 사용이 300–2500IU/kg 의 용량에서 안전하다는 것을 보여 주었다. 저용량의 rhEPO 발견 되었습니다 효과가 있는 환자에서 중간 정도의 피해를 주고,보는 것과 관련된 위험을 감소의 장애 또는 죽음입니다.26 더 높은 용량(최대 2500IU/kg)은 6 개월에 발작 및 신경 이상 발생률을 감소시킬 수 있습니다.,27

오늘날 세 가지 단계 III 임상 시험이 진행되고 있으로 계획 모집의 총 840 신생아를 평가 안전 및 효능을 고용량의 EPO(1000IU/kg)를 결합하여 저체온증으로(빈혈증에 대한 저산소 허혈성 뇌질환에서 신생아,NCT03079167;높은-용량 빈혈증에 대한 환기가 및 뇌질환,NCT02811263;Erythropoietin 에서 관리의 신생아 저산소 허혈성 뇌질환,NCT03163589). 의 주요 목표는 첫 번째 2 을 줄이기 위해 2 년 사망률 또는 장애인 동안 세 번째 것을 평가는 이러한 두 가지 결과 후 1 년이다., 우리의 결과를 기다리고 이들과 다른 연구는지 여부를 확인 EPO 또는 그 유도체는 효과가 있고 어떻게 그들이 사용해야 합 임상 연습에서,등의 요소 평가를 통 최소한 효과적인 용량의 경로 관리,기간의 처리,등등.

줄기 세포

의 사용을 위한 줄기 세포 치료의 모든 종류의 질병을 포함하여,히에,이 분야의 연구는 계속 성장하고 있습니다., 이 치료 방법이 도움이 될 수 복구하고 재생하는 손상을 뇌 조직 후에는 저산소 허혈성 모 상호 작용을 통해 줄기 세포의 면역 세포 기관에서 먼 두뇌에서,비장과 같은,따라서 변경 면역/염증 반응이다. 마찬가지로,복구 기능을 달성했으로 관리할 수 있는 부분적으로 설명의 상호 작용에 의해 세포를 이식 및 뇌 조직과,계속되는 생산 성장의 요소의 최종 결과에 반영됩니다 증가된 성체와 세포 증식.,

지만 우리는 여전히 필요 우리의 지식을 심화하게 사용할 수 있는 줄기 세포로 효과적인 치료법,실험적인 연구에서 동물을 보는 다른 유형의 줄기 세포에서 생존 할 수 있는 손상된 뇌의 구분으로 신경 또는 명과,으로 통합하는 대상 조직이고 호의 행동을 수정 결과(에서 검토 베넷 et al.28)., 최근의 연구 보고서 관리의 엽 줄기세포와 결합의 24 시간 냉각에 쥐 새끼 7 일 post 탄생을 달성한 더 나은 결과를 비교하거나 치료에서 분리,29 또한 저체온증을 확장 치료 시간을 창의 관리를 위해 mesenchymal stem cells 을 최대 2 일 후에 저산소 허혈성 이벤트이다.,30 또한,줄기세포 조절할 수 있습니다 면역 반응의 상호 작용을 통해 이펙터 면역 세포에 위치한 기관에서 먼 두뇌와 같은 비장 그 동원을 알려져 있는 잠재력을 악화된 염증 반응 ischaemic 손상에 미숙한 뇌,따라서 향상을 자신의 신경 보호 효과가 있다.,31,32

줄기 세포 치료,단독으로 또는 조합하여 치료는 저체온,유망 분야의 연구는 여전히 요구 임상 시험,결정하기 위해 다른 측면 가장 효과적인 유형의 줄기 세포 및 최적의 용량과 치료 기간을 획득 가능한 최상의 치료 결과입니다.,28 하나의 프로젝트에서 현재 진 채용 단계(의 연구 hCT-MSC 에서 신생아 중간 또는 심한 히,NCT03635450)포함 할 것이다 6 영아에서 태어난 임신의 나이의 36 이상 주의 중간-심한 히 처리 저체온증으로 2 정맥 투여량의 엽 세포 기질에서 파생된 탯줄 조직(hCT-MSC)을 이수할 수 있습니다. 이 1 단계 시험의 주요 목표는 hCT-MSC 의 안전성을 평가하고 각각 6 개월과 16 개월에 참가자의 생존 및 신경 발달 결과를 분석하는 것입니다., 또 다른 단계 I 시험(NCT00593242)얻은 유망한 결과를 자가이식의 탯줄혈구와 74%의 신생아를 받은 줄기세포 생존 점수와의 85 또는에서 높은 관심 있는 저울에 비해 41%의 신생아 치료 냉각 장치를 가진 혼자입니다.33

N-아세틸

N-아세틸 시스테인(NAC)은의 선구자 시스테인을 제거 무료로 활성산소와에 참여 글루타티온 유지보수,34 따라서 규제 산화적 스트레스입니다., 증거에서 동물성 모델을 보였다 더 큰 감소에 대뇌경색 볼륨을 치료 하는 동물에서의 조합으로 NAC 및 저체온증에 비해 동물 처리 하나만으로 이러한 개입이다. 또한,병용 요법으로 치료 된 동물은 대조군에서 발견 된 것과 반사 및 백질 손상에서 유사한 결과를 보였다.35 부터 관리하지 않는 임신 중 기형 효과와 그것이 십자가를 수있는 태반,36NAC 왔 확인할 수 있게 되었습니다.의 가장 유망한 치료제에서 향후 사용하기 위한 신생아 집중 치료 단위입니다., 그러나 우리의 지식이 없 임상 시험 설계되었습니다면 날짜를 평가하 그것의 사용에서 관리의 히고,사용할 수 있는 증거를 제한 시련과 관련된 내 양,염증,또는 자궁내 호흡 고민 증후군.

고귀한 가스

크세논과 라돈과 같은 고귀한 가스는 신생아 HI 의 동물 모델에서 신경 보호 효과를 나타냈다. 수많은 연구에서 크세논을 치료제로 사용할 가능성을 분석했습니다(증거 검토는 Lobo et al.의 기사 참조).,37)NMDA 글루타메이트 수용체의 조절을 통한 HI 모욕 후 흥분 독성을 감소시키는 능력 때문에.38,39

멀티센터 임상 시험 몸 전체의 저체온증 플러스 크세논(TOBY-Xe)사용한 크세논에 있는 가스와 함께 저체온증에서의 샘플 92 아 사이에 태어난 36 43 주의 임신., 지만 찾지 못한 중요한 차이이 그룹,40 의 목적으로 점점 더 많은에 대한 자세한 정보의 일부는 변수이 있을 수도 있습에 미치는 영향의 결과 치료로 이 고귀한 가스 등과 같은 노출량 또는 시간,단계 II 임상 시험이 현재 진행(CoolXenon3 연구 NCT02071394).,

On the other hand,없었 임상 시험의 아르곤하지만,현재는 아르곤상의 결과 냉방에서 측면의 수준의 N-아세틸-aspartate/젖을 마커되고 있는 증가와 관련된 평균 세포의 죽음 값과 개발의 신경학적 후유증에 영향을 받는 신생아.41 이러한 유망한 결과와 함께,그것의 더 높은 생체이용률과 낮은 비용에 비해 크세논이,아르곤 분자 가능성이 높은 대한 벤치하는 번역의 치료에 히.,

결론

HIE 에 대한 효과적인 치료법을 달성하는 것은 현대 의학이 직면 한 큰 도전 중 하나입니다. 이러한 이유로,상당한 노력을 했 년 동안을 분석하는 메커니즘 주요 뇌 세포가 손상 후 perinatal 질식을 개발을 목표로 효과적인 처리를 차단합니다. 현재,소아과 의사와 신경과학자하려고 시도하는 새로운 화합물을 수 있는 일과의 시너지를 저체온증으로 목표를 줄이는 최소한의 신경학적 후유증의 히., 반면에,최근 연구에 포함하기 시작했 성 사이에서 변수를 계정에서의 관리 히에로,동종 이형 성적인 차이점이 발견되었다 모두에서 메커니즘의 상해(에서 실험적인 모델 여성은 동물이 전시되어 더 큰 메모리 적자는 동안 남자 동물 보여 더 큰 민감성 산화적 스트레)및 경로에서의 다양한 트리트먼트의 밑에 고려 사항입니다., 에도 불구하고 약속의 발전 사용으로 만들어의 melatonin 또는 화합물과 같은 EPO,전 임상 연구는 여전히 필요한 더욱 명료 작용 메커니즘의 이러한 분자,그리고 임상 시험으로 더 큰 샘플을 결정하는 데 필요한 최적의 용량과로 관리한 것입니다.

자금

연구 지원에 의해 부여에 의해 주어진 UPV/EHU 의 일환으로 연구 그룹의 자금 조달 프로그램의 대학(GIU17/018).

이해 상충

저자는 선언 할 이해 상충이 없습니다.피>

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