항생제:선사 시대부터 현재까지

추상

항균제로 사용되어 왔습니다 많은 수천 년 동안에 다양한 형식으로 되어있습니다. 이 기사에서는 환경에서 사용할 수있는 에이전트의 독창적 인 사용에서 화학적으로 설계된 에이전트로 어떻게 이동했는지 추적합니다.,

소개

세대에서 가져왔지의 시대에 널리 사용할 수 있는 항생제,그것은 쉬운 가정하는 일들을 소개하고,사람의 감염 결국에 굴복의 효과.

이것은 명확하지 않는 경우가 있으므로,항상 생존자들의 심지어 가장 치명적인 감염 같은 페스트,디프테리아 및 TB,덕분의 효율성 선천성 면역 반응이다. 그러나 사망률이 한때 오늘날보다 훨씬 높았다 고 말하는 것은 공평합니다.,

고대 역사

도 좋은 역사적인 증거는 고대 문명에 사용되는 다양한 자연스럽게 치료에 사용할 수 있는 감염에 대한 예를 들어,허브,꿀,심지어 동물의 배설물.1 성공의 하나 트리트먼트었 화제 응용 프로그램의 곰팡이 빵,많은 참조를 그 유익한 효과 고대 이집트,중국,세르비아,그리스 및 로마도 있습니다. 이 테마형 의 이익의 형을 계속 년간,참조에 의해 존 파킨슨(1567-1640)(그림 1)은 그의 책에서 Theatrum Botanicum 에 출판 1640.

심지어 좀 더-현대 항생제가 고대에 사용 가능했을 수도 있습니다. 테트라 사이클린의 흔적은 누비아에서 발굴 된 인간 골격과 이집트의 로마 점령 기간 동안 발견되었습니다.2 테트라 사이클린의 기원은 수수께끼로 남아 있습니다.,

르네상스와 깨달음

의 발견이 작은 살아있는 생물 또는’animalcules’아라비아인 반 Leeuwenhoek3(1632-1723)에서는 1676—현미경을 이용하여 그는 디자인의 학문을 시작했 세균학 후 그는 전달에 그의 연구 결과 1665 로버트 훅(1635-1703),의 창립 회원 로얄 사회입니다. 1800 년대 후반에,로버트 Koch(1843-1910)및 루이스 파스퇴르(1822-1895)할 수 있었을 설정하는 협회의 개별 종의 박테리아를 통해 질병을 전파에 인공적인 미디어과에서 동물입니다.,

임질과 매독 4 의 확산은 특히 상류층 사이에서 가능한 치료법에 대한 더 많은 실험을 자극했다. 무거운 금속으로 비소,비스무트 및 수은 모든 시도,그들 중 하나를 체계적으로 관리하거나,로컬의 수단으로 특별히 설계된 주사기입니다. 증상이 호전되었지만 투여 및 부작용은 종종 질병보다 더 나쁜 것으로 판명되었습니다.

현대 시대의 새벽

Pyocyanase 는 아마도 인간 감염을 치료하는 데 사용되는 최초의 항생제였습니다., 루돌프머리히(1856-1914)그리고 오스카 Löw(1844-1941)는 것을 발견 녹색 박테리아에서 분리 된 부상 환자”붕대의 성장을 억제 기타 미생물.5 그들은 유기체(Pseudomonas aeruginosa)를 일괄 적으로 재배하고 혼합 된 성공으로 상청액을 약으로 사용했습니다.

그 때까지는 바울은 에를리히(1854-1915)(그림 2)작업을 시작했 항균 효과의 염료는 현대 시대의 항균학요법이 정말로 시작되었다., Ehrlich 의 초기 관심은 조직의 조직 학적 검사를위한 얼룩 개발,특히 TB 에 대한 Ziehl-Neelson 얼룩과 Gram”s 얼룩의 기초였습니다. 그가 주목하는 몇 가지 얼룩이 있었다 유독한 박테리아 및 검색을 시작한’magic bullet’독일 민속학(원래 고안 죽이 늑대).6Salvarsan,는 비소-기반 화학제품에 의해 발견되는 에를리히고 자신의 팀에서 1909 년을 입증하는 효과적인 매독 치료하고 아마도 최초의 진정한 현대적인 항균성 대리인,하지만 그것은 아니었는 항생제에서 엄격한 의미의 단어입니다.,

Ehrlich 는 자신을 화학 물질에 국한시키지 않았습니다. 그는 또한 면역학에 관심이 많았으며 Robert Koch(1843-1910)와 Emil von Behring(1854-1917)과 함께 디프테리아 항독소를 개선했습니다. 그런 다음 항독소는 항균 요법의 기초가되었습니다., 윌리엄 오슬러(1,849 에서 1,919 사)설명의 사용’항 균 혈청으로 처리한 심내막염으 박테리아를 격리 혈액에서 문화를 주입하였으로 말하고 말이 혈청이었 다음을 관리하는 환자.7

페니실린

모두에 익숙한 방법의 이야기를 알렉산더 플레밍(1881 년에서 1955 년까지)페니실린을 발견에서 1928,8 하지만 다른 사람마다 그 전에. 1870 년 John Scott Burdon-Sanderson 경(1828-1905)은 곰팡이로 덮인 배양액이 어떻게 박테리아의 성장을 억제했는지 설명했습니다., 년 후,요셉 Lister(1827-1912)실험과 함께’푸른곰팡이 glaucium'(sic),을 보여주는 것이 있었 항균 효과 인간에 대한 조직 및 1875 년에,Dr John Tyndall(1820-1893)의와 실험을 곰팡이 notatum 로얄 사회입니다. 마지막으로,1897 년 Ernest Duchesne(1874-1912)은 안장에 전파 된 곰팡이로 안장 염증을 치료하는 아랍 안정 소년을 관찰했습니다. 그는 Penicillium notatum 으로 확인 된이 곰팡이를 가져 와서 기니아 피그에서 유도 된 장티푸스를 성공적으로 치료하는 데 사용했습니다.,3

플레밍는 것을 깨닫게 되었습에서 큰 잠재력이 페니실린지만,거기에서 중요 한 과제를 번역하고 무엇을 할 수 있 실험실에서 입증으로 약할 수 있는 만들어 널리 사용할 수 있습니다. 그는 수년 동안 화학자들의 관심을 끌기 위해 노력했지만 마침내 1940 년에 다른 이익을 추구하기 위해 포기했습니다. 다행히 하워드 플로리(1898-1968),약리학자 및 병리학자,에른스트 체인(1906-1979),생화학에서 작업하는 옥스포드,종이 출판 같은 해을 설명하는 정화 기술입니다., 이러한 혁신적 궁극적으로 페니실린을 사용할지고 있는 제한된 사용에 1945.9 의심 할 여지없이 생명의 은인,페니실린 여전히 문제가 있었다. 그것은 매우 짧은 t1/2 와 가난한 생체 이용률,그것이 오늘 주어질 때 지속되는 문제를 가지고있었습니다.

는 동안 플레밍하고 있었을 정화하는 페니실린,독일에서는 과학자들은 바이엘이었다면 다음 에를리히”s 을 이끌며 탐험의 항균 효과 염색한다. 설파 닐 아미드었 합성 1908 년을 결합하여,그것은 염료,1931 년에 Prontosil 제작되었다;이러한 조합을 입증 치료에 효과적인 균 감염시킨다., 1933 년에 포도상 구균 패혈증으로 죽어가는 소년에게 기적적인 성공을 거둔 약이 주어졌습니다. 1935 년에 연구자들은 prontosil 이 sulphanilamide 로 대사됨에 따라 염료 성분이 불필요하다는 것을 깨달았으므로 sulphonamide10 시대가 시작되었습니다. Sulphonamides 는 Winston Churchill 과 Franklin D.Roosevelt 의 아들의 생명을 구했다고 주장합니다.

황금 시대

이 킥 스타트 후,다음 20 년은 항생제 발견의’황금 시대’가되었습니다., 처음에는 최고의 소스로 새로운 에이전트로서 다른 자연적으로 발생하는 미생물후 streptomycin11 고립 된 1944 년에서 Streptomyces griseus(생물체 발견된 토양에서),전 세계 검색을 시작했다. 지구의 모든 구석에 도달하기 위해 모든 노력을 기울 였지만 자원은 제한적이었습니다. Eli Lilly 밝은 아이디어가 있었 요구의 기독교 선교사들이 다시 보낼 토양 샘플에서 모든 이국적인 장소는 그들이 방문했습니다. 샘플 보르네오에서 전송되는 1952 년에 성장 Streptomyces orientalis,에서는 반코마이신가 결국 추출 반코마이신 유효하게 되었을 위한 환자에서 사용 1958.,12

이 시간에,저항하는 항생제되고 있었다는 명백한,그리고 과학자들은 보았을 향상시키기 위한 새로운 방법에서 기존의 에이전트 이에 대처하기 위해 장애물이 있습니다. 비참 개발한 메티실린 1959 년에 처음으로 페니 실리 나제 저항하는 β-락탐 항생제,과 페니실린”s 의 스펙트럼 활동 및 pharmacokinetics 여 개선의 도입은 암피실린에서 1961.,

세팔로스포린이 등장하기 시작은 1960 년대에 그들의 진화로 분할 세대에 따라 그들의 활동의 스펙트럼과 함께,antipseudomonal 세 번째 차세대 에이전트 나에서 나타나는 1970 년대 후반. Serendipitously,1975 년에 첫 번째 에디션의 이 저널 포함되어 있는지를 설명하는 항균 활동의 cefamandole.13

박테리아 β-락타 마제 억제제 14 는 1976 년에 Streptomyces clavuligerus 배양 물의 부산물로 처음 확인되었다., 이들로부터 아목시실린과 결합하여 co-amoxiclav 가 된 clavulanic acid 와 carbapenems 의 전구체가 된 thienamycin 이 유래되었습니다.

Thienamycin 로 진화하고 이미페넴,는 매우 효과적인 체외과 동물 모델에서 그러나 불행하게도 아주 짧은 t1/2 의 임상시험을 하는 중입니다. 추가 조사는 인간 신장 인 dihydropepidase I 에서 imipenem 을 빠르게 대사시키는 새로운 효소를 확인했습니다. Imipenem 에 cilastatin 을 첨가함으로써 t1/2 가 증가하였고,이 조합은 1980 년대 후반 영국에서 사용할 수있게되었습니다., Meropenem 은 1995 년에 허가를 받았으며 비슷한 활동 스펙트럼을 가졌지 만 부작용이 적은 것과 관련이있었습니다.15

두 가지 β-락타 마제 억제제 인 tazobactam 과 sulbactam 은 다른 약제와 결합하여 활성 범위를 확장했습니다.14Piperacillin/tazobactam 은 1993 년 미국에서 처음 라이센스를 받았으며 같은 해에이 저널에 보충 대상이되었습니다. 조합은 이제에서 광범위하게 사용으로 영국 Clostridiumdifficile-을 살려주는 교체에 대한 세팔로스포린 그 이전에 인기있는 선택에 대한 실험적인 치료입니다.,

로 사용할 수 있는 넓은 스펙트럼의 항생제 사용할 수 있게 되었고,발생률에 의한 감염 저항하는 박테리아와 함께 증가 선택 압력이다. 1980 년대 초까지 가성 감염 치료는 정맥 내 항생제 사용과 병원 입원을 요구했습니다.

Nalidixic acid 는 1967,16 년에 임상 적으로 사용 가능했지만 그 사용은 복잡하지 않은 요로 감염의 치료로 제한되었습니다., 플루오로 퀴놀론의 개발은이 항생제 그룹을 프리미어 리그로 다시 이동 시켰는데,특히 모두 구두로 사용 가능했기 때문입니다. 시프로플록사신에 소개되었에서 1980 년대 중반 때,나는 연수생은 미생물,그리고 나는 다음 진동에서의 재산이 에이전트습니다. 다른 많은 새로운 퀴놀론 하나 실패를 되는 임상적으로 사용하거나 철회되었다 때문에 악영향을 다음과 같은 자신의 실행합니다., 그것은 관심을 반영하여 이의 대부분은 이전 항생제 등 마크로 라이드 및 항생물질의 하나,원인은 비슷한(또는 더 나쁜)부작용,그는 여전히 널리 사용됩니다.

으로 시간을 따라 이동하고,저는 그램 양성염과 같은독감 백신이 해로운 부작용과 장구균 증명했다 점점 더 많은 도전이 임상에,그래서 항생제 개발에 관심을 이동으로 이러한 박테리아.

반코마이신 여전히 사용되고 있으로 첫 번째 라인 에이전트러한 감염에 대한,하지만 관리가 쉽지 않았습니다,그것은 약한 살균 및 저항 신흥을 위한 장구균., 테이 코 플라 닌는에서 고립되 Actinoplanes teichomyceticus,최초의 새로운 glycopeptides,그것은 유럽에서 사용 가능하게되었다 1990 년대.17 었지만 쉽게 관리하는,그것의 활동에 대하여 포함한 실망했고,그 사용을 위한 glycopeptide-저항하는 장구균(GRE)제한됩니다. 그럼에도 불구하고 오늘날에도 여전히 널리 사용되고 있습니다.

외래 환자 환경에서 글리코 펩타이드의 사용은 더 긴 작용제의 검색을 유도했다., Dalbavancin 먼저 훌륭한 임상 시험에서는 2007 년,하지만 그것을 이용할 수 없었던 2014 년까지,같은 시간에 대해로 oritavancin 이었다 미국에서 허용된 단일-탄 처리를 위해 피부 및 연부 조직 감염.

옥사 졸리 디논은 원래 식물 질병에 대해 조사되었다. 이 클래스의 첫 번째 항생제는 1956 년 결핵 치료에 처음 사용 된 시클로 세린이었습니다. Linezolid 는 2000 년에 사용을 위해 찬성되고 gre 에 대하여 그것의 좋은 구두 가용성 그리고 활동 때문에 glycopeptides 에 유용한 대안을 증명했습니다., 이 사용은 부작용 및 약물 상호 작용의 범위와의 연관성에도 불구하고 있습니다.18 그것의 시작을 반향,linezolid 는 또한 약물 내성 마이코 박테리아의 치료에 유용한 에이전트로 입증된다. 새로운 항생제 같은 클래스에서,같은 tedizolid,최근에 사용할 수 있게 되고,지금까지 데이터에서는 임상 시험 격려에 대하여 불리한 이벤트입니다.

Daptomycin,19 같은 많은 다른 항생제에서 설명이 검토되었에서 파생된 토양체,Streptomyces roseosporus,이에서 얻은 아라랏 산에서 칠면조., Daptomycin 처음에서 평가 1980 년대 후반 그러나 시험을 중단으로 인하여 불리한 근골격계 효과,하지만 에이전트가 회복 및 출시에 미국에서 2003.

의 끝 Golden Age

한편,에는 인식의 소개 감염 통제를 조치할 수 있의 발생을 줄일 수독감 백신이 해로운 부작용 및 GRE,관심으로 되돌의 문제 내성 Gram-negative bacteria., 범 내성 Acinetobacter,Enterobacteriaceae 및 Pseudomonas 에 의한 감염의 치료는 특히 중환자 실 시나리오에서 임상의에게 도전을 입증하고있었습니다. 이전 약품 같은 콜리 스틴,클로람페니콜,미노사이클린과 fosfomycin 었 재고 단독으로 또는 조합으로 더 새로운 에이전트.

Tigecycline,20 테트라 사이클린의 유도체는 2005 년에 도입되었으며 2000 년 moxifloxacin 이후 허가 된 최초의 광범위한 스펙트럼 에이전트였습니다.,

tigecycline 에서 이어,2010 년대에는 CEFTOBIPROLE 와 ceftaroline,MRSA 에 대하여 활동적인 cephalosporins 가 왔습니다. 더 최근에,세팔로스포린/β-락타 마과 같은 조합을 ceftolozane/tazobactam,ceftazidime/avibactam 및 세프/sulbactam21 가 개발되었으로 활동에 대한 내성 균주로 녹고 carbapenemase 생산 Enterobacteriaceae.

결론

The Journal of 항균학요법에는 그 부분에서 역사의 항생제,출판,연구를 선도하는 기사와 보충교재(표 1).

Although science is trying to keep pace with the emergence of more and more resistant bacteria, extra efforts are needed to conserve our existing antibiotics and develop new ones., 사용자 정의 항생제를 조합을 도울 수 있의 격차를 해소하지 체외 사용할 수 있는 데이터,임상 결과에 필요한 유효성 검사를 수행합니다.

중 하나에서 반복적으로 나타나는 주제로는 이는 많은 위대한 발전에 발견의 항생제의 결과였의 격리 소설은 환경 박테리아. 이 작업은 시간이 많이 걸립니다. 많은 긴장은 잠재적인 대리인 조차 확인될 수 있기 전에 그들의 제품을 위해 시험되어야 합니다., 연구의 새로운 소 세균 목표에 연결되 WGS 수 있습니다 결국 이 작업이 쉽지만,반면에,자연 서식지가 이러한 미생물을 발견되는 삼림 벌채에 의해 침식과 지구 온난화입니다. 남은 시간이별로 없을 수도 있습니다!

투명성 선언

선언 할 없음.

15

---