Anastrozole 1 mg filmdrasjerte Tabletter
Farmakoterapeutisk gruppe: hemmere, ATC-kode: L02B G03
Mekanismen for handling og farmakodynamiske effekter
Anastrozole er en potent og svært selektive ikke-steroid aromatasehemmer. I postmenopausale kvinner, østradiol er produsert primært fra konvertering av androstenedione østron via aromatase enzymet kompleks i perifere vev. Østron er senere omgjort til østradiol., Å redusere sirkulerende østradiol nivåer har vist seg å produsere en gunstig effekt hos kvinner med brystkreft. I postmenopausale kvinner, Anastrozol på en daglig dose på 1 mg produsert estradiol undertrykkelse av mer enn 80% ved hjelp av en svært følsom analysen.
Anastrozole ikke har noen progestogenic, androgene, eller estrogenic aktivitet.
Daglige doser av Anastrozole opp til 10 mg ikke har noen effekt på kortisol eller aldosteron sekret, målt før eller etter standard adrenocorticotrophic hormon (ACTH) utfordring testing. Corticoid kosttilskudd er derfor ikke nødvendig.,
Klinisk effekt og sikkerhet
Avansert brystkreft
Første-linje behandling hos postmenopausale kvinner med avansert brystkreft
To dobbeltblinde, kontrollerte, kliniske studier av lignende design (Studie 1033IL/0030 og Studere 1033IL/0027) ble utført for å vurdere effekten av Anastrozole sammenlignet med tamoxifen som første-linje behandling for hormon-reseptor-positiv eller hormon-reseptor-ukjent lokalt avansert eller metastatisk brystkreft hos postmenopausale kvinner., Totalt 1,021 pasienter ble randomisert til å motta 1 mg Anastrozole en gang daglig eller 20 mg tamoxifen gang daglig. Den primære endepunkter for begge studiene ble tid til å tumor progresjon, mål svulsten svarprosent, og sikkerhet.
For de primære endepunktene, Studere 1033IL/0030 viste at Anastrozole hadde en statistisk signifikant fordel over tamoxifen for tid til å tumor progresjon (Hazard ratio (HR) 1.42, 95% konfidensintervall (CI) , Median tid til progresjon 11.1 og 5,6 måneder for Anastrozole og tamoxifen henholdsvis p=0.,006); mål svulsten svarprosent var lik for Anastrozole og tamoxifen. Studien 1033IL/0027 viste at Anastrozole og tamoxifen hadde lignende mål tumor respons priser og tid til å tumor progresjon. Resultatene fra de sekundære endepunktene var positive til resultatene av den primære effekten endepunkter. Det var for få dødsfall som forekommer på tvers av behandling grupper av både studier til å trekke konklusjoner på total overlevelse forskjeller.,
Andre-linje behandling hos postmenopausale kvinner med avansert brystkreft
Anastrozole ble studert i to kontrollerte kliniske studier (Studier 0004 og Studere 0005) hos postmenopausale kvinner med avansert brystkreft som hadde progresjon av sykdommen etter tamoxifen behandling for enten avansert eller tidlig brystkreft. Totalt 764 pasienter ble randomisert til å få enten en enkelt daglig dose på 1 mg eller 10 mg Anastrozole eller megestrol acetat 40 mg fire ganger daglig. Tid til progresjon og objektiv respons priser var den primære effekten variabler., Frekvensen av langvarig (mer enn 24 uker) stabil sykdom, vil graden av progresjon, og overlevelse ble også beregnet. I begge studiene var det ingen signifikante forskjeller mellom behandling armer med hensyn til noen av effekten parametere.
Adjuvant behandling av tidlig invasiv brystkreft for hormon-reseptor-positive pasienter
I en av de store fase III-studie utført i 9,366 postmenopausale kvinner med tilgjengelig brystkreft behandles for 5 år (se nedenfor), Anastrozole ble vist å være statistisk overlegen tamoxifen i sykdomsfri overlevelse., Et større omfang av fordelen ble observert for sykdom gratis overlevelse i favør av Anastrozole versus tamoxifen for prospektivt definert hormon-reseptor-positiv befolkningen.
Tabell 3 ATAC endepunkt oppsummering: 5-års behandling ferdigstillelse analyse
en sykdomsfri overlevelse inkluderer alle gjentakelse arrangementer, og er definert som den første forekomsten av loco-regionale gjentakelse, kontralateral nye brystkreft, fjernt gjentakelse eller dødsfall (uansett årsak).
b Fjernt sykdomsfri overlevelse er definert som den første forekomsten av fjerne gjentakelse eller dødsfall (uansett årsak).,
c Tid til tilbakefall er definert som den første forekomsten av loco-regionale gjentakelse, kontralateral nye brystkreft, fjernt gjentakelse eller død på grunn av brystkreft.
d på Tide å fjerne tilbakefall er definert som den første forekomsten av fjerne gjentakelse eller død på grunn av brystkreft.
e Antall (%) av pasientene som hadde dødd.
kombinasjonen av Anastrozol og tamoxifen gjorde ikke påvise noen effekt fordeler sammenlignet med tamoxifen i alle pasienter så vel som i hormon-reseptor-positiv befolkningen. Denne behandlingen arm ble avviklet fra studien.,
Med en oppdatert oppfølging på en median på 10 år, langsiktig sammenligning av effekt av behandling av Anastrozole i forhold til tamoxifen ble vist å være i samsvar med tidligere analyser.,
Adjuvant behandling av tidlig invasiv brystkreft for hormon-reseptor-positive pasienter som ble behandlet med adjuvant tamoxifen
I en fase III-prøving (Østerrikske Bryst-og tarmkreft Study Group 8) gjennomførte i 2,579 postmenopausale kvinner med hormon-reseptor-positiv tidlig brystkreft som hadde mottatt kirurgi med eller uten strålebehandling og ingen kjemoterapi (se nedenfor), bytte til Anastrozole etter 2 års adjuvant behandling med tamoksifen var statistisk overlegen i sykdomsfri overlevelse sammenlignet med resterende på tamoxifen, etter en median oppfølging av 24 måneder.,
Tabell 4 ABCSG 8 rettssaken endepunkt og resultater oppsummering
ytterligere To lignende saker (GABG/ARNO 95 og ITA), i en av pasienter som hadde mottatt kirurgi og kjemoterapi, samt en kombinert analyse av ABCSG 8 og GABG/ARNO 95, støttes disse resultatene.
Anastrozole sikkerhet profil i disse 3 studier var i samsvar med den kjente sikkerhets-profil etablert i postmenopausale kvinner med hormon-reseptor-positiv tidlig brystkreft.,
bentetthet (BMD)
I fase III/IV studie (Studie av Anastrozole med Bisfosfonat Risedronate ), 234 postmenopausale kvinner med hormon-reseptor-positiv tidlig brystkreft planlagt for behandling med Anastrozole 1 mg/dag ble stratifisert til lav, moderat og høy risiko grupper i henhold til deres eksisterende risiko av skjørhet brudd. Den primære effekten parameter ble analysen av lumbalcolumna benmasse tetthet ved hjelp av DEXA skanning. Alle pasienter fikk behandling med vitamin D og kalsium., Pasienter i lav risiko gruppen fikk Anastrozole alene (N=42), de i moderat gruppe ble randomisert til Anastrozole pluss risedronate 35 mg en gang i uken (N=77) eller Anastrozole pluss placebo (N=77) og de som er i høy risiko gruppen fikk Anastrozole pluss risedronate 35 mg en gang i uken (N=38). Det primære endepunktet var endring fra baseline i lumbalcolumna benmasse tetthet på 12 måneder.,
12-måneders viktigste analysen har vist at pasienter som allerede er på moderat til høy risiko for skjørhet brudd viste ingen reduksjon i benmasse tetthet (vurdert av lumbalcolumna bentetthet ved hjelp av DEXA skanning) når administrert ved hjelp Anastrozole 1 mg/dag i kombinasjon med risedronate 35 mg en gang i uken. I tillegg, en reduksjon i BMD som ikke var statistisk signifikante, ble sett i lav risiko-gruppen behandlet med Anastrozole 1 mg/dag alene. Disse funnene ble avspeilet i den sekundære effekten variabel av endring fra baseline i total hofte BMD på 12 måneder.,
Denne studien gir bevis for at bruk av bisfosfonater kunne sies å være i forvaltningen av mulige bone mineral tap hos postmenopausale kvinner med tidlig brystkreft planlagt å bli behandlet med Anastrozole.
Paediatric befolkningen
Anastrozole er ikke indisert for bruk hos barn og ungdom. Effekten har ikke vært etablert i paediatric populasjoner som ble studert (se nedenfor). Antall barn behandlet var for begrenset til å trekke noen sikre konklusjoner på sikkerhet., Ingen data på mulige langsiktige virkninger av anastrozole behandling hos barn og ungdom er tilgjengelige (se også kapittel 5.3).
Det Europeiske legemiddelkontoret har frafalt plikten til å sende inn resultatene av studier med anastrozole i ett eller flere undergrupper av paediatric befolkningen i kortvokste på grunn av veksthormon-mangel (GHD), testotoxicosis, gynaecomastia, og McCune-Albright syndrom (se avsnitt 4.2).,
kortvokste på grunn av Vekst Hormon Mangel
En randomisert, dobbelt-blind, multi-senter studie evaluert 52 pubertale gutter (i alderen 11 til 16 år inclusive) med GHD behandlet for 12 til 36 måneder med Anastrozole 1 mg/dag eller placebo i kombinasjon med veksthormon. Bare 14 fag på anastrozole fullført 36 måneder.
Ingen statistisk signifikant forskjell fra placebo ble observert for vekst relaterte parametere av forventet voksen høyde, bredde, høyde SDS (standard deviation score), og høyde og hastighet. Endelig høyde data ikke var tilgjengelig., Mens antall barn behandlet var for begrenset til å trekke noen sikre konklusjoner på sikkerhet, var det en økt brudd pris og en trend mot redusert bentetthet i anastrozole arm i forhold til placebo.
Testotoxicosis
En åpen-label, ikke-komparativ, multi-senter studie evaluert 14 mannlige pasienter (i alderen 2 til 9 år) med familiær male-begrenset veslevoksen puberteten, også kjent som testotoxicosis, behandlet med en kombinasjon av anastrozole og bicalutamide. Det primære målet var å vurdere effekten og sikkerheten av denne kombinasjonen diett over 12 måneder., Tretten av de 14 pasientene registrert fullført 12 måneder av kombinasjonsbehandlingen (én pasient var tapt for oppfølging). Det var ingen signifikant forskjell i vekst pris etter 12 måneders behandling, i forhold til vekst i løpet av 6 måneder før du går inn i studiet.
Gynaecomastia studier
Rettssaken 0006 var en randomisert, dobbelt-blind, multi-senter studie av 82 pubertale gutter (i alderen 11-18 år inclusive) med gynaecomastia av mer enn 12 måneders varighet behandlet med Anastrozole 1 mg/dag eller placebo daglig i opptil 6 måneder., Ingen signifikant forskjell i antall pasienter som hadde en 50% eller større reduksjon i total bryst volum etter 6 måneders behandling ble observert mellom anastrozole 1 mg behandlet gruppe og placebo gruppen.
Rettssaken 0001 var en åpen-label, multiple-dose farmakokinetiske studier av Anastrozole 1 mg/dag i 36 pubertale gutter med gynaecomastia på mindre enn 12 måneders varighet., Den sekundære mål var å vurdere andelen av pasienter med redusert fra baseline i det beregnede volumet av gynaecomastia av begge brystene kombinert med minst 50% mellom dag 1 og etter 6 måneder av studiet behandling, og pasientens toleranse og sikkerhet. En reduksjon på 50% eller mer av total bryst volum ble sett på 56% (20/36) av guttene etter 6 måneder.
McCune-Albright Syndrom studie
Rettssaken 0046 var en internasjonal, multi-senter, åpne-label utforskende studie av Anastrozole i 28 jenter (i alderen 2 ≤ 10 år) med McCune-Albright Syndrom (MAS)., Det primære målet var å vurdere sikkerhet og effekt av anastrozole 1 mg/dag hos pasienter med MAS. Effekten av studiemedisin var basert på andelen av pasienter som oppfyller definerte kriterier knyttet til vaginal blødning, bein alder og vekst hastighet. Ingen statistisk signifikante endringer i frekvens av vaginal blødning dager på behandling ble observert. Det var ingen klinisk signifikante endringer i Tanner regi, betyr ovarian volum, eller betyr livmor volum., Ingen statistisk signifikant endring i rente av økning i bein alder på behandling i forhold til pris under baseline ble observert. Vekst (i cm/år) var betydelig redusert (p<0.05) fra pre – behandling gjennom måned 0 til måned 12, og fra pre-behandling til andre 6 måneder (måned 7 til måned, 12).