Antibiotika: fra forhistorien til i dag

Abstrakt

Antimikrobielle midler har vært i bruk i mange tusen år i en rekke formater. I denne artikkelen, jeg spore hvordan vi har flyttet fra genial bruk av agenter er tilgjengelig i miljøet til kjemisk konstruert agenter.,

Innledning

I en generasjon som er oppdratt i den æra av allment tilgjengelig antibiotika, er det lett å anta at i dagene før de ble innført, og alle med en infeksjon slutt bukket under for dens virkninger.

Dette er helt klart ikke tilfelle, så var det alltid overlevende av selv de mest dødelige infeksjoner, for eksempel bubonic plague, difteri og TUBERKULOSE, takket være effektiviteten av det medfødte immunforsvaret. Det er imidlertid rimelig å si at dødeligheten var en gang mye høyere enn de er i dag.,

Antikkens historie

Det er også god historiske bevis for at gamle sivilisasjoner brukt et utvalg av naturlig tilgjengelige behandlinger for infeksjon, for eksempel urter, honning og til og med dyr avføring.1 En av de mer vellykkede behandlinger var aktuell anvendelse av muggent brød, med mange referanser til sin gunstige effekter fra det gamle Egypt, Kina, Serbia, Hellas og Roma. Dette temaet nytte av formene fortsatte over år, med referanser av John Parkinsons (1567-1640) (Figur 1) i sin bok Theatrum Botanicum, publisert i 1640.

Enda litt mer moderne antibiotika kan ha blitt tilgjengelig i antikken. Spor av tetracykliner har blitt oppdaget i menneskelige skjeletter utgravd i Nubia og under den Romerske okkupasjonen av Egypt.2 opprinnelsen av tetracycline er fortsatt et mysterium.,

Renessansen og opplysningstiden

oppdagelsen av små levende skapninger eller ‘animalcules’ av Antonie van Leeuwenhoek3 (1632-1723) i 1676—ved hjelp av et mikroskop utformet han startet på studiet i bakteriologi etter at han hadde kommunisert sine funn i 1665 til Robert Hooke (1635-1703), en av grunnleggerne av the Royal Society. I slutten av 1800-tallet, Robert Koch (1843-1910) og Louis Pasteur (1822-1895) var i stand til å etablere en forbindelse mellom de enkelte arter av bakterier og sykdom gjennom forplantning på kunstige medier og i dyr.,

spredning av gonoré og syphilis4 bedt om mer eksperimentering med mulige behandlinger, spesielt blant de øvre klasser. Tunge metaller som arsen, vismut og kvikksølv var alle prøvd; de ble administrert enten systemisk eller lokalt, ved hjelp av spesialkonstruerte sprøyter. Selv om symptomene ble bedre, administrasjon og bivirkninger ofte vist seg verre enn sykdommen.

Begynnelsen av den moderne epoken

Pyocyanase var trolig den første antibiotika skal brukes til å behandle menneskelige infeksjoner., Rudolf Emmerich (1856-1914) og Oscar Löw (1844-1941) oppdaget at den grønne bakterier isolert fra skadde pasienter» bandasjer hemmet veksten av andre mikrober.5 De vokste organismen (Pseudomonas aeruginosa) i grupper, og brukes supernatanten som medisin, med blandet suksess.

Det var ikke før Paul Ehrlich (1854-1915) (Figur 2) begynte å jobbe på den antibakterielle effekten av fargestoffer som den moderne æra av antimikrobielle kjemoterapi virkelig begynte., Ehrlich»s tidlig interesse var å utvikle flekker for histologisk undersøkelse av vev, særlig grunnlag av Ziehl–Neelson flekken for TB og Gram»s flekken. Han bemerket at noen flekker var giftig for bakterier og begynte å lete etter den «magic bullet» av tyske folklore (opprinnelig utviklet for å drepe varulver).6 Salvarsan, en arsen-basert kjemiske oppdaget av Ehrlich og hans team i 1909, viste seg å være en effektiv behandling for syfilis og var trolig den første virkelig moderne antimikrobielt middel, selv om det ikke var et antibiotikum i streng forstand av ordet.,

Ehrlich ikke begrense seg til kjemikalier. Han var også svært interessert i immunologi, og han har jobbet med Robert Koch (1843-1910) og Emil von Behring (1854-1917) for å forbedre en difteri antitoxin. Antitoxins da ble grunnlaget for antibakteriell behandling., William Osler (1849-1919), som er beskrevet bruken av «anti-streptokokker i serum’ som en behandling for endokarditt der bakterier isolert fra blod kulturer ble injisert inn hester og hesten serum var så administreres til pasienter.7

Penicillin

Alle er kjent med historien om hvordan Alexander Fleming (1881-1955) oppdaget penicillin i 1928,8 men andre har sannsynligvis fått det før ham. I 1870, Sir John Scott Burdon-Sanderson (1828-1905) beskrevet hvordan kultur væske dekket av mugg hemmet veksten av bakterier., Året etter, Joseph Lister (1827-1912) eksperimenterte med ‘Penicillium glaucium’ (sic), som viste at den hadde en antibakteriell effekt på menneskelig vev, og i 1875, Dr John Tyndall (1820-1893) presenterte sine eksperimenter med Penicillium notatum til Royal Society. Til slutt, i 1897, Ernest Duchesne (1874-1912) observert Arabiske stabil gutter behandling av salen sår med mugg dyrket på sine saler. Han tok denne formen, bekreftet som Penicillium notatum, og brukte det til å behandle indusert tyfus i marsvin.,3

Fleming innså at det var et stort potensial i penicillin, men det var betydelige utfordringer i å oversette hva som kan bli vist i laboratoriet til en medisin som kan bli gjort allment tilgjengelig. Han prøvde å tiltrekke seg interesse av kjemikere over en rekke år, men til slutt ga opp i 1940 for å forfølge andre interesser. Heldigvis, Howard Florey (1898-1968), en pharmacologist og patolog, og Ernst Chain (1906-1979), en biokjemiker som arbeider i Oxford, publiserte en artikkel den samme året som beskriver en renselse teknikk., Dette gjennombruddet til slutt førte til penicillin bli tilgjengelig for begrenset bruk i 1945.9 Utvilsomt en livredder, penicillin fortsatt hadde problemer. Den hadde en svært kort t1/2 og dårlig biotilgjengelighet, problemer som vedvarer når det er gitt i dag.

Mens Fleming var å prøve å rense penicillin, i Tyskland forskere ved Bayer var følgende Ehrlich»s lede og å utforske den antibakterielle effekten av fargestoffer. Sulfanilamide hadde blitt syntetisert i 1908 og, ved å kombinere det med et fargestoff, i 1931 Prontosil ble produsert; denne kombinasjonen viste seg effektiv i behandling av streptokokk infeksjoner i mus., I 1933, en gutt dør av stafylokokk sepsis ble gitt stoffet med mirakuløse suksess. I 1935, forskere innså at fargestoffet komponent var unødvendig, som Prontosil ble metabolisert til sulphanilamide, og så sulphonamide10 tidsalder begynt. Sulfonamider angivelig reddet livet til Winston Churchill og sønn, Franklin D. Roosevelt.

Golden Age

Etter denne kick-start, følgende 20 år ble «Golden Age» oppdagelsen av antibiotika., I utgangspunktet, den beste kilden til nye agenter var fra andre naturlig forekommende mikroorganismer, og etter streptomycin11 ble isolert i 1944 fra Streptomyces griseus (en organisme som finnes i jord), en verdensomspennende søk begynte. Alle anstrengelser ble gjort for å nå alle hjørner av verden, men ressursene var begrenset. Eli Lilly hadde den lyse ideen å spørre Kristne misjonærer til å sende tilbake en jordprøve fra hver eksotisk sted som de besøkte. Et eksempel fra Borneo sendt i 1952 vokste Streptomyces orientalis, som vankomycin ble til slutt trukket ut; vancomycin ble tilgjengelig for pasient-bruk i 1958.,12

på denne tiden, resistens mot antibiotika som var blitt åpenbart, og forskere har sett på nye måter å forbedre eksisterende midler for å bekjempe denne hindring. Beecham utviklet meticillin i 1959 som den første penicillinase-resistente β-lactam antibiotika og penicillin»s spekter av aktivitet og farmakokinetikk ble forbedret ved innføring av ampicillin i 1961.,

Cefalosporiner begynt å dukke opp i 1960-årene, og utviklingen delt dem inn i tre generasjoner i henhold til deres spekter av aktivitet, med antipseudomonal tredje generasjon agent ceftazidim vises på slutten av 1970-tallet. Serendipitously, i 1975, den første utgaven av Journal inngår et papir som beskriver den antimikrobielle aktiviteten av cefamandole.13

Bakteriell β-lactamase inhibitors14 først ble identifisert som et biprodukt av Streptomyces clavuligerus kulturer i 1976., Fra disse ble hentet clavulanic acid, som ble kombinert med amoxicillin for å bli co-amoxiclav, og thienamycin, som ble forløperen for carbapenemer.

Thienamycin utviklet seg til imipenem, som var svært effektive in vitro og i dyremodeller, men dessverre hadde en veldig kort t1/2 i menneskelige prøvelser. Videre undersøkelser identifisert en roman enzym i den menneskelige nyre, dihydropepidase jeg, som raskt metabolisert imipenem. Ved å legge til cilastatin til imipenem, t1/2 ble økt, og denne kombinasjonen ble gjort tilgjengelig for bruk i STORBRITANNIA på slutten av 1980-tallet., Meropenem ble lisensiert i 1995 og hadde en lignende spekter av aktivitet, men var assosiert med færre bivirkninger.15

To β-lactamase-hemmere, tazobactam og sulbactam, har vært kombinert med andre agenter for å utvide sitt spekter av aktiviteter.14 Piperacillin/tazobactam ble først lansert i USA i 1993 og var gjenstand for et supplement i dette Tidsskriftet samme år. Kombinasjonen er nå mye brukt i NORGE som en Clostridiumdifficile-sparing erstatning for cefalosporiner, som tidligere hadde vært populært valg for empirisk terapi.,

Som et antall tilgjengelig bredspektret antibiotika ble tilgjengelig, forekomsten av infeksjoner forårsaket av resistente bakterier økt med utvalget press. Inntil tidlig på 1980-tallet, behandling av pseudomonal infeksjoner kreves bruk av intravenøs antibiotika og sykehusopphold.

Nalidixic acid var tilgjengelig for klinisk bruk i 1967,16 selv om bruken ble begrenset til behandling av ukompliserte urinveisinfeksjoner., Utviklingen av fluorokinoloner flyttet denne gruppen av antibiotika tilbake i premier league, spesielt siden de alle var muntlig tilgjengelig. Ciprofloxacin ble introdusert i midten av 1980-tallet, da jeg var trainee microbiologist, og jeg har fulgt svingninger i formue av dette midlet over år. Mange andre nye kinoloner enten ikke klarte å bli klinisk tilgjengelig eller ble trukket tilbake på grunn av bivirkninger etter lanseringen., Det er av interesse å reflektere over dette: mange av de tidligere antibiotika, for eksempel makrolider og tetracykliner, føre til lignende (eller enda verre) ugunstig virkninger, men det er fortsatt mye brukt.

Som tiden flyttet sammen, motstandsdyktig mot Gram-positive infeksjoner, for eksempel MRSA, og enterokokker ble påvist stadig mer utfordrende å klinikere, så antibiotikum utvikling flyttet oppmerksomheten mot disse bakteriene.

Vancomycin var fortsatt blir brukt som første-linje agent for disse infeksjonene, men det var ikke lett å administrere, det var svakt bakteriedrepende og motstand var nye for enterokokker., Teicoplanin, som var isolert fra Actinoplanes teichomyceticus, var den første av de nye glykopeptider, og det ble tilgjengelig i Europa i 1990-årene.17 Selv om det var enklere å administrere, sin aktivitet mot stafylokokker var skuffende, og det er bruk for glycopeptide-resistente enterokokker (GRE) limited. Likevel er det fortsatt brukes mye i dag.

bruk av glykopeptider i poliklinisk har ført til søk etter langtidsvirkende agenter., Dalbavancin først gjennomgikk kliniske studier i 2007, men det gjorde ikke bli tilgjengelig frem til 2014, omtrent på samme tid som oritavancin, som ble godkjent i USA som en single-shot behandling for hud og bløtvev infeksjoner.

Oxazolidinones opprinnelig ble undersøkt for plante sykdommer. Det første antibiotikum i denne klassen var cycloserine, som ble brukt først i 1956 for å behandle TUBERKULOSE. Linezolid ble godkjent for bruk i 2000 og har vist seg å være et nyttig alternativ til glykopeptider på grunn av sin gode muntlige tilgjengelighet og aktivitet mot GRE., Denne bruken er til tross for sin forening med en rekke bivirkninger og interaksjoner.18 som et Ekko av sin begynnelse, linezolid er også viser seg å være et nyttig middel i behandlingen av stoffet som er motstandsdyktig mot mykobakterier. Nyere antibiotika i samme klasse, for eksempel tedizolid, har nylig blitt tilgjengelig, og så langt data fra kliniske studier er oppmuntrende i forhold til uønskede hendelser.

Daptomycin,19 som mange av de andre antibiotika som er beskrevet i denne gjennomgangen, ble avledet fra en jord organisme, Streptomyces roseosporus, som ble hentet fra Mount Ararat i Tyrkia., Daptomycin ble første gang evaluert i slutten av 1980-tallet, men forsøk ble stanset på grunn av ugunstig muskel-effekter, men agenten var resuscitated og lansert i USA i 2003.

slutten på gullalderen

i Mellomtiden, på erkjennelsen av at innføringen av infeksjon kontroll tiltak som kan redusere forekomsten av MRSA og GRE, oppmerksomhet tilbake til problemet med motstand i Gram-negative bakterier., Behandling av infeksjoner forårsaket av pan-resistente Acinetobacter, Enterobacteriaceae og Pseudomonas var å bevise en utfordring til klinikere, spesielt i den intensive care scenario. Eldre stoffer som colistin, kloramfenikol, minocycline og fosfomycin ble revurdert, enten alene eller i kombinasjon med nyere meglerne.

Tigecycline,20 et derivat av tetracycline, ble introdusert i 2005, og var den første bredt spekter agent for å bli lisensiert siden moxifloxacin i 2000.,

Følgende på fra tigecycline, i 2010s kom ceftobiprole og ceftaroline, cefalosporiner aktiv mot MRSA. Mer nylig, cefalosporin – /β-lactamase-kombinasjoner som ceftolozane/tazobactam, ceftazidim/avibactam og ceftazidim/sulbactam21 har blitt utviklet, med aktivitet mot resistente stammer av Pseudomonas og carbapenemase-produserende Enterobacteriaceae.

Konklusjon

The Journal of Antimicrobial Kjemoterapi har spilt sin rolle i historien av antibiotika, publisering av forskning, ledende artikler og Kosttilskudd (Tabell 1).

– >

Although science is trying to keep pace with the emergence of more and more resistant bacteria, extra efforts are needed to conserve our existing antibiotics and develop new ones., Den bredere bruk av antibiotika kombinasjoner kan bidra til å bygge bro over gapet men, selv om in vitro-data er tilgjengelig, mer kliniske utfallet resultatene er nødvendig for validering.

En av de tilbakevendende temaer i denne gjennomgangen er at mange av de store fremskritt i oppdagelsen av antibiotika var resultat av isolasjon av nye miljø-bakterier. Dette arbeidet er tidkrevende. Mange stammer har for å bli testet for sine produkter før enda en potensiell agent kan identifiseres., Forskning i romanen bakteriell mål knyttet til WGS kan til slutt gjøre dette arbeidet enklere, men i mellomtiden, naturlige habitater hvor disse mikroorganismene er funnet blir underminert av avskoging og global oppvarming. Det kan ikke bli mye tid igjen!

Åpenhet erklæringer

Ingen å erklære.